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哮喘的基因化和個(gè)體化治療

2017-12-12 來(lái)源：健客社區(qū)  標(biāo)簽： 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護(hù)膚
摘要：研究發(fā)現(xiàn)基因在不少因果途徑中發(fā)揮著積極作用，這提示基因得分可以幫助我們理解基因變異對(duì)個(gè)體的影響?；?環(huán)境相互作用進(jìn)一步增加了基因變異的復(fù)雜性
　　無(wú)偏倚的遺傳學(xué)方法，尤其是全基因組相關(guān)研究，已確定了哮喘發(fā)病機(jī)制新的基因靶點(diǎn)。但迄今為止，這些基因靶點(diǎn)只能解釋哮喘的部分遺傳特性。疾病異質(zhì)性的重要性、完善疾病表型的需求及易感性基因不同于嚴(yán)重性基因，這些都推動(dòng)研究者擴(kuò)大哮喘基因?qū)W的研究范圍。
 
　　研究發(fā)現(xiàn)基因在不少因果途徑中發(fā)揮著積極作用，這提示基因得分可以幫助我們理解基因變異對(duì)個(gè)體的影響?；?環(huán)境相互作用進(jìn)一步增加了基因變異的復(fù)雜性，而這點(diǎn)一已經(jīng)通過(guò)表觀基因法得以了解。藥物遺傳學(xué)就是很好的說(shuō)明了基因-環(huán)境相互作用如何識(shí)別藥物療法應(yīng)答者、無(wú)應(yīng)答者及那些對(duì)副作用敏感的患者。
 
　　這是個(gè)體化治療的部分應(yīng)用，而個(gè)體化治療是將患者放在整個(gè)醫(yī)療活動(dòng)中最重要位置。
 
　　研究背景
 
　　遺傳學(xué)和基因組學(xué)研究，包括哮喘易感性、嚴(yán)重性和治療效果（藥理學(xué)）的研究，是分層醫(yī)學(xué)（也被認(rèn)為是一種個(gè)體化或精確化醫(yī)療）中關(guān)鍵的組成部分。為了了解疾病易感性，研究者使用多基因方法（基于整合了遺傳學(xué)和基因組學(xué)的加性基因模型或更復(fù)雜模型）整合臨床子表型來(lái)完善基因檔案或基因得分。這可以幫助我們進(jìn)行早期疾病預(yù)測(cè)及靶向治療。
 
　　研究者將通過(guò)分子分析來(lái)確定高危個(gè)體，針對(duì)疾病（如：哮喘）的自然進(jìn)程及發(fā)展演變制訂治療方案來(lái)改善預(yù)后。
 
　　基因檔案決定了疾病的異質(zhì)性、進(jìn)展性和嚴(yán)重性；這與疾病易感性相關(guān)的基因是不同的（如：主要指不同通路上的基因）?；蜃儺悤?huì)影響疾病的嚴(yán)重性，確定基因變異可幫助我們創(chuàng)建基因檔案，有助于更好的確定個(gè)體是否是嚴(yán)重或進(jìn)展性疾病的高危人群。
 
　　基因嚴(yán)重性檔案可以幫助研究者在確定和理解基本病理生理機(jī)制的基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)新的治療方向。哮喘的通路指向性治療可以促進(jìn)靶向藥物的發(fā)展，尤其是可改善重癥疾病發(fā)展和演變的新的生物藥物。
 
　　哮喘易感性和嚴(yán)重性取決于遺傳基因組檔案和環(huán)境之間的相互作用。易感性基因聯(lián)合環(huán)境危險(xiǎn)因素會(huì)導(dǎo)致早期輕度或者間歇性哮喘。不同基因和不同環(huán)境或表觀基因因素可導(dǎo)致疾病的進(jìn)展。重癥哮喘的不同臨床表現(xiàn)模式反應(yīng)了個(gè)體基因檔案及環(huán)境因素相互作用的結(jié)果。這可誘發(fā)持續(xù)支氣管炎癥和組織受損，導(dǎo)致病理生理異常以及氣道壁重塑。
 
　　重癥哮喘的一個(gè)特征是對(duì)于治療的耐藥或效力降低。藥理遺傳學(xué)的相互作用可以影響治療反應(yīng)，包括對(duì)于特定治療敏感性的降低及使疾病轉(zhuǎn)為重癥表型。隨著新的靶向技術(shù)的發(fā)展，重癥哮喘表型，包括預(yù)測(cè)性基因組和遺傳生物標(biāo)志物會(huì)幫助我們更好的理解疾病的異質(zhì)性和進(jìn)展性。
 
　　全基因組相關(guān)聯(lián)研究
 
　　在過(guò)去的十幾年中，全基因組相關(guān)聯(lián)研究（GWAS）廣泛運(yùn)用在研究一些常見(jiàn)復(fù)雜疾病，包括哮喘的遺傳基礎(chǔ)中。在GWAS之前，已經(jīng)進(jìn)行了很多有關(guān)哮喘易感性候選基因的研究。然而，由于對(duì)于表型定義或研究對(duì)象（人種或環(huán)境的不同）的差異，或因?yàn)榧訇?yáng)性、候選基因研究中樣本量過(guò)小，大多數(shù)正相關(guān)的研究結(jié)果并不能在GWAS中重復(fù)。
 
　　GWAS以單核酸多態(tài)性標(biāo)志物（SNP）的基因序列技術(shù)為基礎(chǔ)，是一個(gè)無(wú)偏倚，獨(dú)立假設(shè)的方法，可以用來(lái)確定潛在的基因變異?；蜃儺悰Q定了疾病、嚴(yán)重程度和部分表型，如肺功能和支氣管高反應(yīng)性。
 
　　第一個(gè)哮喘的綜合性GWAS是由Moffatt等在2007年報(bào)道的，在這篇報(bào)道中確定了17q21新位點(diǎn)，其含有包括ORMDL3和GSDMB在內(nèi)的數(shù)個(gè)基因。這個(gè)研究說(shuō)明GWAS可以用來(lái)發(fā)現(xiàn)新的易感基因，繼而用新的生物學(xué)方法來(lái)了解哮喘易感性。
 
　　在后續(xù)的GWAS中，17q21這個(gè)哮喘位點(diǎn)也多次被證實(shí)。GWAS中使用基因序列可以獲得更多變異信息和病例對(duì)照人群。借此研究者確定了更多哮喘相關(guān)基因位點(diǎn)，包括染色體9q24的IL33基因，6p21的HLA-DR和HLA-DQ基因，2q12的IL1RL1和IL18R1，5q22的WDR36和TSLP以及5q31的IL13。
 
　　通過(guò)對(duì)不同種族人群的研究，GWAS發(fā)現(xiàn)了那些可能是種族特異性的位點(diǎn)，如：PYH1N1常見(jiàn)于哮喘的非裔美國(guó)人。然而，就像其他常見(jiàn)疾病，GWAS中單個(gè)基因的表達(dá)不能解釋哮喘遺傳性的很多方面；需要多基因方法來(lái)完成。
 
　　為此，澳大利亞GWAS研究者評(píng)估了歐洲GABRIEL研究中確定的基因位點(diǎn)來(lái)預(yù)測(cè)疾病狀態(tài)。雖然在澳大利亞研究中，基于GABRIEL研究中10個(gè)最相關(guān)位點(diǎn)計(jì)算出的多核酸標(biāo)志物得分是和哮喘是顯著相關(guān)，但敏感性和特異性卻很低，這說(shuō)明我們需要更復(fù)雜的基因模型和表型來(lái)對(duì)疾病進(jìn)行預(yù)測(cè)。
 
　　疾病相關(guān)變異的低風(fēng)險(xiǎn)反應(yīng)不同基因和環(huán)境因素之間的復(fù)雜相互關(guān)系。這些環(huán)境因素往往是潛在復(fù)雜疾病的基礎(chǔ)。大規(guī)模GWAS中，環(huán)境因素往往是多變而未知的，這往往會(huì)忽略了基因-基因相互作用（上位性）。這就使一些研究者質(zhì)疑利用基因方法來(lái)預(yù)測(cè)復(fù)雜疾病的有效性。但這樣理解未考慮到通過(guò)聯(lián)合疾病發(fā)病機(jī)制和新發(fā)現(xiàn)的生物通路也能對(duì)疾病進(jìn)行深入了解。
 
　　使用哮喘簡(jiǎn)單表型診斷（因需要增加隊(duì)列研究中樣本量，通常靠臨床診斷哮喘）時(shí)，會(huì)使多種不同基因表型（可觀察的疾病特征）或內(nèi)表型（明顯的功能或者病理生理機(jī)制）放在一起分析，這使基因變異難以發(fā)現(xiàn)?；蜃儺惓ＵJ(rèn)為是與疾病易感性密切相關(guān)的。雖然某些基因位點(diǎn)在成人和兒童起病哮喘中均相關(guān)，但對(duì)于這兩種疾病來(lái)說(shuō)仍存在自身所獨(dú)有的基因組區(qū)域。
 
　　研究也顯示在多維數(shù)據(jù)中使用未偏倚的聚類(lèi)方法有助于區(qū)別不同哮喘表型。更為準(zhǔn)確的定義哮喘內(nèi)表型有助于精確的確定基因和環(huán)境的危險(xiǎn)因素，避免這些因素被表型異質(zhì)性所干擾。舉例來(lái)說(shuō)，通過(guò)大規(guī)?？v向出生隊(duì)列的潛在類(lèi)別分析，針對(duì)喘息表型的GWAS分析可以從病因?qū)W上對(duì)不同臨床喘息癥狀進(jìn)行解釋。
 
　　雖然GWAS已證明對(duì)很多常見(jiàn)病有用，但是它也有不少缺陷。首先，大多數(shù)GWAS只針對(duì)常見(jiàn)變異，不包括罕見(jiàn)變異，而且主要針對(duì)歐洲白人后裔。因次，這些研究結(jié)論對(duì)于其他人種可能并不適合。第二，雖然大多數(shù)基因都能在基因組樣本上表達(dá)，但當(dāng)針對(duì)特定基因研究時(shí)，恰當(dāng)?shù)腟NPs能否表達(dá)是關(guān)鍵。陰性結(jié)果可能是由于沒(méi)有足夠的SNPs來(lái)表達(dá)整個(gè)基因。
 
　　第三，GWAS的結(jié)果通常是基于單基因模型，未考慮到多基因或者環(huán)境因素的影響。第四，雖然試驗(yàn)的可重復(fù)性可避免假陽(yáng)性產(chǎn)生，但是一個(gè)不可重復(fù)的結(jié)果并非意味著這是一個(gè)假陽(yáng)性的結(jié)論。人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床特征在初始試驗(yàn)和后續(xù)重復(fù)試驗(yàn)中需非常類(lèi)似，只有這樣才不會(huì)把其他變異引入分析中去。
 
　　第五，GWAS中患者通常是由醫(yī)生診斷確定的，其他臨床數(shù)據(jù)相對(duì)較少，難以保證樣本的一致性。而且在這種情況下，進(jìn)一步研究個(gè)體臨床檔案中的高危基因分型基本是不可能的。
 
　　基因-環(huán)境的相互作用
 
　　GWAS方法已經(jīng)延伸運(yùn)用到研究哮喘的基因基礎(chǔ)中。舉例來(lái)說(shuō)，使用全基因組、基因環(huán)境相互關(guān)系的研究可幫助我們深入了解對(duì)于特定環(huán)境下基礎(chǔ)應(yīng)答的生物學(xué)機(jī)制。Ege等完成了一個(gè)全基因組相互關(guān)系研究來(lái)了解童年農(nóng)場(chǎng)環(huán)境是否會(huì)增加兒童期哮喘的可能。
 
　　出乎意外的是，他們發(fā)現(xiàn)了罕見(jiàn)（顯著，但并不常見(jiàn)）變異，如GRM1，該變異和農(nóng)場(chǎng)環(huán)境相互作用最終影響了哮喘的發(fā)展。
 
　　在一項(xiàng)針對(duì)兩組出生隊(duì)列的研究中，使用了之前的GWAS結(jié)論。研究顯示ORMDL3-GSDMB位點(diǎn)變異和兒童期哮喘的發(fā)展有明顯相關(guān)性，這些兒童往往在出生后即出現(xiàn)鼻病毒誘導(dǎo)的喘息。但是這一情況未出現(xiàn)在那些由呼吸道合胞體病毒引起的喘息兒童中。除了統(tǒng)計(jì)和數(shù)據(jù)收集方面的挑戰(zhàn)，環(huán)境對(duì)于個(gè)體影響仍然是目前研究的一個(gè)重點(diǎn)。
 
　　DNA和組蛋白的化學(xué)修飾能夠向后代傳遞（表觀基因組），這就解釋了環(huán)境在特殊疾病相關(guān)基因表達(dá)中起著決定性作用。全表觀基因組相關(guān)研究是一個(gè)研究的新興方向，通過(guò)該研究我們能過(guò)對(duì)這種相互作用進(jìn)行系統(tǒng)的了解。然而，研究者在因果關(guān)系并不清楚的情況下必須十分小心，因?yàn)楸碛^基因的改變既可能是疾病的起因也可能是結(jié)果。
 
　　哮喘表觀基因的研究正在進(jìn)行中，將表觀基因數(shù)據(jù)和基因數(shù)據(jù)聯(lián)合應(yīng)用可以發(fā)揮很大的作用。DNA甲基化可以調(diào)節(jié)哮喘發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，這和IL4R的基因變異相關(guān)，這一結(jié)論提示聯(lián)合應(yīng)用基因和表觀基因評(píng)估能極大的促進(jìn)對(duì)未來(lái)疾病的預(yù)測(cè)。對(duì)基因組功能的進(jìn)一步了解可以幫助我們更好理解GWAS結(jié)果。將GWAS數(shù)據(jù)和其他數(shù)據(jù)集，如DNA元素百科全書(shū)計(jì)劃（ENCODE）相整合，可以幫助我們深入了解疾病相關(guān)基因變異的機(jī)制及哮喘相關(guān)的新的生物學(xué)通路。
 
　　ENCODE是一項(xiàng)國(guó)際性的合作項(xiàng)目，由美國(guó)國(guó)立人類(lèi)基因組研究院資助。該項(xiàng)目主要是為了全面建立人類(lèi)基因組中的功能性元件，包括蛋白及RNA水平元件及那些起控制細(xì)胞和環(huán)境的監(jiān)管元件。ENCODE將通過(guò)使用那些在GWAS中確定的SNPs幫助我們進(jìn)一步深入了解發(fā)病機(jī)制。
 
　　另一項(xiàng)有用的措施是跨物種基因比較。Himes等確定了一種新型人類(lèi)哮喘候選基因，這種基因編碼鉀通道相關(guān)蛋白4（KCNIP4）。該結(jié)論是通過(guò)整合老鼠支氣管高反應(yīng)GWAS和人類(lèi)哮喘和支氣管高反應(yīng)性GWAS數(shù)據(jù)而得到。
 
　　肺功能和哮喘嚴(yán)重性的基因?qū)W研究
 
　　過(guò)去對(duì)于哮喘這種常見(jiàn)疾病的基因研究主要強(qiáng)調(diào)疾病的易感性。但越來(lái)越多的證據(jù)說(shuō)明哮喘進(jìn)展性和嚴(yán)重性基因不同于那些易感性基因。這一點(diǎn)非常重要，因?yàn)楸绕鹨赘行曰?，?yán)重性基因可能與新的靶向治療有更緊密的因果關(guān)系。重癥哮喘的傳統(tǒng)定義是指在積極標(biāo)準(zhǔn)化治療后仍不能控制的哮喘。在廣義情況下，也可以指有不同表型特征的類(lèi)型存在。
 
　　數(shù)個(gè)早期GWAS比較了那些重癥哮喘患者和無(wú)哮喘者。正如預(yù)期的那樣，這些GWAS都報(bào)道了之前描述過(guò)的哮喘易感基因。因?yàn)檫@些患者的哮喘嚴(yán)重程度要比其他GWAS中的要重，所以這些患者都有著相當(dāng)明確的哮喘診斷（經(jīng)由醫(yī)生診斷，有誤分類(lèi)的可能）。因此，在研究重癥和進(jìn)展性疾病的基因特征時(shí)，需要明確重癥表型的診斷，并同輕癥對(duì)照進(jìn)行比較。
 
　　一種客觀評(píng)價(jià)哮喘嚴(yán)重程度的方法是基礎(chǔ)肺功能，尤其是一秒用力呼氣容積FEV1，它提示了肺功能的過(guò)度下降。對(duì)于一般人群的肺功能基因研究可以幫助我們進(jìn)一步了解哪些是決定哮喘患者肺功能的基因。
 
　　通過(guò)對(duì)一般人群肺功能大規(guī)模GWASmeta分析（橫斷面資料）后，研究發(fā)現(xiàn)歐洲白人后裔中有數(shù)個(gè)基因影響肺功能，如HHIP。該基因編碼hedgehog相互作用蛋白，與FEV1及FEV1/FVC的變化相關(guān)。
 
　　為了了解肺功能相關(guān)基因變異是否會(huì)對(duì)哮喘患者的肺功能產(chǎn)生影響，Li等研究者在哮喘患者身上檢測(cè)了11個(gè)基因上的14個(gè)SNPs。這些SNPs就是之前在一般人群中發(fā)現(xiàn)可能與肺功能相關(guān)的。研究發(fā)現(xiàn)數(shù)個(gè)基因與肺功能密切相關(guān)，如HHIP，在非裔美國(guó)人中每一個(gè)這樣的風(fēng)險(xiǎn)等位基因都意味著252ml的FEV1降低，在歐洲白人后裔中則是85ml的降低。
 
　　這個(gè)發(fā)現(xiàn)推動(dòng)了重癥哮喘基因得分的發(fā)展（如：一種疾病中多基因變異的累積效應(yīng)）。通過(guò)上述方法，基于美國(guó)胸科協(xié)會(huì)重癥哮喘分類(lèi)或臨床哮喘重癥分類(lèi)，發(fā)現(xiàn)重癥疾病發(fā)病頻率的增加是和一個(gè)5-基因模型中風(fēng)險(xiǎn)等位基因數(shù)量的增加密切相關(guān)。
 
　　一個(gè)關(guān)于哮喘患者肺功能的GWAS研究顯示Th1通路中的基因影響了哮喘的嚴(yán)重程度，而前過(guò)敏Th2通路中的基因決定了哮喘的易感性。因?yàn)橄赘行院蛧?yán)重性基因是不同的，確定這些基因通路有助于更好的理解哮喘進(jìn)展的病理生理學(xué)機(jī)制，同時(shí)解釋了只有部分病人進(jìn)展為重癥哮喘的原因。
 
　　基因得分可以用來(lái)預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展中的標(biāo)志物，如肺功能的減退，而多基因模型對(duì)于進(jìn)行基因得分是必不可少的。我們需針對(duì)哮喘隊(duì)列研究及縱向隨訪繼續(xù)進(jìn)行研究。
 
　　在美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院重癥哮喘研究項(xiàng)目的聚類(lèi)分析中，研究發(fā)現(xiàn)過(guò)敏性哮喘患者（可分為輕度，中度，重度，合并家族哮喘史）的基因特征和那些后起病哮喘及有氣流受阻的不吸煙哮喘患者是不同的（較少有家族哮喘史）。
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