中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）近期批準(zhǔn)茁樂?（奧馬珠單抗）用于經(jīng)吸入糖皮質(zhì)激素（ICS）和長效β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑（LABA）治療控制不佳的中重度過敏性哮喘患者。奧馬珠單抗是目前中國上市的治療哮喘的唯一單克隆抗體。自2002年被澳大利亞首次批準(zhǔn)上市以來，至今已在全球超過90個(gè)國家批準(zhǔn)上市，約50萬患者累積應(yīng)用。哮喘具有多種臨床表型[1]，其中最常見的是過敏性哮喘，奧馬珠單抗通過阻斷過敏反應(yīng)關(guān)鍵介質(zhì)免疫球蛋白E（IgE）發(fā)揮作用[2]，其在國內(nèi)上市必將推動(dòng)我國哮喘規(guī)范管理和精準(zhǔn)治療。

對(duì)于新藥的出現(xiàn)，臨床醫(yī)生最關(guān)注的仍然是病人利益最大化。筆者結(jié)合文獻(xiàn)及既往臨床研究實(shí)踐分析了幾個(gè)大家比較關(guān)注的問題。

一、奧馬珠單抗適宜的哮喘人群

（一）奧馬珠單抗主要靶向人群為過敏性哮喘(Allergicasthma)[2]。這類哮喘主要是因致敏原或其他過敏因素引起的氣道超敏狀態(tài)，以可逆性氣流受限、過敏性氣道炎癥為特征。導(dǎo)致該病發(fā)作的主要原因有吸入性變應(yīng)原（室內(nèi)塵土、屋塵螨和粉塵螨、真菌孢子、植物花粉、動(dòng)物皮屑、羽毛、蠶絲、陳舊的織物、昆蟲的肢體、糞便、蛻皮、蟲卵等）、食物（如某些蛋類等）、藥物（阿司匹林等）。病人過敏狀態(tài)一般可以通過皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)(SPT)及外周血總IgE/特異性IgE檢測來評(píng)估。SPT陽性指至少1種過敏原所致風(fēng)團(tuán)直徑大于陰性對(duì)照直徑3mm以上，提示個(gè)體對(duì)該過敏原敏感[3]。SPT安全、易于操作，但變應(yīng)原試劑種類局限。過敏性哮喘病人血清中總IgE水平多增高，對(duì)一種或多種過敏原過敏。但有一些哮喘病人過敏原檢測陰性，血清總IgE明顯增高；甚至有些病人血清總IgE不高，但痰中IgE或過敏原特異IgE明顯增高[4]。顯然，特異性IgE檢測重復(fù)性高，特異性及敏感度高，但臨床因總IgE檢測方便，價(jià)格相對(duì)低廉更為常用。所以奧馬珠單抗的使用第一步需明確入選的哮喘病人具有過敏的特點(diǎn)。

（二）要確定病人為中重度哮喘。新的GINA指南及中國哮喘防治指南推薦經(jīng)第四級(jí)治療未控制的中重度哮喘患者可以選擇抗IgE治療。這主要是因?yàn)楝F(xiàn)有針對(duì)奧馬珠單抗的哮喘臨床研究中[5-6]，入組對(duì)象多為中重度哮喘患者。結(jié)果表明奧馬珠單抗對(duì)于降低中重度哮喘患者急性發(fā)作率、住院率、口服激素使用率和改善癥狀、肺功能及生活質(zhì)量方面具有顯著作用。中國奧馬珠單抗注冊研究也證明[7]，其療效和安全性數(shù)據(jù)與全球結(jié)果一致。臨床需理解，指南定義的第四級(jí)治療中高劑量ICS聯(lián)合長效β2受體激動(dòng)劑與現(xiàn)有常用臨床藥物的換算關(guān)系，即一天內(nèi)使用布地奈德（中劑量400~800μg）福莫特羅（信必可160/4.5μg），2吸及以上；丙酸氟替卡松（中劑量250~500μg）沙美特羅（舒利迭50/250μg），超過1吸；倍氯米松（中劑量200~400μg）福莫特羅(啟爾暢100μg/6μg)，2吸及以上。

筆者認(rèn)為除了哮喘嚴(yán)重程度，過敏的種類及嚴(yán)重程度將是選擇奧馬珠單抗的重要參考，比如對(duì)多種過敏原過敏或持續(xù)IgE增高或合并蕁麻疹、濕疹、過敏性鼻炎、鼻息肉等兩種以上疾病[8-9]，且這種過敏等癥狀已經(jīng)明顯影響病人生活質(zhì)量，臨床上可考慮選擇奧馬珠單抗。

（三）需確定病人的年齡。在美國，奧馬珠單抗被批準(zhǔn)用于治療兒童（≥6歲）、青少年和成人中至重度持續(xù)性過敏性哮喘。我國批準(zhǔn)用于12周歲以上。因此現(xiàn)階段我國哮喘病人必須大于12歲才考慮使用奧馬珠單抗。

二、奧馬珠單抗的療效預(yù)測指標(biāo)

IgE：IgE在過敏性疾病的炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，尤其是速發(fā)相反應(yīng)，同時(shí)也參與遲發(fā)相反應(yīng)。一定程度上血清IgE可以反映過敏狀態(tài)和疾病嚴(yán)重程度。實(shí)際上臨床上必須區(qū)分總IgE和游離IgE。血清中游離IgE水平在單抗治療后明顯下降，可作為療效預(yù)測指標(biāo)[10]，但臨床檢測不方便。血清總IgE水平是初始奧馬珠單抗使用劑量確定的主要參考依據(jù)，但其在奧馬珠單抗使用后甚至有升高，整個(gè)治療過程中波動(dòng)[11]，因此臨床上常用指標(biāo)血清總IgE并不能作為奧馬珠單抗療效預(yù)測指標(biāo)[12]。

2型炎癥（Type2inflammation）：多項(xiàng)研究表明[10,13]，根據(jù)2型炎癥標(biāo)志物如呼出氣一氧化氮（FENO）、外周血/誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細(xì)胞，血清骨膜蛋白（periostin）可以判斷奧馬珠單抗治療的療效。近期Allergy[13]進(jìn)一步證明外周血嗜酸粒細(xì)胞明顯增高及疾病嚴(yán)重程度越高的患者，更可能從奧馬珠單抗治療中獲益。顯然基于目前的證據(jù)，過敏性哮喘越嚴(yán)重及具有多個(gè)2型炎癥標(biāo)志物增高將預(yù)示奧馬珠單抗可能帶來更大獲益。未來將進(jìn)一步優(yōu)化可能從IgE單抗治療中獲益的特異指標(biāo)或體系。

三、奧馬珠單抗的療程和副作用

根據(jù)奧馬珠單抗治療原理，單抗與IgE結(jié)合，避免IgE與免疫炎癥細(xì)胞FcεRI（高親和力IgE受體）結(jié)合，從而減少IgE介導(dǎo)的炎癥瀑布反應(yīng)。在停止使用1年后，IgE水平可恢復(fù)至治療前水平。這提示奧馬珠單抗的治療應(yīng)為長期維持治療方案[14]。國外臨床使用最長已達(dá)10年。另一方面，研究[15]也發(fā)現(xiàn)奧馬珠單抗治療6年，停止使用3年后病人肺功能和癥狀仍然表現(xiàn)為明顯改善，多數(shù)病人處于穩(wěn)定狀態(tài)。12/18例訴與仍在進(jìn)行單抗治療相比，病情穩(wěn)定或改善；14/18例未訴需要明顯增加治療藥物。這提示奧馬珠單抗不僅可減輕即時(shí)的炎癥反應(yīng)、改善癥狀及減少急性加重，也可能通過影響氣道免疫反應(yīng)，氣道重塑等過程影響了哮喘自然病程[13,16]。因此奧馬珠單抗治療的確切療程尚須明確，且需根據(jù)病人實(shí)際情況來確定。

奧馬珠單抗的副作用方面，臨床上特別關(guān)注過敏反應(yīng)和腫瘤的發(fā)生。近期一項(xiàng)真實(shí)世界研究[17]，共納入91名病人，平均治療時(shí)間3.8±2.6年，14例接受6-9年的治療，平均每例病人接受115次注射治療。結(jié)果顯示無過敏反應(yīng)和腫瘤發(fā)生。其中6例(6.6%)因?yàn)樗幬锵嚓P(guān)的不良事件停止使用藥物，包括關(guān)節(jié)痛、肌痛（3例），蕁麻疹、血管性水腫（1例），子宮出血（1例），復(fù)發(fā)性唇皰疹（1例）。另4例主訴鼻炎/結(jié)膜炎、注射局部反應(yīng)、乏力等，但繼續(xù)維持治療。

EXCELS[18]為一項(xiàng)在≥12歲的中重度哮喘患者中評(píng)估奧馬珠單抗治療療效及安全性的觀察性臨床研究，隨訪進(jìn)行了5年，結(jié)果顯示奧馬珠單抗組未增加腫瘤發(fā)生率。多項(xiàng)研究顯示奧馬珠單抗組惡性腫瘤的實(shí)測總發(fā)生率與一般人群報(bào)告一致。

總之，奧馬珠單抗為過敏性中重度哮喘患者提供了新的選擇，臨床醫(yī)生將逐漸積累使用經(jīng)驗(yàn)，真正開啟我國哮喘精準(zhǔn)治療的新篇章。