哮喘是兒童期最常見的慢性疾病，哮喘治療藥物分為控制藥物和緩解藥物?？刂扑幬镄栝L期每日使用，包括吸入型糖皮質(zhì)激素（ICS）、白三烯調(diào)節(jié)劑及茶堿等。緩解藥物為按需使用，以期快速緩解喘憋癥狀，常用藥物有β2受體激動劑、抗膽堿藥物及短效茶堿等。

 

 

　　目前國內(nèi)外學(xué)者均認為糖皮質(zhì)激素（GCS）是最有效的抗炎藥物。本品主要作用機制包括：①干擾花生四烯酸代謝，減少白三烯和前列腺素的合成；②抑制嗜酸性粒細胞的趨化與活化；③抑制細胞因子的合成；④減少微血管的滲漏和抑制腺體的分泌，從而減輕支氣管黏膜充血，改善氣流受限；⑤增加細胞膜上β2受體的合成；⑥降低氣道高反應(yīng)性。GCS主要用藥途徑有靜脈、吸入及口服。靜脈注射用于重度哮喘急性發(fā)作，首選甲潑尼龍，其抗炎作用迅速（用藥后30分鐘血藥濃度即達峰值）、強效（是氫化可的松的5倍）、持久，且?guī)谉o水鈉潴留，短期使用不會影響腎上腺皮質(zhì)功能。也有學(xué)者主張首選氫化可的松，因為它是天然短效GCS，直接起效，作用迅速。

 

　　2006年全球哮喘防治倡議(GINA)[1]提出，考慮到長期使用的不良反應(yīng)，無論是呼吸道病毒感染誘發(fā)或其他原因所致的哮喘，僅重度哮喘急性發(fā)作的患兒給予口服GCS。

 

　　ICS與全身用GCS相比，有如下優(yōu)點：①局部抗炎作用強，低劑量即有顯著的抗炎作用；②經(jīng)呼吸道吸入，生物利用率高，消化道吸收率和肝首過代謝率均低，進入血循環(huán)量少，故高效而低毒。兒童常用的ICS主要有二丙酸倍氯米松、布地奈德和丙酸氟替卡松等。

 

 

　　二丙酸倍氯米松局部抗炎作用強度是地塞米松的500倍，氫化可的松的300倍，潑尼松的75倍。本品為高脂溶性GCS，其脂溶性弱于丙酸氟替卡松，但明顯強于布地奈德，而水溶性為布地奈德的1/140。同時其在氣道內(nèi)的藥物晶體溶解所需的時間也較布地奈德長50倍以上。由此，吸入型二丙酸倍氯米松在氣道黏膜的沉積時間延長，乃至氣道黏膜局部形成GCS的“微倉庫”。其可在氣道中緩慢釋放藥物，增加局部抗炎作用的時間和強度。

 

　　1.2布地奈德

 

　　布地奈德脂溶性較差，但對GCS受體的親合力較強，同時由于布地奈德具有較高的肝臟首過代謝效應(yīng)，進入體循環(huán)的藥量明顯減少[3]。因此布地奈德有較強的局部抗炎作用，吸入較低劑量即可產(chǎn)生氣道局部抗炎作用。吸入氣道和肺泡中的布地奈德約70%可吸收入血，并經(jīng)肝臟代謝轉(zhuǎn)化為無活性的代謝產(chǎn)物，其在肝內(nèi)的代謝滅活速度比二丙酸倍氯米松快3～4倍，故布地奈德的全身不良反應(yīng)，特別是下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸的抑制作用明顯減少。

 

　　1.3丙酸氟替卡松丙酸氟替卡松是目前已知的在氣道內(nèi)抗炎度最強的ICS，具有較高的脂溶性，其脂溶性是布地奈德的300倍，而水溶性僅是布地奈德的1/350[3,4]。丙酸氟替卡松對人體肺和支氣管內(nèi)的GCS受體具有高度選擇性，并有很強的親和力，其親和強度是布地奈德的2.6倍、二丙酸倍氯米松的45倍。丙酸氟替卡松口服生物利用度幾近于零(<1%)，僅為二丙酸倍氯米松的1/20，布地奈德的1/10，地塞米松的1/65，因此可降低吸入用藥時因吞咽和吸收所帶來的全身性不良反應(yīng)。當然，丙酸氟替卡松的局部選擇性較強是其全身性不良反應(yīng)較低的主要原因。丙酸氟替卡松常規(guī)治療劑量，未見其對腎上腺皮質(zhì)功能和下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸的抑制作用。

 

　　2、白三烯調(diào)節(jié)劑

 

　　白三烯調(diào)節(jié)劑用于2歲以上兒童的臨床療效已得到證實[7,8]。顆粒劑型的出現(xiàn)使其用于6月以上幼兒成為可能。半胱氨酰白三烯（CysLT）是花生四烯酸的代謝產(chǎn)物，是一類重要的炎性介質(zhì)。其在哮喘發(fā)病中起著重要作用，能增加嗜酸性粒細胞的游走、增加黏液分泌、增加血管通透性和氣道壁水腫，導(dǎo)致支氣管收縮。白三烯調(diào)節(jié)劑包括白三烯合成酶（5-脂氧合酶）抑制劑和白三烯受體拮抗劑，是一類新的非激素類抗炎藥。其能抑制白三烯引起的氣管平滑肌收縮和對氣管的致炎作用，還能減少由變應(yīng)原刺激所引起的氣道內(nèi)炎癥介質(zhì)的合成和釋放。不僅能抑制速發(fā)相哮喘反應(yīng)，且能抑制遲發(fā)相反應(yīng)乃至氣道重塑。目前在國內(nèi)應(yīng)用的主要是CysLT受體拮抗劑孟魯司特。2006年GINA方案已將其作為兒童輕度持續(xù)哮喘長期控制治療的單藥之一；與ICS聯(lián)合治療中重度持續(xù)哮喘患兒，可以減少GCS的劑量，并提高ICS的療效。此類藥物用于兒童哮喘安全性良好。

 

 

　　β2受體激動劑是目前臨床應(yīng)用最廣的支氣管擴張劑，通過興奮氣道平滑肌和肥大細胞表面的β2受體擴張氣道；減少肥大細胞和嗜堿性粒細胞脫顆粒，阻止炎性介質(zhì)的釋放；降低微血管通透性和增加上皮細胞纖毛功能以緩解喘息癥狀。β2受體激動劑分為兩大類，一類為短效β2受體激動劑（SABA），藥理作用持續(xù)4～6小時；另一類為長效β2受體激動劑（LABA），可持續(xù)10～12小時。2006年，GINA把吸入型SABA列為兒童急性哮喘發(fā)作的首選治療藥物[9]。我國吸入型SABA有沙丁胺醇和特布他林等，吸入型LABA有福莫特羅和沙美特羅LABA具有強親脂性，能完全被細胞膜吸收，其側(cè)鏈通過與緊靠β2受體的位點牢固結(jié)合，對支氣管平滑肌細胞產(chǎn)生強而持久的擴張作用，其氣道擴張強度是沙丁胺醇的4倍,沙美特羅是苯乙醇胺的苯丁醚衍生物，其與沙丁胺醇的區(qū)別在于具有一個很長的脂肪族側(cè)鏈，該長側(cè)鏈使沙美特羅的脂溶性大大提高，達到沙丁胺醇的4000倍。沙美特羅的強親脂性使其迅速進入細胞膜脂質(zhì)層，隨后緩慢地側(cè)向擴散至受體結(jié)合位點，因其始動作用慢，且其與膜脂質(zhì)層解離的速度也非常緩慢，所以可不斷發(fā)揮作用，這也可解釋其藥效持久的原因。

 

　　福莫特羅也是苯乙醇胺的衍生物，對β2受體選擇性增強，內(nèi)在活性及其與β2受體的親和力更高。福莫特羅的側(cè)鏈也較長，其脂溶性介于沙美特羅與非諾特羅之間。從福莫特羅的化學(xué)結(jié)構(gòu)可以看出，其長效作用機制與沙美特羅不盡相同。福莫特羅的中度脂溶性可使其較快進入膜脂質(zhì)層，隨后逐漸向膜表面釋放，刺激β2受體，延長藥效。福莫特羅在牛支氣管平滑肌一致，而福莫特羅與β2受體的親和力為異丙腎上腺素的21倍?？梢姼Ｄ亓_的活力(內(nèi)在活性與親和力的乘積)比異丙腎上腺素強21倍，可以推測其高效及高親和力可能是其長效作用的機制之一。

 

 

　　治療哮喘常用的異丙托溴銨制劑僅為霧化吸入制劑，該藥為膽堿受體阻斷劑，對支氣管平滑肌有較高的選擇性，有較強的支氣管擴張作用。其藥理作用為通過阻斷平滑肌上的M膽堿受體，從而抑制細胞內(nèi)環(huán)鳥苷酸的合成；又可阻斷神經(jīng)節(jié)后迷走神經(jīng)傳出支，降低迷走神經(jīng)的張力；同時能阻斷氣道內(nèi)由膽堿神經(jīng)釋放的乙酰膽堿作用，降低內(nèi)源性迷走神經(jīng)的膽堿能對氣道的收縮作用，最終導(dǎo)致支氣管擴張和氣道分泌物的減少。對于哮喘發(fā)作加重者，異丙托溴胺和SABA聯(lián)合吸入所產(chǎn)生的支氣管擴張作用優(yōu)于兩者單用。在哮喘病情轉(zhuǎn)重考慮加用茶堿前，可先合用此兩藥霧化吸入治療，以增強支氣管擴張作用并維持療效，但不推薦兩者長期聯(lián)用作為維持治療。

 

　　5茶堿類藥物

 

　　茶堿類藥物屬黃嘌呤類藥，對呼吸道平滑肌有直接松弛作用，也可通過釋放內(nèi)源性腎上腺素與去甲腎上腺素以及對抗腺嘌呤等對呼吸道的收縮作用而松弛平滑肌。茶堿除能擴張支氣管平滑肌外，還有抑制細胞因子的合成和釋放，抑制炎性細胞活化及免疫調(diào)節(jié)的作用，這種抗炎作用在血茶堿濃度為6～8mg/L已存在。長效茶堿對控制夜間哮喘發(fā)作有一定療效。目前國內(nèi)最常用的是氨茶堿.堿類藥物血清濃度為15～20mg/L時常可見其相關(guān)毒副作用，特別是在治療開始時，早期多見的不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、易激動、失眠等；當血清濃度超過20mg/L，可出現(xiàn)心動過速、心律失常；超過40mg/L，可發(fā)生發(fā)熱、失水、驚厥等癥狀，嚴重者甚至呼吸、心跳停止致死。使用茶堿類藥物時應(yīng)注意監(jiān)測血清藥物濃度?？诜鑹A類藥物可與GCS聯(lián)用于中重度哮喘的長期控制，可達到改善哮

 

　　喘癥狀、減少激素劑量的目的，尤其適用于預(yù)防夜間哮喘發(fā)作和夜間咳嗽。靜脈滴注茶堿僅限于作為兒童危重哮喘的附加治療。合并使用紅霉素、甲氰咪胍及喹諾酮類等藥物時會延緩其清除，增加其不良反應(yīng)；與酮替芬合用時可以增加其清除率，縮短其半衰期，應(yīng)盡量避免同時使用或調(diào)整用量。

 

 

　　2006年GINA方案推薦硫酸鎂為危重哮喘發(fā)作時的緩解用藥，其安全性良好。藥物劑量為一日25～40mg/kg（≤2g/d），分1～2次，加入10%葡萄糖溶液20mL緩慢靜脈滴注(20min以上)，酌情使用1~3天。如過量，可靜脈滴注10%葡萄糖酸鈣溶液拮抗。

 

　　第一代抗組胺藥（如苯海拉明、異丙嗪、賽庚啶和苯噻啶）只能部分阻斷抗原誘導(dǎo)的支氣管收縮反應(yīng)。第二代抗組胺藥（如酮替芬、西替利嗪、氯雷他定等）療效優(yōu)于第一代抗組胺藥且不良反應(yīng)（如嗜睡）較小。由于酮替芬對兒童認知力的不良影響和類糖皮質(zhì)激素作用，現(xiàn)已少用。組胺H1受體拮抗劑氯雷他定為長效、低鎮(zhèn)靜作用的抗組胺藥，選擇性阻斷作用強、起效快。西替利嗪可抑制組胺誘導(dǎo)的人體支氣管收縮，較高濃度尚能抑制人體嗜堿性粒細胞脫顆粒，但對乙酰膽堿誘導(dǎo)的支氣管收縮不起作用。組胺H1受體拮抗劑作為輔助控制藥物，對哮喘作用有限，但有助于具有明顯特應(yīng)質(zhì)（如伴變應(yīng)性鼻炎和濕疹等）患者哮喘的控制。