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重度哮喘高潛力靶點剖析藥物開發(fā)趨勢

2017-12-14 來源:健客社區(qū)  標簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:全球大約有3億哮喘患者,預計到2025年這一數字將會擴大到4億,其中大約10%為重度哮喘患者。目前的標準治療藥物對于重度哮喘患者并不能起到很好的控制作用
  11月14日,F(xiàn)DA批準阿斯利康Farensa(benralizumab)上市,用于治療12歲及以上具有嗜酸性表型的重度哮喘患者的附加維持治療。Farensa作為阿斯利康在哮喘領域的首個生物制劑,有望幫助阿斯利康在重磅哮喘吸入藥物信必可(Symbicort,布地奈德/福莫特羅)專利到期之后,進一步鞏固呼吸領域的領先地位。
 
  Farensa是一種結合嗜酸性粒細胞上白介素5受體(IL-5R)的人源化單克隆抗體。同樣針對IL-5/IL-5R靶點的單抗還有GSK公司的Nucala(mepolizumab)和Teva公司的Cinqair(resilizumab),分別于2015/11/4和2016/3/23獲批。
 
  全球大約有3億哮喘患者,預計到2025年這一數字將會擴大到4億,其中大約10%為重度哮喘患者。目前的標準治療藥物對于重度哮喘患者并不能起到很好的控制作用,在3個抗IL-5/IL-5R單抗獲批之前,重度哮喘患者主要依賴口服糖皮質激素維持治療,多年來唯一具有突破意義的生物制劑是2003年上市的由基因泰克和諾華共同研發(fā)的Xolair(奧馬珠單抗)。
 
  在長達12年的哮喘生物藥“空窗期”之后,重度哮喘患者終于迎來了靶向藥物研發(fā)取得極大進展并加速上市的好時代。已上市和在研的新靶點藥物不斷提高療效,尤其是關鍵療效指標“哮喘惡化率(哮喘急性發(fā)作率)”的降低在3個IL-5/IL-5R單抗的臨床試驗中已經達到了50%~60%。針對IL-13和TSLP等新靶點的在研藥物正在進一步提高這一療效數據。因此,對于其他在研的哮喘靶向藥物,如果將哮喘惡化率作為關鍵療效終點,可提高的空間也將越來越小。
 
  由于已上市的IL-5靶點生物藥僅針對嗜酸性表型(定義為嗜酸性粒細胞水平EOS≥300/μl,約占哮喘患者的50%)的哮喘患者,但對于占哮喘患者總數近50%的非嗜酸性表型患者群還沒有有效的生物療法。因此,針對非嗜酸性表型患者的生物制劑研發(fā)也被認為是相當大的市場機會。值得欣喜的是,2017年ERS大會上,阿斯利康/安進聯(lián)合公布的在研產品Tezepilumab臨床IIb期試驗數據出色,顯示了極大的潛力能夠提高非嗜酸性表型患者的治療效果。這對于患者來說是極大的利好,不過對于布局重度哮喘生物靶向藥物的企業(yè)來說,意味著未滿足市場在縮小,上市時間也更為緊迫。
 
  本文將對目前已上市和進入III期臨床的幾個明星靶點進行整理和比較,并探討對于在研哮喘靶向藥物,市場的未滿足需求和企業(yè)的差異化機會在哪。
 
  已上市重度哮喘藥物
 
  1.IgE單克隆抗體
 
  第一個哮喘靶向生物藥Xolair是一種阻斷免疫球蛋白E(IgE)作用的單克隆抗體,于2003年獲批,并于2016年擴大適用年齡范圍到6至11歲的兒童重度哮喘患者。相比標準療法明顯降低了患者的哮喘惡化率達35%-55%,減少急診就診和住院率,并降低了48%的患者口服激素的使用量。在歐美市場熱銷多年,Xolair于2017年9月終于由諾華引進中國市場,獲得CFDA批準,商品名為茁樂。EvaluatePharma預測Xolair全球年銷售額峰值在2019年可達到27億美元。
 
  Xolair全球銷售額
 
  來源:醫(yī)藥魔方銷售數據庫
 
  2.IL-5/IL-5R單抗
 
  IL-5/IL-5R單抗藥物主要通過阻斷IL-5細胞因子與嗜酸性粒細胞表面受體的結合,降低嗜酸性粒細胞的水平和其導致的引發(fā)哮喘的炎癥。臨床試驗結果均顯示IL-5單抗的治療在嗜酸性表型患者中顯著降低了哮喘惡化率達到60%左右,顯著減少口服激素的使用量,并改善了患者生活質量。但是,由于作用機制,IL-5對于嗜酸性粒細胞水平低的患者并沒有達到顯著效果。另外,新上市的三個生物制劑在給藥方便性上也持續(xù)改進,以皮下注射給藥方式上市的Nucala和Fasenra正在研發(fā)全自動預充注射器劑型,以方便患者在家自行注射。目前以靜脈注射給藥的Cinqair也正加速跟進皮下注射劑型的上市,以減少與其他兩個競爭對手在方便性上的差異。
 
  注:FEV1指第一秒用力呼吸容積
 
  高潛力在研重度哮喘藥物
 
  1.IL-4/IL-13單抗
 
  賽諾菲和再生元合作研發(fā)的dupilumab是一種阻斷IL-4/IL-13信號通路的人源化單克隆抗體,于2017年3月被FDA優(yōu)先審評批準用于治療成人中重度特應性皮炎。在2017年9月的ERS大會上,該藥公布其關鍵性III期Liberty-Quest研究達到終點。據悉,賽諾菲再生元將于2017年底提交FDA補充申請,有望于2018年獲批哮喘適應癥。III期臨床試驗結果顯示,接受dupilumab治療的嗜酸性表型患者群的哮喘惡化率相較對照組降低了將近70%,超過了目前上市的所有生物靶向藥物的表現(xiàn)。
 
  最新公布的III期VENTURE研究結果顯示,dupilumab減少患者口服糖皮質激素的使用高達80%(比照安慰劑43%)。另外,dupilumab在給藥方便性上的改進相比IL-5單抗更為迅速,將于皮下注射上市兩年之內上市自動注射器劑型,方便患者在家自行注射,減少去醫(yī)院就診的麻煩。
 
  2.TSLP抗體
 
  阿斯利康和安進聯(lián)合研發(fā)的首個TSLP抗體tezepilumab也在2017年ERS大會上公布了IIb期PATHWAY研究的結果。招募的383名嚴重哮喘患者中,使用3個劑量Tezepilumab治療的患者與對照組相比,哮喘惡化率分別降低了61%,71%和66%。最值得關注的是,Tezepilumab的療效在不同嗜酸性粒細胞水平的患者群之間沒有差異,意味著Tezepilumab療效可能是適用于全人群的。另外,隨著Tezepilumab的治療,患者的重度急性發(fā)作的降低與幾個關鍵生物標志物水平(嗜酸性粒細胞數量,呼出氣一氧化氮FeNO和IgE)有著明顯的相關性,且這種相關性在第四周就非常的明顯。這種相關性對于中重度哮喘的患者表型區(qū)分和未來臨床應用中對療效的預測都有非常重要的意義。
 
  據悉,阿斯利康/安進不會將IIb期PATHWAY試驗數據用作上市申請。如果tezepilumab的III期臨床試驗能夠重復這一療效,這一產品將有望成為50億美元的超重磅藥物,對重度哮喘靶向治療格局有著重大影響。
 
  3.IL-33/ST-2
 
  另一個白介素靶點IL-33和其受體ST-2也是受到廣泛關注的靶點,研究認為通過阻斷IL-33和ST-2的相互作用能夠調控患者體內炎癥細胞以達到治療重度哮喘的效果。目前該靶點沒有藥物進入III期臨床,進入II期臨床試驗的包括GSK/AnaptysBio的抗IL-33單抗ANB-020和基因泰克的抗ST-2單抗。再生元研發(fā)的抗IL-33單抗REGN3500正在進行I期臨床試驗,該藥與賽諾菲再生元聯(lián)合研發(fā)的Dupilumab聯(lián)合用藥也正在開展I期臨床試驗。此外,GSK于2016年與強生旗下的楊森制藥達成總價值2.3億美元的協(xié)議,合作開發(fā)抗另一款IL-33單抗藥物目前也處于I期臨床試驗階段。
 
  其他在研重度哮喘藥物
 
  1.IL-13
 
  IL-13曾經也被認為是高潛力的靶點,但兩個進入III期臨床的產品都沒有取得成功。阿斯利康研發(fā)的tralokinumab于2017年宣布在兩項關鍵III期臨床試驗均未到達主要終點(兩項試驗的主要終點分別是哮喘惡化率的降低和糖皮質激素使用量的降低)。羅氏/基因泰克的lebrikizumab在一項研究中達到了主要終點,但在另一項研究中沒有達到顯著性療效。
 
  2.前列腺素D2受體2(CRTH2)
 
  CRTH2拮抗劑被認為能通過減少嗜酸性粒細胞來緩解哮喘患者的炎癥,因此在嗜酸性表型患者的治療中有一定潛力。諾華研發(fā)的Fevipiprant在II期臨床試驗中顯示用藥患者的液嗜酸性粒細胞百分比顯著降低,在肺功能較差患者群中(第一秒用力呼吸容積FEV1<70%)顯示顯著的肺功能改善(但在全人群中并沒有統(tǒng)計意義上的改善)。但Fevipiprant還沒有試驗數據證明關鍵療效指標哮喘惡化率的降低,其正在進行的III期臨床試驗會以此作為主要終點。另外,同樣進入到III期臨床的CRTH2拮抗劑還有Oxagen/Eleventa合作研發(fā)中的OC000459。
 
  3.PDGFR
 
  還有一項進入III期臨床階段的分子是PDGFR拮抗劑masitinib,由ABScience公司研發(fā)。但該藥物的III期臨床試驗狀態(tài)許久沒有更新。據悉,ABScience已經把該藥的研發(fā)重點轉向罕見病漸凍癥,并于2017年公布了漸凍癥III期試驗的利好消息。
 
  研發(fā)趨勢及對企業(yè)的啟示
 
  1.臨床試驗主要終點的標準明顯提高
 
  已上市和在研III期靶向藥物達到越來越高的療效,對于新靶點生物制劑來說,療效基線不斷提高。尤其是主要療效終點“降低哮喘惡化率”的降低,在競爭激烈的嗜酸性表型患者群當中,至少應當達到70%以上。競爭較少的非嗜酸性表型患者群的市場機會依然存在,最有潛力的tezepilumab在IIb期臨床試驗中取得了極好的療效數據,其III期臨床試驗數據的結果對于非嗜酸性表型患者市場的格局來說是關鍵。因此,對于其他在研靶點來說,針對嗜酸性表型患者的療效必須至少達到現(xiàn)有產品的高度,而針對非嗜酸性表型患者的研發(fā),重點在于加快臨床試驗和上市速度,盡早成為標準治療之一。
 
  2.其他臨床試驗終點帶來差異化競爭
 
  主要療效終點競爭越來越激烈,基線不斷提高,在研新靶點的臨床試驗終點設計不僅需要在主要療效“哮喘惡化率的降低”上做到不劣于已上市藥物,而且在其他療效終點上需要有一定的提高和差異化。比如,肺功能指標FEV1(第一秒用力呼吸容積)的提高已經成為臨床試驗的常規(guī)療效終點;對患者生活質量(如夜間覺醒,日間癥狀如咳嗽)如果能夠有顯著的提高,也能很好地幫助產品實現(xiàn)差異化;另外,在研藥物幾乎都開展了專門針對糖皮質激素的使用量減少的臨床試驗。對于未來的在研藥物,這個試驗也會成為不可或缺的一項療效證據。
 
  3.把握時機,參與建立中重度哮喘的個體化診療方案
 
  與腫瘤靶向藥物的競爭格局類似,隨著多個有效靶點的發(fā)現(xiàn)和越來越多的靶向藥物上市,重度哮喘領域也勢必迎來個體化診療的趨勢。首先,在臨床試驗階段,對于患者表型的檢測和區(qū)分變的越來越重要,以便能夠對不同表型人群進行試驗結果分析,支持未來的個體化治療,這就要求試驗規(guī)模更大,臨床試驗運營效率提高,檢測手段更加成熟;另外,隨著可用靶向藥物越來越多,明確患者發(fā)生慢性炎癥的分子機制,根據患者具體表型給予針對性個體化的治療,有望取得更好的療效,并降低糖皮質激素的使用,提高患者生活質量。對于擁有多個治療靶點生物制劑的企業(yè)來說,能夠找準合適的時間點,完成“全人群治療”到“個體化治療”的變身尤為重要。企業(yè)應當盡早與疾病學會合作,在診斷技術平臺的建立和個體化治療方案的制定上做準備,才能夠先發(fā)制人,領導市場。
 
  4.以患者為中心的市場思維
 
  “以患者為中心”首要體現(xiàn)在臨床試驗終點的設計上,如前所述,更直接指向生活質量改善的試驗終點正變的越來越“熱門”,比如將“夜間覺醒頻次”、“患者日常工作和生產力影響”問卷評分作為臨床試驗終點等。取得這類證據無論對于患者、醫(yī)生還是醫(yī)療費用支付方來說都是直接的吸引力。
 
  此外,對于用藥方便性的提高,包括注射裝置和吸入裝置的優(yōu)化,已經越來越引起哮喘領域研發(fā)企業(yè)的重視。GSK作為擁有多個哮喘吸入藥物的呼吸領域元老,在哮喘疾病的信息化管理上領先一步,在ERS大會上發(fā)布了名為MyAsthma的App。MyAsthma能夠跟蹤記錄患者的哮喘急性發(fā)作頻次、藥物使用情況、睡眠和生活質量和日?;顒拥?,這些結果不僅能夠更好的幫助醫(yī)生和患者了解病情改善,更能夠為GSK提供大量的真實世界數據和以患者為中心的療效證據。另外,GSK也將為旗下熱銷多年的吸入裝置如Ellipta加載“信息化”設計,讓患者能夠實時知曉藥物吸入是否徹底,能夠有效提高藥物吸入的有效性和患者依從性。
 
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