霧化吸入治療真的那么有效嗎？霧化吸入為何應(yīng)用如此廣泛？糖皮質(zhì)激素霧化吸入治療可用于哪些兒科疾??？糖皮質(zhì)激素霧化吸入治療全身不良反應(yīng)如何？糖皮質(zhì)激素霧化治療應(yīng)如何選擇？

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院申昆玲教授，結(jié)合2018年2月最新發(fā)表的《糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法在兒科應(yīng)用的專家共識(shí)（2018年修訂版）》對(duì)上述問題進(jìn)行詳細(xì)解答，趕緊一睹為快吧！

一、霧化治療真的那么有效嗎？

“有一次和成人內(nèi)科的醫(yī)生朋友聊天，朋友就說‘為什么霧化吸入治療在兒科應(yīng)用這么多？會(huì)不會(huì)有濫用的嫌疑？’我想，即便是醫(yī)學(xué)同行，都對(duì)霧化吸入治療的認(rèn)識(shí)不夠全面，甚至有疑惑，更不用說沒有醫(yī)學(xué)知識(shí)背景的老百姓了。”申昆玲教授如是說道。

那么，霧化吸入治療在兒科應(yīng)用有多廣泛呢？一項(xiàng)全國(guó)范圍內(nèi)關(guān)于霧化治療臨床實(shí)踐的問卷調(diào)研顯示：基層醫(yī)院霧化治療開展率低，三級(jí)二級(jí)醫(yī)院開展率在90%以上，而基層醫(yī)院開展率僅為47.3%。其中知識(shí)缺乏是開展率低的重要原因，所有受訪者中，75.4%的醫(yī)生希望獲得更多霧化相關(guān)知識(shí)培訓(xùn)。

圖一：我國(guó)霧化吸入療法臨床規(guī)范應(yīng)用仍不足（ZhuZ,etal.JAerosolMedPulmDrugDeliv.2014;27(5):386-91.）

該流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明，越是對(duì)霧化吸入治療有深入認(rèn)識(shí)的二三級(jí)醫(yī)院，霧化吸入治療的開展率越高，而越是對(duì)霧化吸入治療知識(shí)欠缺的基層醫(yī)院開展率越低。那為何會(huì)出現(xiàn)這種情況呢？共識(shí)指出，這主要是由于對(duì)霧化吸入治療知識(shí)的欠缺，對(duì)霧化吸入治療的了解不夠全面，不能正確掌握霧化吸入治療的適應(yīng)癥，不知道如何進(jìn)行配伍，不了解藥物劑量和療程等等。

吸入型糖皮質(zhì)激素（InhaledCorticosteroids,ICS）是治療氣道急慢性炎癥的常用藥物。那么，糖皮質(zhì)激素霧化吸入治療在兒科具有什么樣的地位呢？申昆玲教授連續(xù)用了四個(gè)“最”字凸顯糖皮質(zhì)激素霧化吸入治療在兒科呼吸系統(tǒng)疾病的定位，即“最有效、最直接、作用最好、副作用最少的治療方式”。事實(shí)上，已經(jīng)有大量的研究表明霧化吸入糖皮質(zhì)激素療效可靠、安全性良好和操作簡(jiǎn)易。

吸入型糖皮質(zhì)激素最早在哮喘應(yīng)用獲得成功，早在2003年我國(guó)《兒童支氣管哮喘防治常規(guī)》和《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》把吸入療法作為防治哮喘的首選方法；而2008年我國(guó)《兒童支氣管哮喘與防治指南》強(qiáng)調(diào)ICS是哮喘急性發(fā)作和哮喘長(zhǎng)期控制的一線藥物。隨著ICS在哮喘的應(yīng)用成熟，ICS在其他呼吸系統(tǒng)疾病的嘗試也不斷獲得成功。

2011我國(guó)首次發(fā)布《糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法在兒科應(yīng)用的專家共識(shí)》，主要闡述吸入糖皮質(zhì)激素的療法概述以及其在呼吸疾病兒童的應(yīng)用，是我國(guó)關(guān)于糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法的首個(gè)專家共識(shí)。2014年第一次更新上述共識(shí)，2018年再次修訂及完善，標(biāo)志著糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法在我國(guó)兒科呼吸系統(tǒng)疾病應(yīng)用逐漸走向成熟。

二、糖皮質(zhì)激素霧化吸入治療可用于哪些兒科疾?。?/p>

2017版GINA指南指出，糖皮質(zhì)激素是控制氣道炎癥最有效的藥物，推薦吸入療法為哮喘防治的主要途徑，并強(qiáng)調(diào)ICS是哮喘長(zhǎng)期控制的優(yōu)選一線藥物。而事實(shí)上，在咳嗽變異性哮喘、上氣道咳嗽綜合征、感染后咳嗽以及非哮喘性嗜酸性粒細(xì)胞性支氣管炎等兒童慢性咳嗽疾病中，ICS亦是臨床主要治療手段之一。

那么，糖皮質(zhì)霧化吸入療法可以應(yīng)用的疾病包括哪些呢？我們一起來看一下共識(shí)是怎么說的。

表一：糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法在兒科呼吸系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用

（據(jù)共識(shí)整理）

糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法在兒科呼吸系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用

喘息相關(guān)性呼吸道疾病

毛細(xì)支氣管炎、哮喘性肺炎、哮喘性支氣管炎、閉塞性細(xì)支氣管炎等；

咳嗽相關(guān)性呼吸系統(tǒng)疾病

咳嗽變異性哮喘、感染后咳嗽、嗜酸性粒細(xì)胞性支氣管炎、變應(yīng)性咳嗽、百日咳/類百日咳樣綜合征、

其他

支氣管哮喘、支氣管肺發(fā)育不良、肺炎支原體肺炎、急性喉氣管支氣管炎、氣管插管術(shù)及支氣管鏡前后

三、糖皮質(zhì)激素霧化吸入治療應(yīng)如何選擇？

“激素”是一個(gè)既熟悉又陌生的詞，熟悉是因?yàn)樵S多疾病治療已離不開激素，陌生是因?yàn)樵S多人都對(duì)激素有較深的誤解。在這里，“激素”特指糖皮質(zhì)激素。由于口服糖皮質(zhì)激素有較多的副作用（如滿月臉、水牛背、向心性肥胖等），導(dǎo)致許多人都談激素色變。那么，糖皮質(zhì)激素霧化吸入治療會(huì)有很多副作用嗎？怎么樣選擇霧化吸入激素達(dá)到良好治療效果而又減少副作用呢？

申昆玲教授向我們介紹，目前國(guó)內(nèi)有三種用于兒童霧化吸入的ICS混懸液，包括布地奈德、二丙酸倍氯米松和丙酸氟替卡松（僅適用于4~16歲兒童）。

2018版共識(shí)指出“布地奈德是WHO兒童基藥目錄（適用于12歲以下兒童）中唯一推薦的抗哮喘ICS；是唯一被美國(guó)FDA定為妊娠安全分級(jí)為B類的糖皮質(zhì)激素（包括鼻用和吸入制劑），也是目前批準(zhǔn)的唯一可用于4歲以下兒童的霧化ICS。”

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吸入藥?kù)F微粒與療效

共識(shí)指出，當(dāng)霧粒＞5μm絕大多數(shù)被截留在口咽部，最終經(jīng)吞咽進(jìn)入體內(nèi)；當(dāng)霧粒＜0.5μm雖能到達(dá)下呼吸道，但是90%的藥物顆粒又可隨呼氣排除體外。其中，直徑1~5μm的藥?kù)F微粒最為適宜。布地奈德混懸液的藥物顆粒在電鏡下顯示為平均直徑為2.0~3.0μm的細(xì)小類圓形表面不規(guī)則顆粒，可最大限度地增大藥物表面積，提高霧化效能。而丙酸倍氯米松為長(zhǎng)約10μm的針狀微粒，氟替卡松為10μm左右類圓形顆粒，二者均會(huì)降低霧化效能。

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藥代動(dòng)力學(xué)、藥效動(dòng)力學(xué)與療效

不同的ICS具有不同的分子結(jié)構(gòu)及藥代動(dòng)力學(xué)（PK）和藥效動(dòng)力學(xué)（PD）特點(diǎn)。影響ICS的PK和PD因素主要包括受體親和力、親脂性和親水性、生物利用度、半衰期、清除率、分布容積等ICS本身的特性。

圖二：常用ICS的理化、PK及PD特點(diǎn)比較（申昆玲,等.臨床兒科雜志.2018,36(2):95-107）

在療效方面，布地奈德在保留較高親脂性的同時(shí)，具有高親水性，更易透過氣道黏液層，發(fā)揮快速抗炎作用；在哮喘患者中，布地奈德有更強(qiáng)的抗炎作用和肺組織靶向性，布地奈德>丙酸氟替卡松>二丙酸倍氯米松；在安全性方面，布地奈德口服生物利用度低、清除率高、半衰期短、分布容積適中，其全身性不良反應(yīng)小。

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ICS全身不良反應(yīng)大嗎？

ICS的副作用主要與首過代謝率和分布容積有關(guān)。研究表明，吸入藥物有10%~15%沉積在肺部，對(duì)于被吞咽的吸入藥物約50%~90%從胃腸道吸收，通過門脈循環(huán)到肝臟，經(jīng)首過代謝變成失活的代謝產(chǎn)物。

從胃腸道吸收并躲避肝臟首過代謝后進(jìn)入體循環(huán)的藥物呈原形存在，可導(dǎo)致肺外副反應(yīng)發(fā)生。故首過代謝率越高，不良反應(yīng)越少。有研究表明，而二丙酸倍氯米松首過代謝率僅60%~70%，而布地奈德首過代謝率90%以上，全身不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)低。

圖三：布地奈德首過代謝率高，全身不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)低

另外，藥物脂溶性與藥物不良反應(yīng)也密切相關(guān)。親脂性高也會(huì)相應(yīng)的使得藥物與全身組織的親和力都增加，故其分布容積會(huì)相應(yīng)增大、系統(tǒng)清除時(shí)間會(huì)相應(yīng)延長(zhǎng)，從而使藥品在體內(nèi)蓄積的風(fēng)險(xiǎn)增加，尤其在長(zhǎng)期規(guī)律用藥時(shí)這種風(fēng)險(xiǎn)更明顯。吸入型糖皮質(zhì)激素的脂溶性普遍較高，脂溶性的增高與受體親和力的升高相關(guān)。從圖二可以看出，布地奈德親脂性最低，分布容積低，有利于系統(tǒng)清除，全身不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)低。

總之，我國(guó)糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法的臨床應(yīng)用仍存在亟需解決的問題，新版共識(shí)有利于規(guī)范和完善臨床應(yīng)用。霧化吸入布地奈德具有優(yōu)秀藥理學(xué)特性，快速?gòu)?qiáng)效抗炎，全身不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)低；霧化吸入布地奈德用于支氣管哮喘，喘息、咳嗽相關(guān)性呼吸系統(tǒng)疾病、MPP、Croup等疾病可快速有效控制癥狀，可減少早產(chǎn)兒BPD發(fā)生率，減少氣管插管術(shù)及支氣管鏡檢查并發(fā)癥；需要長(zhǎng)期霧化ICS治療的患兒均可考慮家庭霧化治療，可大大提高給藥的及時(shí)性、方便性和舒適度。