經(jīng)常有很多哮喘病人反映跑了多家醫(yī)院老是控制不好，尤其是夜間發(fā)作或夜間明顯加重。其實，這種情況往往是夜間哮喘，相較于非夜間性哮喘，它的發(fā)病原因和用藥細節(jié)獨具特點，不可忽視，這正是治療成敗的重要關(guān)鍵和“秘密”所在。

夜間哮喘（nocturnalasthma）是指夜間清晨發(fā)生或加重的哮喘，夜間呼氣峰流量變異率（PEFR）下降大于15%，至少每周有一次因哮喘而醒來，即可診斷。夜間和清晨喘鳴是哮喘患者最常見的癥狀，超過80%的哮喘患者有過夜間發(fā)作，高峰期在清晨4點。據(jù)統(tǒng)計，支氣管哮喘死亡病例的70%發(fā)生于夜間和清晨。

夜間哮喘治療上有什么不同

夜間哮喘的治療除了哮喘標準的規(guī)范化方案外，需要根據(jù)疾病本身特點并結(jié)合相應(yīng)的藥理學知識，調(diào)整用藥時間、劑量及方式，確保能在夜間達到最大效果的治療方案，此即為夜間哮喘的特殊療法——時間療法。這種根據(jù)人體晝夜節(jié)律性變化規(guī)律而制定的獨特治療方法，能大大提高藥物的有效性和患者的依從性。

在了解夜間哮喘的用藥特點之前，一起先來看看與其很緊密相關(guān)的節(jié)律性變化的發(fā)病機制，因為這正是我們能更精準控制好夜間哮喘的前提和基礎(chǔ)。

與正常人相比，哮喘患者的夜間呼氣流速峰值較白天下降，夜間哮喘患者在夜間清醒時和睡眠時的下氣道阻力均增加，且夜間睡眠時更明顯。因夜間氣道收縮增強、肺呼氣流速下降，從而導致哮喘發(fā)作，這種肺功能改變（如PEFR）在非哮喘病人雖也可有呈24小時周期變化，但峰-谷值變化僅約8%左右，而夜間哮喘患者相當明顯，峰-谷值變化可≥50%。

也就是說，夜間哮喘發(fā)生的主要原因是患者的夜間氣道阻力增加，其可能的發(fā)病機制總結(jié)如下：

1

自主神經(jīng)系統(tǒng)的節(jié)律性改變

研究發(fā)現(xiàn)，哮喘患者在睡眠過程中膽堿能神經(jīng)張力明顯增高，即夜間副交感神經(jīng)所致的支氣管收縮增強。非腎上腺能非膽堿能神經(jīng)（NANC）支氣管擴張活性在清晨明顯受到抑制，即NANC支氣管舒張作用下降。由于膽堿能神經(jīng)的支氣管收縮作用增強，而NANC的支氣管舒張作用減低，在哮喘病人睡眠過程中，神經(jīng)性支氣管舒縮張力的平衡偏向支氣管收縮，促使氣道狹窄和夜間哮喘的發(fā)作。治療上應(yīng)用膽堿能受體阻滯劑能明顯改善夜間哮喘患者的氣道狹窄情況。

但也有研究顯示，心肺移植病人雖然已失去了神經(jīng)支配，但其氣道管徑的晝夜節(jié)律卻依然存在，表明自主神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)僅對夜間哮喘的發(fā)生起部分作用。

2

腎上腺皮質(zhì)激素的節(jié)律性改變

人體中一些神經(jīng)激素水平呈晝夜節(jié)律變化，其中血漿皮質(zhì)醇濃度在清晨8時達峰值，而在夜間約0時降至谷值。研究顯示，哮喘患者在夜間的血漿皮質(zhì)醇濃度下降更明顯，其親和力也明顯下降，提示夜間皮質(zhì)醇水平的降低和哮喘發(fā)作有關(guān)。同時，也有研究顯示，夜間給哮喘患者靜脈滴注激素并不能完全防止肺功能下降，表明腎上腺皮質(zhì)激素的節(jié)律性改變對夜間哮喘的發(fā)生也僅是起部分作用。

3

腎上腺素的節(jié)律性改變

哮喘和非哮喘者的體內(nèi)腎上腺素水平均呈日周期節(jié)律性變化，下午16時達峰值，凌晨4時降至谷值，而哮喘患者的降低幅度相對大。

腎上腺素能松弛氣道平滑肌，抑制致敏的肥大細胞釋放組胺和其他介質(zhì)，哮喘患者可因腎上腺素對氣道平滑肌上的β2受體的內(nèi)源性刺激減少而產(chǎn)生氣道收縮，即循環(huán)腎上腺素的減少可促進夜間哮喘的發(fā)作。研究顯示，給夜間哮喘患者注入生理劑量的腎上腺素可減少其發(fā)作，但也不能完全消除其夜間PEFR的降低。

4

氣道炎癥的節(jié)律性改變

研究顯示，夜間哮喘患者氣道內(nèi)炎癥活性在清晨增加，且夜間患者的外周血及支氣管肺泡灌洗液（BALF）中的白細胞、嗜酸細胞、巨噬細胞、淋巴細胞、中性粒細胞、白三烯B4（LTB4）在凌晨4時明顯增多，尿白三烯E4在夜間也明顯增加，而不伴有夜間癥狀的哮喘病人則無這種變化，且經(jīng)檢測，凌晨4時的氣管反應(yīng)性及血漿組胺明顯升高，甚至達峰值。因此，夜間哮喘可能是夜間氣道炎癥加劇的結(jié)果。

5

胃食管反流（GER）

有很多研究顯示，胃食管反流是夜間哮喘的重要因素之一。胃食管反流時，反流至食管中段的酸性胃內(nèi)容物可刺激食管中下段黏膜感受器，通過迷走神經(jīng)性反射性引起氣管痙攣、少量反流物被吸入呼吸道，或直接刺激氣道內(nèi)的迷走神經(jīng)感受器引起氣道痙攣。約75%的哮喘患者有胃食管反流，且以夜間哮喘者居多。夜間哮喘合并胃食管反流的患者經(jīng)針對胃食管反流治療后，其夜間哮喘癥狀也明顯好轉(zhuǎn)或得到控制水平。

6

其他（如過敏因素、鼻炎、鼻竇炎、打鼾等）

有證據(jù)表明，過敏性因素可能是部分夜間哮喘患者發(fā)作的重要因素，尤其是白天接觸過敏原后引起的夜間遲發(fā)性哮喘反應(yīng)，這種反應(yīng)通常是在接觸變應(yīng)原后3~8小時發(fā)生，應(yīng)引起注意。

夜間冷空氣刺激，夜間氣道纖毛運動減弱和氣道清除率下降致使呼吸道分泌物增多和聚集，或合并慢性鼻竇炎、鼻后滴流者，均可直接刺激或反射性加重哮喘癥狀。

夜間哮喘的特殊治療方法

夜間哮喘的特殊治療方法

夜間哮喘的特殊治療方法

夜間哮喘的特殊治療方法

夜間哮喘的特殊治療方法

夜間哮喘的發(fā)作或加重是神經(jīng)、體液等因素綜合作用的結(jié)果，難以用單一的發(fā)病機制解釋，治療上首先要針對可能存在的誘發(fā)因素進行處理，如：

白天避免接觸有關(guān)過敏原，以免夜間發(fā)生遲發(fā)性哮喘反應(yīng)；

合并胃食管反流者，應(yīng)抬高床頭，晚餐避免過飽和進食刺激性食物，避免睡前進食，同時給予促胃腸動力藥（胃復安、西沙比利、多潘立酮等）加速胃排空，并能增加食管下端括約肌壓力，而制酸劑（雷尼替丁、奧美拉唑、次碳酸鉍等）療效不肯定；

有睡眠呼吸暫停者，可行無創(chuàng)呼吸機持續(xù)正壓通氣（CPAP）等治療；

合并鼻炎、鼻竇炎者，應(yīng)同時積極治療鼻部疾病。

如此不僅可改善夜間哮喘癥狀，日間哮喘癥狀也會相應(yīng)改善。

夜間哮喘癥狀的出現(xiàn)，表明疾病控制差，病情相對重，甚至有潛在致命的風險。藥物治療方面應(yīng)根據(jù)人體24小時周期節(jié)律性改變和時相藥物學，目標聚焦在疾病惡化的時間段，讓相關(guān)藥物的藥代學充分發(fā)揮其最大療效，減少副作用。

1

糖皮質(zhì)激素

夜間哮喘的本質(zhì)是存在氣道炎癥性，而糖皮質(zhì)激素是控制哮喘炎癥的最主要藥物，在選擇激素時，既應(yīng)考慮藥物劑量，又要考慮給藥時間和給藥途徑。如因為全身給藥可出現(xiàn)多種副作用，且相對大，因此給藥方面首選吸入方法，必要時可口服，重者可短期靜脈用藥。

激素劑量-時間在改善夜間肺功能和減輕氣道炎癥方面具有顯著關(guān)系。

Beaw、Dincao等專家研究證實，午后15時給藥可明顯減少次日清晨4時的氣道炎癥細胞、外周血嗜酸細胞和減少FEV1下降，同時晚上20時的外周血嗜酸細胞和減少FEV1也改善，而在早晨8時和晚上20時給藥對夜間FEV1的下降則與安慰劑組無顯著差異。

也就是說，多個研究證實，午后15時吸入（或口服）全天激素和一天4次吸入（或口服）的效果接近，但一天一次給藥方法更為簡便和實用。在清晨8時給予全天劑量也能改善哮喘癥狀，但不及一天4次效果好。午后17點半給予全天劑量結(jié)果好于清晨8時，但比午后15時或一天4次效果差。也就是說，首選午后15時一次性給全天激素的劑量。

2

β2受體激動劑

夜間哮喘的反復發(fā)作提示疾病尚未很好控制，除了可能是氣道炎癥未得到控制的結(jié)果，也可能是由于哮喘慢性持續(xù)發(fā)作致氣道重構(gòu)所致，而支氣管舒張劑有助于克服氣道重塑引起的氣道反應(yīng)性增加。

β2受體激動劑是應(yīng)用最為廣泛的支氣管舒張劑，尤其是長效β2受體激動劑（如福莫特羅、沙美特羅、班布特羅等）可有效控制或減輕夜間哮喘發(fā)作，顯著改善病人的睡眠質(zhì)量和晨起時的肺功能。

由于夜間哮喘患者其夜間β2受體功能有下降可能，提示夜間劑量需要增加。另外，將吸入糖皮質(zhì)激素（布地奈德或氟替卡松）與長效β2受體激動劑（福莫特羅或沙美特羅）聯(lián)合治療，顯示對改善夜間癥狀的效應(yīng)優(yōu)于單藥吸入。

3

抗膽堿能藥物

夜間哮喘往往伴有睡眠過程中膽堿能神經(jīng)張力的節(jié)律性明顯增強，抗膽堿能藥物通過與乙酰膽堿競爭M受體發(fā)揮抗膽堿能作用，使迷走神經(jīng)張力降低，夜間哮喘得到有效控制。目前臨床上常用的抗膽堿能藥物主要有短效的異丙托溴銨，每次吸入40~80ug，最高可達160ug，每日3~4次。長效的噻托溴銨作用時間可達24小時，對控制夜間哮喘更有效，且一天只需一次給藥，使用起來也比較簡單方便。

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茶堿類藥物

常用的茶堿緩釋劑型可明顯改善夜間哮喘癥狀，改善睡眠質(zhì)量，改善清晨FEV1和夜間血氧飽和度，且較少出現(xiàn)副作用。

按時相藥物而根據(jù)不同時段服用藥物，可幫助夜間茶堿濃度處于較高水平。長效制劑應(yīng)在下午18時~19時給藥，使約凌晨3時~5時維持較高血藥峰濃度，可有效改善夜間哮喘，但選擇茶堿類藥物應(yīng)注意個體化原則及和其他藥物的相互影響，使血藥濃度維持在5~15mg/L的最佳范圍之內(nèi)。

5

其他藥物

酮替芬對夜間哮喘的防治有一定作用，因其能抑制肥大細胞、肺泡巨噬細胞和嗜酸細胞合成和釋放白三烯等炎癥介質(zhì)，并可抑制炎癥介質(zhì)誘發(fā)的支氣管收縮，預(yù)防和逆轉(zhuǎn)β受體的下調(diào)作用。用法用量一般為酮替芬片，每次1~2mg，每晚一片。白三烯受體拮抗劑（如孟魯司特、扎魯司特）對夜間哮喘也有所幫助，但其對炎癥的控制是否有劑量-時間關(guān)系還有待于進一步研究觀察。