大環(huán)內(nèi)酯類藥物，如克拉霉素和阿奇霉素等，具有抗菌、免疫調(diào)節(jié)，和潛在的抗病毒性能。支氣管哮喘（以下簡稱為哮喘）是一種慢性炎癥性疾病，其特點是患者的氣道反應(yīng)性增高，從而導(dǎo)致其出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作的喘息，呼吸困難，胸悶，以及咳嗽等。

　　盡管大環(huán)內(nèi)酯類藥物是哮喘治療時一個有潛力的備選藥物，但與該治療相關(guān)臨床試驗的研究結(jié)果卻一直飽受爭議。這是因為，此類試驗結(jié)果可能會受到哮喘異質(zhì)性、治療持續(xù)時間、藥物劑量，以及不同的預(yù)后指標(biāo)等諸多混雜因素的影響。

　　最近的證據(jù)表明，對于控制不佳的中性粒細(xì)胞性重癥哮喘和哮喘急性加重患者而言，大環(huán)內(nèi)酯類藥物的應(yīng)用可以改善其病情。因此，本文對來自臨床試驗的證據(jù)進(jìn)行了評估，并探討了大環(huán)內(nèi)酯類藥物的特性，及其與哮喘的病理生理學(xué)之間的關(guān)聯(lián)。

　　目前，大環(huán)內(nèi)酯類藥物用于慢性哮喘或哮喘急性發(fā)作治療的理由，還沒有得到充分的證明。

　　但包括蛋白質(zhì)組學(xué)，基因組學(xué)，以及微生物組學(xué)研究在內(nèi)的進(jìn)一步工作，將推動我們對哮喘表型方面知識的了解，并幫助我們識別那些可能對大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療產(chǎn)生應(yīng)答的亞組人群。

　　此外，將來的臨床試驗應(yīng)該將研究目標(biāo)指向這些亞組人群，并把研究重點放在與臨床相關(guān)的預(yù)后改善方面，如減少哮喘發(fā)作等。

　　前言

　　在1949年，研究人員從來自菲律賓的土壤樣品中，取得了放線菌門Streptomyceserythrae菌的代謝產(chǎn)物，并從中分離出了第一個大環(huán)內(nèi)酯類藥物—紅霉素。

　　而今，大環(huán)內(nèi)酯類藥物已成為人們使用最廣泛的抗生素類別之一，而且其應(yīng)用范圍仍在不斷擴(kuò)大，并被廣泛用于以下多種慢性呼吸系統(tǒng)疾病的治療。如囊性肺纖維化，非囊性纖維化支氣管擴(kuò)張癥，以及慢性阻塞性肺疾?。–OPD）等。

　　哮喘是一種以慢性氣道炎癥和支氣管高反應(yīng)性為特征的疾病，而大環(huán)內(nèi)酯類藥物也已成為其治療時的一個有吸引力的選項。

　　慢性哮喘常常會出現(xiàn)急性發(fā)作，而且大部分的此類發(fā)作都是由呼吸道病毒感染所誘發(fā)。鑒于大環(huán)內(nèi)酯類藥物具有免疫調(diào)節(jié)和潛在的抗病毒特性，因此，其可能會對哮喘產(chǎn)生有益的治療效果。

　　此外，大環(huán)內(nèi)酯類藥物對呼吸道的細(xì)菌性病原體有廣譜抗菌作用，其中包括非典型肺炎衣原體，和肺炎支原體等，而后二者均與慢性哮喘及其急性發(fā)作相關(guān)。

　　大環(huán)內(nèi)酯類藥物均含有一個至少由12種元素組成的大的內(nèi)酯環(huán)，通過對該內(nèi)酯環(huán)大小和特征的修飾，可以衍生出具有不同性質(zhì)的制劑。例如，紅霉素，克拉霉素，羅紅霉素，以及由一個14元環(huán)組成的醋竹桃霉素等，而阿奇霉素則具有15元的內(nèi)酯環(huán)。

　　這些制劑結(jié)構(gòu)上的微妙變化，促成了新一代大環(huán)內(nèi)酯類藥物的誕生。特別是阿奇霉素，其在生物利用度，穩(wěn)定性，和半衰期（40-68小時）方面均得到了改進(jìn)。

　　此外，由紅霉素衍生而來的酮內(nèi)酯類藥物（如泰利霉素等），在結(jié)構(gòu)上也是與大環(huán)內(nèi)酯類藥物相關(guān)的；但與其他的大環(huán)內(nèi)酯類藥物相比較，酮內(nèi)酯類藥物有兩個細(xì)菌核糖體結(jié)合位點，可以對耐大環(huán)內(nèi)酯類微生物產(chǎn)生更好的抗菌效果。

　　盡管將大環(huán)內(nèi)酯類藥物用于哮喘治療的科學(xué)依據(jù)，聽起來似乎很有說服力，但相關(guān)藥物在臨床試驗中的療效卻有很大的差異，這可能與許多此類研究的權(quán)威性不足相關(guān)。

　　2005年針對上述問題所進(jìn)行的一項Cochrane數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)評價得出了不確定的結(jié)論；而最近的一項薈萃分析則得出結(jié)論認(rèn)為，使用3周或3周以上的大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療，可以改善哮喘患者的峰呼氣流速，臨床癥狀，生活質(zhì)量，及其氣道高反應(yīng)性。

　　當(dāng)然，采用此類大環(huán)內(nèi)酯類藥物長期治療所帶來的巨大抗菌素耐藥風(fēng)險，以及人們對其不良反應(yīng)的擔(dān)心等，也必須予以仔細(xì)的考慮。

　　雖然大環(huán)內(nèi)酯類藥物在哮喘患者中使用的合理性在目前尚難以判斷，但似乎有理由對其保持謹(jǐn)慎的樂觀。哮喘是人們公認(rèn)的異質(zhì)性綜合征，具有不同的表型和亞型（endotypes）。大環(huán)內(nèi)酯類藥物可能對某些表型的哮喘患者有效，而對另一些表型的患者則無效。

　　盡管相關(guān)的作用機(jī)制仍不清楚，但最近的一項研究顯示，26周的阿奇霉素治療可明顯降低那些嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞型哮喘亞組患者的哮喘急性發(fā)作率。

　　該研究使用了哮喘嚴(yán)重急性發(fā)作率作為主要的終點事件，雖然這與傳統(tǒng)上此類研究多以1秒鐘用力呼氣量（FEV1）作為主要終點事件有所不同，但哮喘發(fā)作頻率或許是更有臨床意義和經(jīng)濟(jì)意義的預(yù)后指標(biāo)。

　　在本文中，作者對來自慢性哮喘和哮喘急性加重相關(guān)臨床試驗的證據(jù)進(jìn)行了評估，并探討了大環(huán)內(nèi)酯類藥物的科學(xué)優(yōu)勢（即，免疫調(diào)節(jié)，抗病毒，和抗菌性能等），及其與哮喘的病理生理學(xué)之間的關(guān)聯(lián)。

　　最后，作者還討論了大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療的潛在危險，未來的研究方向，以及大環(huán)內(nèi)酯類藥物在哮喘治療中的臨床使用指南等問題。

　　臨床試驗：自相矛盾的證據(jù)

　　在20世紀(jì)中期，口服糖皮質(zhì)激素被廣泛用于哮喘的維持治療和救援治療，并大大提高了人們對于中、重度哮喘的治療效果。然而，這種療效的改善，也讓人們付出了沉重的代價。大量類固醇所致不良反應(yīng)的發(fā)生，使人們不得不轉(zhuǎn)而尋求節(jié)制激素的療法。

　　在1958年，Kaplan和Goldin報告認(rèn)為，醋竹桃霉素可降低頻繁出現(xiàn)感染性急性加重哮喘患者的痰量和糖皮質(zhì)激素需要量；而其他的一些研究也顯示出了類似的節(jié)制激素效果。

　　此外，也有研究表明，醋竹桃霉素能夠抑制甲基強(qiáng)的松龍清除（但對強(qiáng)的松龍沒有類似作用），從而進(jìn)一步提高其節(jié)制激素的效果。

　　盡管長期的大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療，可減少重癥哮喘患者口服糖皮質(zhì)激素的維持劑量，但對于該療法可能帶來的肝毒性的擔(dān)憂，也使得其廣泛應(yīng)用受到了限制。

　　而后，由于吸入性糖皮質(zhì)激素的引進(jìn)，大大降低了哮喘患者維持性口服糖皮質(zhì)激素治療的需要，所以，其目前的臨床研究重點，已從節(jié)制激素療法轉(zhuǎn)向了哮喘的輔助治療。

　　針對哮喘的相關(guān)臨床試驗，曾經(jīng)使用了一系列的預(yù)后指標(biāo)，用以量化大環(huán)內(nèi)酯類藥物的治療效果；并用以確定哮喘患者的某些疾病特征，是否會使之對大環(huán)內(nèi)酯類藥物有更好的治療響應(yīng)。然而，這些研究結(jié)果往往相互矛盾，且可能受到以下多種因素的影響。

　　哮喘表型對研究結(jié)果的影響

　　哮喘的異質(zhì)性使哮喘患者的自然史，及其對治療的反應(yīng)有很大的差異。而大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療也可能僅對某些表型的哮喘有效。因此，將不同表型的哮喘患者放在一起進(jìn)行分析，可能是相關(guān)臨床試驗結(jié)果模棱兩可的部分原因。

　　而這個問題在針對慢性阻塞性肺疾病的試驗中也曾遇到過，因為后者在病因和病理生理機(jī)制方面也存在者同樣的異質(zhì)性。

　　中性粒細(xì)胞型哮喘的特點是患者氣道中的粒細(xì)胞以中性粒細(xì)胞最為多見（可有或無嗜酸性粒細(xì)胞），而且其在嚴(yán)重哮喘患者中更為常見。

　　與其他的哮喘亞型相比較，此類哮喘對于吸入性糖皮質(zhì)激素等常規(guī)療法的療效往往較差，但對大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療則較為敏感。

　　據(jù)Brusselle等報告，與安慰劑治療相比較，阿奇霉素治療可明顯減少嚴(yán)重中性粒細(xì)胞性哮喘患者的急性發(fā)作率，然而，當(dāng)將所有的哮喘患者放在一起進(jìn)行分析時，其這種有益的效果就會消失。

　　阿奇霉素產(chǎn)生上述治療效果的作用機(jī)制尚不明確，但推測與其大環(huán)內(nèi)酯類藥物的抗菌特點，及其免疫調(diào)節(jié)性能聯(lián)合作用相關(guān)。此外，中性粒細(xì)胞型哮喘也與患者的細(xì)菌負(fù)荷及白細(xì)胞介素8增加相關(guān)。

　　其中，流感嗜血桿菌，金黃色葡萄球菌，卡他莫拉菌，銅綠假單胞菌等，均為其潛在的致病菌。

　　據(jù)Simpson等證實，重癥哮喘在非嗜酸性粒細(xì)胞型哮喘亞組患者中更為多見。而克拉霉素治療則可明顯降低重癥哮喘患者痰液中的白細(xì)胞介素8濃度，及其痰液中的中性粒細(xì)胞數(shù)量。

　　事實上，克拉霉素的類似治療效果，最初是在彌漫性泛細(xì)支氣管炎的治療中被發(fā)現(xiàn)的，而且中性粒細(xì)胞性炎癥在后者的發(fā)病過程中也起著至關(guān)重要的作用。

　　慢性非典型細(xì)菌感染對研究結(jié)果的影響

　　許多研究曾探討了合并慢性肺炎衣原體或肺炎支原體感染的哮喘患者，是否會對大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療有更好的反應(yīng)，但其研究結(jié)果并不一致。

　　Kraft等報告，對于那些上、下呼吸道標(biāo)本經(jīng)PCR技術(shù)證實為肺炎衣原體或肺炎支原體感染的哮喘患者而言，克拉霉素治療可使其FEV1明顯增加。

　　然而，Sutherland等并沒有復(fù)制出類似的結(jié)果；且發(fā)現(xiàn)克拉霉素治療可使PCR陰性組患者的的氣道高反應(yīng)性出現(xiàn)顯著的改善。據(jù)推測，這種對立性研究結(jié)果的出現(xiàn)，可能與慢性非典型細(xì)菌感染難以準(zhǔn)確地診斷相關(guān)。

　　聯(lián)合應(yīng)用血清學(xué)和PCR檢查是此類感染研究的金標(biāo)準(zhǔn)。細(xì)菌培養(yǎng)對這類疾病的診斷敏感性則較低。此外，即使是使用血清學(xué)評估和PCR檢測，其診斷敏感性也存在很大的變異性。

　　這或許可以解釋，使用了同樣樣本和PCR技術(shù)的兩項研究，為何會檢測到不同的肺炎衣原體和肺炎支原體感染率。

　　例如，Kraft等報告，有42%（23/55例）的患者肺炎支原體PCR檢測為陽性，而相比之下，Sutherland等報告的這一比例僅有13%（12/92例）。此外，PCR檢測陽性也并不等同于慢性感染。而所有這些都突出了人們在評估細(xì)菌在哮喘發(fā)病過程中的作用時，所要面臨的挑戰(zhàn)。

　　疾病的嚴(yán)重程度和癥狀控制情況對研究結(jié)果的影響

　　哮喘嚴(yán)重程度的評估主要是根據(jù)患者治療前所報告的臨床癥狀，及其達(dá)到適當(dāng)控制時所需的最低藥物劑量來進(jìn)行。對于那些癥狀控制不佳的重度中性粒細(xì)胞性哮喘而言，應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療似乎是有效的。

　　相反，對于那些使用大劑量吸入糖皮質(zhì)激素治療，且在基線時癥狀已取得適當(dāng)控制的中度至重度兒童哮喘而言，應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療并不能使患者受益。在這里，所謂的“癥狀已取得適當(dāng)控制”是指患者的哮喘控制問卷（ACQ）積分在0.33分以下。

　　同樣，對于那些吸煙的中性粒細(xì)胞哮喘患者而言，如果低劑量的吸入糖皮質(zhì)激素治療，不能使其癥狀在基線時得到適當(dāng)?shù)目刂疲ˋCQ評分在1.73以上）；那么，大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療也不會使其癥狀得到更明顯的改善。

　　盡管研究人員認(rèn)為，大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療的持續(xù)時間較短（12周）可能是造成這種治療差異的原因。但對于那些癥狀控制不佳的輕度至中度哮喘患者而言，在為其加用輔助療法之前，還是應(yīng)該先行通過提高吸入糖皮質(zhì)激素劑量的方法，來優(yōu)化其治療。

　　這是因為，現(xiàn)有證據(jù)已經(jīng)證實了吸入糖皮質(zhì)激素（無論是否聯(lián)用長效β受體激動劑）治療，可以改善患者的臨床癥狀及肺功能，并能減少輕度至中度哮喘患者急性發(fā)作的風(fēng)險。

　　除上述外，對于那些癥狀已經(jīng)獲得充分控制的哮喘患者而言，要確定某一療法能否對其產(chǎn)生具有臨床意義的改善效果，目前仍有很多困難。

　　治療方案、療程以及隨訪期對研究結(jié)果的影響

　　來自呼吸醫(yī)學(xué)及其他醫(yī)學(xué)專業(yè)的證據(jù)均顯示，每日一次的用藥方案可以改善患者的依從性。所以，阿奇霉素每日一次的治療方案似乎非常適合于哮喘患者應(yīng)用。盡管該方案在COPD和社區(qū)獲得性肺炎的治療中已顯示出了良好的效果，但其最佳的治療持續(xù)時間目前仍不清楚。

　　由于大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療，可能需要長達(dá)3個月的時間才能顯示出其顯著的效果，所以，那些持續(xù)時間較短的試驗，很可能在其所有效益都表現(xiàn)出來之前就已經(jīng)結(jié)束了。

　　然而，時間并不是決定研究結(jié)果的唯一因素。因為，一些療程較短的試驗（≤8周）已經(jīng)顯示出了陽性的結(jié)果；而另一些相關(guān)試驗，盡管治療持續(xù)時間較長，卻并沒有顯示出改善的效果。

　　大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療的效果似乎也與其劑量和給藥時間相關(guān)。在一項大型的跨國研究中，Black等報告，經(jīng)過6個月的治療后，羅紅霉素對受試者呼氣峰流速的減少具有積極的效果；

　　而Simpson等則報告，停止克拉霉素治療后，可使受試者的哮喘生命質(zhì)量問卷（AQLQ）得分情況惡化。

　　這些結(jié)果表明，適當(dāng)劑量的大環(huán)內(nèi)酯類藥物長期治療，可能是取得其所有治療獲益的必備條件。然而，人們必須在這種獲益與其增加抗生素的耐藥性及其潛在的不良事件風(fēng)險之間，做出適當(dāng)權(quán)衡選擇。

　　預(yù)后指標(biāo)對研究結(jié)果的影響

　　在肺功能方面，一項薈萃分析得出結(jié)論認(rèn)為，3周或3周以上的大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療，與受試者的FEV1改善之間無相關(guān)性，但與其呼氣峰流速的改善相關(guān)。而這一結(jié)論的得出，主要是基于Black等的一項研究結(jié)果。

　　在該研究中，Black等發(fā)現(xiàn)，羅紅霉素治療可顯著增加受試者夜間的呼氣峰流速。與基線時相比較，羅紅霉素組和安慰劑組受試者的平均夜間呼氣峰流速增加值，分別為15升/分鐘，和3升/分鐘。

　　雖然這一幅度的改善在2組受試者之間存在統(tǒng)計學(xué)上的顯著性差異，但其臨床意義目前仍不確定。

　　此外，肺功能對于哮喘的評估雖然是一個有用的客觀指標(biāo)，并能表明支氣管狹窄的程度；但其對患者其他哮喘癥狀（如咳嗽）的評估能力則有限；而且，其與哮喘的其他疾病控制指標(biāo)之間也缺乏很好的相關(guān)性。

　　因此，在評估某一療法的總體效果時，引入肺功能以外的預(yù)后指標(biāo)很有必要。

　　分別使用ACQ和AQLQ來監(jiān)測患者的哮喘控制情況，及其肺功能狀況，是一種有效的哮喘評估技術(shù)，其基本可以提供出相關(guān)患者的健康全貌。

　　雖然用于不同研究的癥狀評分系統(tǒng)之間常有異質(zhì)性，有些研究甚至使用了未經(jīng)驗證的評分系統(tǒng)（盡管其相關(guān)問題非常類似）。

　　但正如兩個薈萃分析所報告的那樣，在使用這類預(yù)后指標(biāo)的研究中（盡管其研究結(jié)果并非均為陽性），大多數(shù)研究都顯示大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療可改善受試者的哮喘癥狀。

　　急性加重期哮喘患者在初級保健機(jī)構(gòu)、急診或住院期間的治療，給社會和患者帶來了大量的醫(yī)療費(fèi)用負(fù)擔(dān)，而那些中度至重度哮喘患者所需的治療費(fèi)用更高。此外，哮喘的急性加重還與患者更多的焦慮，抑郁，及其生活質(zhì)量的降低相關(guān)。

　　然而，在14個隨機(jī)對照試驗中，只有三個研究評估了長期使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療，對于減少患者急性發(fā)作頻率的療效。而且在這三個研究中，沒有一個表現(xiàn)出受試者的急性發(fā)作頻率有顯著減少。

　　雖然其中一個研究表明，其對那些嚴(yán)重中性粒細(xì)胞性哮喘的亞組患者具有積極的效果。

　　與肺炎支原體和肺炎衣原體的感染狀態(tài)相比較，基線時痰液中的細(xì)胞計數(shù)（中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)）似乎是預(yù)測患者治療反應(yīng)的最好指標(biāo)，盡管這一結(jié)果還需要進(jìn)一步驗證。

　　來自幾個臨床試驗的結(jié)果表明，大環(huán)內(nèi)酯類藥物可顯著減少受試者痰液中的嗜酸性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞計數(shù)，及其促炎性細(xì)胞因子的濃度。

　　在另一項研究中，受試者的白細(xì)胞介素8和痰液中的中性粒細(xì)胞計數(shù)在治療停止后出現(xiàn)增加。此外，迄今為止，還沒有發(fā)現(xiàn)可以有效監(jiān)測相關(guān)治療效果的生物標(biāo)志物。

　　哮喘急性發(fā)作對研究結(jié)果影響

　　有關(guān)大環(huán)內(nèi)酯類藥物對哮喘急性發(fā)作患者治療效果的數(shù)據(jù)非常少。在2001年基于兩項研究所進(jìn)行的一項Cochrane協(xié)作網(wǎng)綜述研究中，研究者對使用阿莫西林和海他西林治療的97名參與者，共計115次哮喘急性發(fā)作的治療效果進(jìn)行了綜合分析，但由于缺乏足夠的數(shù)據(jù)，該研究無法明確支持或反對抗生素在哮喘急性發(fā)作患者中的使用。

　　在該綜述發(fā)表之后，又有三個隨機(jī)對照試驗已經(jīng)完成。其中，F(xiàn)onseca-Aten等報告，在表現(xiàn)為哮喘急性發(fā)作的哮喘或復(fù)發(fā)性喘息兒童患者中，克拉霉素治療可明顯而持久地減少其鼻腔腫瘤壞死因子α（TNFα），白細(xì)胞介素1β，和白細(xì)胞介素10的濃度。但遺憾的是，該研究沒有設(shè)置相關(guān)的臨床終點。

　　而另一個開放標(biāo)簽的、隨機(jī)、前瞻性研究則顯示，為期3周的克拉霉素治療，可明顯縮短那些表現(xiàn)為急性輕度哮喘發(fā)作患兒的急性發(fā)作持續(xù)時間；并能在長達(dá)12周的時間里，持續(xù)改善患兒后續(xù)的癥狀控制。

　　此外，在另一個涉及278例患者的唯一一個大型雙盲、安慰劑對照的隨機(jī)研究中，Johnston等發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，在標(biāo)準(zhǔn)療法基礎(chǔ)上添加泰利霉素治療10天后，可明顯減輕受試者的臨床癥狀，并改善其FEV1。

　　然而，這些陽性結(jié)果的意義，因為人們后來對于泰利霉素肝毒性方面的擔(dān)憂而降低。

　　大環(huán)內(nèi)酯類藥物的免疫調(diào)節(jié)特性

　　大環(huán)內(nèi)酯類藥物具有獨立于其抗菌活性以外的免疫調(diào)節(jié)效果。雖然這些效果在相關(guān)的臨床試驗和動物研究中都被發(fā)現(xiàn)過，但絕大多數(shù)的此類研究都是通過最便捷的體外細(xì)胞培養(yǎng)系來進(jìn)行的。下面，讓我們回顧一下大環(huán)內(nèi)酯類藥物與哮喘相關(guān)的免疫調(diào)節(jié)作用。

　　在這方面，阿奇霉素是迄今被研究得最多的大環(huán)內(nèi)酯藥物（圖）。然而需要注意的是，細(xì)胞培養(yǎng)和動物研究雖然很有幫助，但它們不能顯示出哮喘表型的復(fù)雜性和異質(zhì)性，因此，對這些研究結(jié)果的解釋需要保持謹(jǐn)慎。

　　圖：對大環(huán)內(nèi)酯類藥物（特別是阿奇霉素）免疫調(diào)節(jié)，抗菌，和抗病毒特性的總結(jié)。AP-1=激活蛋白1。IFN=干擾素。ISG=干擾素刺激基因。NF-κB=核因子-κB。Th2=2型輔助性T淋巴細(xì)胞。

　　抑制促炎癥信號通路

　　在肺上皮細(xì)胞內(nèi)，阿奇霉素可抑制促炎轉(zhuǎn)錄因子，如核因子-κB（NF-κB）和激活蛋白1（AP1）的活化，從而對依賴于NF-κB和AP1的基因產(chǎn)生修飾作用，此類基因包括胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（TSLP），白細(xì)胞介素6，白細(xì)胞介素8等。

　　NF-κB通路是先天免疫和適應(yīng)性免疫反應(yīng)的重要調(diào)節(jié)器；其在宿主抗呼吸道病毒感染的先天性免疫反應(yīng)過程中有著舉足輕重的作用；并與哮喘的發(fā)病機(jī)制相關(guān)。

　　NF-κB的活化及其隨后形成的炎性復(fù)合體，可導(dǎo)致促炎性細(xì)胞因子，如TNF-α，白細(xì)胞介素1β和白細(xì)胞介素8等的釋放，進(jìn)而造成巨噬細(xì)胞，樹突狀細(xì)胞，以及中性粒細(xì)胞等的聚集和活化。

　　TSLP的主要作用是使樹突狀細(xì)胞發(fā)展成為強(qiáng)大的輔助性T-2（Th2）細(xì)胞的誘導(dǎo)物，并導(dǎo)致氣道出現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞性炎癥、粘膜增生，以及氣道的高反應(yīng)性。

　　此前，已有研究將阿奇霉素抑制NF-κB活化的作用與類固醇激素的相關(guān)作用進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示，后者似乎有更大的效果和潛力。

　　在一項通過支氣管肺發(fā)育不良的早產(chǎn)兒氣管抽吸物所進(jìn)行體外研究中，阿奇霉素可抑制TNFα誘導(dǎo)的NF-κB活化，以及白細(xì)胞介素6和白細(xì)胞介素8的釋放。

　　然而，在另一項研究中，阿奇霉素則顯示出促炎活性。該研究發(fā)現(xiàn)，在治療的初期，阿奇霉素可增加機(jī)體的自發(fā)性白細(xì)胞介素8釋放，以及脂多糖誘導(dǎo)的白細(xì)胞介素8釋放。

　　盡管這兩種類型的白細(xì)胞介素8釋放水平，在治療開始5天后都會回到基線濃度，這即使是在持續(xù)的脂多糖刺激下，也是如此。

　　因此，阿奇霉素對炎癥信號途徑的作用，以及與之相關(guān)的基因是比較復(fù)雜的；并涉及到了磷脂和細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1和2的相互作用。

　　對巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞功能和表型的調(diào)節(jié)

　　巨噬細(xì)胞可能在氣道炎癥，氣道高反應(yīng)性，氣道重構(gòu)，以及哮喘患者的激素抵抗方面，發(fā)揮了一定的作用。據(jù)報告，在單核細(xì)胞中，大環(huán)內(nèi)酯類藥物可減少其NF-κB活性，以及由佛波醇酯（一種NF-κB激活劑）誘導(dǎo)的基質(zhì)金屬蛋白酶-9的生成。

　　盡管目前的證據(jù)是相互矛盾的，但阿奇霉素似乎能影響巨噬細(xì)胞的功能并促進(jìn)其M2顯型的表達(dá)。而M2巨噬細(xì)胞的特點是其可以分泌Th2細(xì)胞因子，或抗炎性細(xì)胞因子—白細(xì)胞介素10。

　　在針對健康人和慢性阻塞性肺病患者肺泡巨噬細(xì)胞的研究中，阿奇霉素可增強(qiáng)其對凋亡的支氣管上皮細(xì)胞的吞噬作用，并減少其白細(xì)胞介素8和腫瘤壞死因子α的表達(dá)；但對其白細(xì)胞介素12和白細(xì)胞介素10的濃度無明顯影響。

　　一項活體小鼠模型研究顯示，阿奇霉素可抑制肺泡巨噬細(xì)胞由脂多糖誘導(dǎo)的白細(xì)胞介素1β的生成；而在另一項研究中，阿奇霉素可減少干擾素（IFN）γ和脂多糖刺激后所導(dǎo)致的促炎性細(xì)胞因子，白細(xì)胞介素12和白細(xì)胞介素6的生成；并能增加其抗炎性細(xì)胞因子白細(xì)胞介素10的產(chǎn)生。

　　這一結(jié)果與M2表型標(biāo)記物（甘露糖受體和CD23）和相關(guān)分子活動的上調(diào)，以及M1受體CCR7的表達(dá)下調(diào)相關(guān)。而M1型巨噬細(xì)胞則與TNFα、白細(xì)胞介素12，以及白細(xì)胞介素1β的生成相關(guān)。

　　此外，針對使用IFNγ和脂多糖培養(yǎng)的人單核細(xì)胞所進(jìn)行的研究也顯示，阿奇霉素可促進(jìn)M2巨噬細(xì)胞表型的表達(dá)。

　　研究表明，阿奇霉素可降低促炎癥信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄因子的活化（包括NF-κB，p65和STAT-1），減少細(xì)胞因子白介素-12p40（M1標(biāo)志物）的生成；并能增加那些可以促進(jìn)M2巨噬細(xì)胞表型表達(dá)的細(xì)胞因子，如CCL18及白細(xì)胞介素10（M2標(biāo)志物）的生成。

　　而阿奇霉素、克拉霉素，以及羅紅霉素等，均可降低由concavalin-A（一種T細(xì)胞有絲分裂原），以及中毒性休克綜合征毒素1（一種細(xì)菌性超抗原）刺激所引起的外周血單個核細(xì)胞增殖。

　　其中，阿奇霉素減少此類增殖的程度要大于潑尼松龍；而且當(dāng)這兩者聯(lián)用時，阿奇霉素還可增強(qiáng)由潑尼松龍所介導(dǎo)的這種外周血單個核細(xì)胞增殖。這一結(jié)果為哮喘的大環(huán)內(nèi)酯類藥物和激素雙聯(lián)治療提供了證據(jù)支持。

　　此外，阿奇霉素還能在降低這些細(xì)胞中絲裂原活化蛋白激酶、細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶，以及c-JunN-末端激酶-2等的活化，這表明阿奇霉素具有一個以上的細(xì)胞內(nèi)作用靶位。

　　抗中性粒細(xì)胞性炎癥作用

　　在針對受到激發(fā)的人純化中性粒細(xì)胞及痰液細(xì)胞的研究中，大環(huán)內(nèi)酯類藥物的免疫調(diào)節(jié)效果似乎還延伸到了中性粒細(xì)胞的功能方面。

　　研究發(fā)現(xiàn)，阿奇霉素、克拉霉素、紅霉素，以及羅紅霉素等，均能減少促炎性細(xì)胞因子和趨化因子的生成，這些因子包括白細(xì)胞介素8，TNFα，白細(xì)胞介素1β，CXCL5，CCL22，CCL5，和RANTES等，其中，以克拉霉素的效果最大。

　　此外，這些大環(huán)內(nèi)酯類藥物還具有膜穩(wěn)定作用，可阻止多種生物活性磷脂的親氧化（pro-oxidative）作用。而后者已被牽連到哮喘的多種發(fā)病機(jī)制之中。

　　在一項使用脂多糖挑戰(zhàn)的活體小鼠模型研究中，阿奇霉素能以劑量依賴的方式降低受試鼠的血漿TNFα濃度，減少其支氣管肺泡灌洗液中的中性粒細(xì)胞計數(shù)，并能改善小鼠在接受挑戰(zhàn)后第一個24小時內(nèi)的生存。

　　然而，在針對來自健康人的中性粒細(xì)胞的研究中，阿奇霉素可急劇激發(fā)中性粒細(xì)胞脫顆粒，及其與吞噬功能相關(guān)的氧化活動爆發(fā)。雖然這一結(jié)果與以前的研究相矛盾，但研究人員認(rèn)為，阿奇霉素這種急劇的早期效應(yīng)可能與其抗菌活性有關(guān)。

　　隨后，研究人員可以看到包括白細(xì)胞介素8和CXCL1在內(nèi)的促炎性細(xì)胞因子的生成量減少，并伴隨著中性粒細(xì)胞凋亡的增加，以及過氧化物生成量的降低，而且后兩種現(xiàn)象一直可以持續(xù)到最后一劑阿奇霉素應(yīng)用后的28天。這表明了治療劑量和持續(xù)時間所可能產(chǎn)生的影響。

　　一項針對COPD患者的研究顯示，阿奇霉素治療也可減少患者痰液中脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸（一種中性粒細(xì)胞趨化因子）的濃度，而其這一作用與患者急性發(fā)作頻率的減少相關(guān)。

　　最后，阿奇霉素還可能對嗜中性粒細(xì)胞性炎癥相關(guān)的其他類型的細(xì)胞產(chǎn)生影響，其中包括，抑制由白細(xì)胞介素17誘導(dǎo)的氣道平滑肌細(xì)胞的白細(xì)胞介素8的釋放等。

　　大環(huán)內(nèi)酯類藥物對中性粒細(xì)胞性炎癥的上述影響，或許可以解釋其何以能在中性粒細(xì)胞性哮喘的治療中取得積極的臨床效果。

　　對Th2型免疫反應(yīng)的潛在抑制作用

　　Th2型免疫反應(yīng)在過敏性哮喘的發(fā)病過程中有很重要的作用，但探討大環(huán)內(nèi)酯類藥物對Th2型免疫效應(yīng)影響的研究卻很少。阿奇霉素和克拉霉素可以通過減少BCL-XL（一種抗凋亡蛋白）的表達(dá)，來增加受激發(fā)T細(xì)胞的凋亡。

　　一項針對特應(yīng)性哮喘兒童的體外研究顯示，阿奇霉素可降低Th0和Th2細(xì)胞的增殖，以及T細(xì)胞的生存能力，并增加其凋亡。此外，阿奇霉素還能降低Th2細(xì)胞的白細(xì)胞介素5生成，但其對白細(xì)胞介素13或IFNγ沒有任何有顯著性差異的影響。

　　總之，大環(huán)內(nèi)酯類藥物具有免疫調(diào)節(jié)活性，其可以通過一系列不同的途徑發(fā)揮作用，并產(chǎn)生不同的結(jié)果，其中包括了Th1和Th2細(xì)胞參與的免疫反應(yīng)等。

　　大環(huán)內(nèi)酯類藥物在不同的研究模型中，可以產(chǎn)生出不同的結(jié)果。而且其在受到激發(fā)和未受激發(fā)的細(xì)胞中可能會產(chǎn)生相反的活動效果。

　　目前唯一已知的阿奇霉素蛋白結(jié)合靶位是紅細(xì)胞漿質(zhì)內(nèi)的含纈酪肽蛋白。然而，這種蛋白結(jié)合靶位與該藥的免疫調(diào)節(jié)特性并不相關(guān)。

　　阿奇霉素的免疫調(diào)節(jié)效果可能只限于其與磷脂結(jié)合時，通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，阻止來自細(xì)胞溶酶體和胞內(nèi)體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，但這一推測還需要有進(jìn)一步的機(jī)制研究來加以證實。

　　盡管大環(huán)內(nèi)酯類藥物的免疫調(diào)節(jié)能力好像不如類固醇激素那樣大，但其這種免疫調(diào)節(jié)特性，或許是大環(huán)內(nèi)酯類藥物在一些針對哮喘，COPD，以及非囊性纖維化支氣管擴(kuò)張癥的大型臨床試驗中，產(chǎn)生出臨床效果的部分原因。

　　大環(huán)內(nèi)酯類藥物可能的直接和間接抗病毒特性

　　呼吸道病毒在哮喘的發(fā)病機(jī)制和急性發(fā)作過程中具有重要的作用。在兒童生命早期由呼吸道合胞病毒（RSV）引起的細(xì)支氣管炎和喘息，以及由人鼻病毒（HRV）所致的下呼吸道感染等，與兒童哮喘的發(fā)展密切相關(guān)。

　　然而，這幾者之間是否存在因果關(guān)系還有待證實。此外，呼吸道病毒還誘發(fā)了相當(dāng)比例的哮喘急性發(fā)作，其中，由鼻病毒感染所誘導(dǎo)的急性發(fā)作約占到了60%。

　　在預(yù)研究領(lǐng)域，來自細(xì)胞培養(yǎng)研究的結(jié)果表明，一些大環(huán)內(nèi)酯類藥物可能具有抗病毒特性。其中，紅霉素，克拉霉素，和巴佛洛霉素A1（bafilomycinA1）等，可減少細(xì)胞間粘附分子-1的生成（其是major-groupHRV用作進(jìn)入氣道上皮細(xì)胞通道的受體），并降低HRV的滴度。

　　然而，紅霉素對于低密度脂蛋白受體（該受體可促進(jìn)minor-groupHRV進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)）的濃度則沒有類似的抑制作用。在呼吸道合胞病毒感染的體外模型研究中，巴佛洛霉素A1和克拉霉素可抑制活性RhoA（一種RSVF蛋白受體）的表達(dá)，進(jìn)而使病毒滴度降低。

　　而在針對甲型流感感染的體外研究中，克拉霉素也可以在病毒繁殖周期的中、晚期內(nèi)抑制病毒的繁殖。其這一效果的產(chǎn)生，可能與該藥能阻滯病毒蛋白的合成有關(guān)。

　　Gielen等在針對初級支氣管上皮細(xì)胞的研究中證實，阿奇霉素可增加其HRV誘導(dǎo)的I型和III型IFN釋放，以及IFN激發(fā)基因的表達(dá)，并減少病毒的復(fù)制。但紅霉素和泰利霉素則沒有表現(xiàn)出同樣的效果。

　　由于哮喘患者的支氣管上皮細(xì)胞存在HRV誘導(dǎo)的I型IFN（即IFNβ）和III型干擾素（即IFNλ）生成缺陷，并且這些缺陷與患者病毒負(fù)荷的增加相關(guān)，因此，大環(huán)內(nèi)酯類藥物的上述效果可能有重要意義。

　　此外，大環(huán)內(nèi)酯類藥物也可能通過減少促炎性轉(zhuǎn)錄因子（如NF-κB等），以及促炎性細(xì)胞因子（如白細(xì)胞介素1β，白細(xì)胞介素6，白細(xì)胞介素8，TNFα）的生成，而抑制由HRV所引起的炎癥。

　　然而，大環(huán)內(nèi)酯類藥物抗呼吸道病毒感染的療效，在臨床試驗中的是有爭議的。在一項針對健康個體的實驗性HRV-16感染研究中，克拉霉素對于受試者的癥狀嚴(yán)重程度，或其鼻腔的嗜中性粒細(xì)胞炎癥，只有很少的影響（或者沒有影響）。

　　而一項針對嬰幼兒RSV性細(xì)支氣管炎的研究則顯示，為期3周的克拉霉素治療可顯著減少受試者的住院天數(shù)，需要補(bǔ)充氧氣的持續(xù)時間，及其出院后6個月內(nèi)的喘息復(fù)發(fā)等。此外，與該研究相反，在一項類似的研究中，為期3天的阿奇霉素治療并沒有顯示出陽性的結(jié)果。

　　綜上所述，一些大環(huán)內(nèi)酯類藥物具有直接和間接的抗病毒性能。但其相關(guān)作用機(jī)制目前仍不清楚，所以，有必要對其進(jìn)行機(jī)制和臨床方面的進(jìn)一步研究。

　　大環(huán)內(nèi)酯類藥物對呼吸道致病菌的廣譜抗菌作用

　　細(xì)菌在慢性和急性哮喘發(fā)病過程中的作用仍不確定。對于肺炎衣原體、肺炎支原體與慢性和急性哮喘之間關(guān)系的理解，受到了許多因素的阻礙，其中包括培養(yǎng)和血清學(xué)方法在細(xì)菌檢測過程中的不敏感性或非特異性，所帶來的束縛等。經(jīng)支氣管活檢常常會取得更可靠的診斷結(jié)果，但該項操作已屬于侵入性的檢查。

　　盡管存在上述種種阻礙，來自非培養(yǎng)研究的結(jié)果已經(jīng)證實了復(fù)雜多樣的細(xì)菌群落在肺部的存在，并將其稱之為肺部微生物群系。而且，重要的是，這種肺部微生物群系在健康人和患者之間似乎有所不同。

　　與健康的對照組相比較，在哮喘患者中發(fā)現(xiàn)潛在致病菌（如嗜血桿菌屬細(xì)菌）的機(jī)會更多，而且哮喘患者的氣道有更大的細(xì)菌負(fù)荷及多樣性。而針對COPD患者的相關(guān)研究也已報告了類似的結(jié)果。此外，細(xì)菌，過敏原，和病毒之間可能存在相互作用，并促成哮喘的發(fā)病和持續(xù)存在。

　　病毒感染可能擾亂肺部微生物群系，并增加患者繼發(fā)細(xì)菌感染的風(fēng)險。

　　而反過來，肺部微生物群系的變化，也可能改變機(jī)體對抗病毒感染的免疫反應(yīng)；例如，一項針對小鼠的研究表明，由抗菌素使用所致的肺部微生物群系變化，可損害其對流感病毒的抗病毒反應(yīng)，這也反映出了上述細(xì)菌-病毒之間相互作用的復(fù)雜性。

　　大環(huán)內(nèi)酯類藥物屬廣譜抑菌藥，可有效對抗多種呼吸道病原體的感染，其中包括肺炎衣原體和肺炎支原體，并能通過與70S原核細(xì)胞核糖體的50S亞基的相互作用，而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。

　　阿奇霉素、泰利霉素、羅紅霉素，以及克拉霉素等，與細(xì)菌50S亞基的23S核糖體RNA（rRNA）具有相似的交互作用，而這種相互作用可以對細(xì)菌肽基轉(zhuǎn)移酶的活性產(chǎn)生影響，并阻止新形成的細(xì)菌肽與核糖體的分離。

　　與其他大環(huán)內(nèi)酯類藥物相比，阿奇霉素具有特別高的組織內(nèi)滯留率，這使得其可以使用較紅霉素更短的給藥方案。而阿奇霉素之所以具有較高的組織內(nèi)滯留率，主要與其在巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞囊泡內(nèi)的積累有關(guān)。

　　阿奇霉素的內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)中含有泰利霉素、羅紅霉素，以及克拉霉素等所沒有的氮元素，這使得阿奇霉素可以抵抗吞噬細(xì)胞囊泡內(nèi)的pH值變化。

　　而阿奇霉素這種抵抗pH值變化的特性，不僅可以使宿主通過細(xì)胞趨化作用將其運(yùn)送到感染部位，而且還能增加宿主吞噬細(xì)胞吞噬細(xì)菌的抗菌作用。

　　除了上述直接的抑菌作用以外，大環(huán)內(nèi)酯類藥物還能抑制細(xì)菌毒力因子的產(chǎn)生，生物膜的形成，以及在銅綠假單胞菌感染中所存在的群體感應(yīng)信號系統(tǒng)（quorumsensing）。

　　在治療慢性銅綠假單胞菌感染較為常見的呼吸道疾病時（如肺囊性纖維化及彌散性泛細(xì)支氣管炎等），大環(huán)內(nèi)酯類藥物的這些特性具有重要的臨床意義。然而，銅綠假單胞菌在哮喘發(fā)病中的作用仍有待進(jìn)一步研究。

　　大環(huán)內(nèi)酯類藥物對氣道粘液形成方面的影響

　　氣道黏液分泌過多可促進(jìn)哮喘，尤其是嚴(yán)重哮喘的發(fā)病。而14元大環(huán)內(nèi)酯類藥物，特別是克拉霉素等，可通過抑制TNFα產(chǎn)生的途徑，來減少氣道黏液的高分泌。這是因為，TNFα可刺激氣道杯狀細(xì)胞內(nèi)的粘蛋白基因Muc5ac和MUC5B的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)氣道黏液的分泌。

　　此外，克拉霉素還能抑制由白細(xì)胞介素13所誘導(dǎo)的氣道杯狀細(xì)胞增生；而這類細(xì)胞的增生則與哮喘患者的糖皮質(zhì)激素治療耐藥相關(guān)。

　　所以，大環(huán)內(nèi)酯類藥物的這些效果，可以部分性地解釋重度哮喘患者，何以能從大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療中獲益。

　　大環(huán)內(nèi)酯類藥物長期治療的潛在危害

　　不良反應(yīng)

　　惡心和腹瀉是最常見的大環(huán)內(nèi)酯類藥物相關(guān)性胃腸道不良反應(yīng)。而且這些不良反應(yīng)，在針對不同呼吸系統(tǒng)疾?。òǚ文倚岳w維化和哮喘等）的研究中都曾發(fā)現(xiàn)過。盡管沒有生命危險，但這些不良癥狀必定會減少患者的治療依從性，而且更為重要的是，會降低患者的生活質(zhì)量。

　　Albert等的研究表明，與對照組相比，接受阿奇霉素治療的COPD患者，出現(xiàn)聽力減弱比例要高出5%。此外，不可逆性的聽力損害也曾有報告，但其確切發(fā)病率仍不清楚。

　　而在診斷哮喘患者的研究中，一項薈萃分析沒有發(fā)現(xiàn)那些接受阿奇霉素治療的患者，存在任何具有顯著性差異的聽力損失。

　　大環(huán)內(nèi)酯類藥物和酮內(nèi)酯泰利霉素等，可引起具有較高致病率和死亡率的肝臟損傷，但這種情況比較罕見。Johnston等在接受泰利霉素治療10天的140例患者中，共發(fā)現(xiàn)2例患者出現(xiàn)了明顯的肝酶升高。

　　雖然這兩名患者的基線肝酶濃度均較高，且都不需要進(jìn)一步的治療。但泰利霉素目前已被限用于危及生命的感染。

　　大環(huán)內(nèi)酯類藥物可引起明顯的QT間期延長，但其通常僅產(chǎn)生輕微的無癥狀性心室復(fù)極延遲；然而，其這一作用也可能會增加患者尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速的風(fēng)險，并可能導(dǎo)致嚴(yán)重室性心律失常和心源性猝死的發(fā)生。

　　年齡的增加，預(yù)先存在的心臟并存病，以及女性等，被認(rèn)為是容易出現(xiàn)此類并發(fā)癥的危險因素。

　　雖然目前認(rèn)為，阿奇霉素較其他的大環(huán)內(nèi)酯類藥物有較低的心臟風(fēng)險；但在心臟病高危人群中進(jìn)行的研究表明，接受5天阿奇霉素治療患者的心血管疾病死亡人數(shù)，與那些接受阿莫西林和環(huán)丙沙星（但不是左氧氟沙星）的治療者相比，仍有小幅的絕對增加。

　　此外，與那些不使用抗生素的患者相比較，使用阿奇霉素治療者的心血管死亡風(fēng)險也有明顯的增加。盡管在接受治療的年輕成人和中年患者中（哮喘患者常見的年齡范圍），其這一風(fēng)險并不增加。

　　由于大環(huán)內(nèi)酯類藥物經(jīng)由細(xì)胞色素P4503A4（CYP3A）酶代謝，所以，其與該酶的抑制劑（例如，蛋白酶抑制劑，唑類抗真菌藥物）或誘導(dǎo)劑（例如，抗驚厥藥，利福平，格列酮類藥）之間，可能發(fā)生潛在的嚴(yán)重相互作用。但阿奇霉素出現(xiàn)這種情況的比例與其他大環(huán)內(nèi)酯類藥物比較，相對較低。

　　耐大環(huán)內(nèi)酯類藥物菌株的出現(xiàn)

　　大環(huán)內(nèi)酯類藥物在慢性呼吸系統(tǒng)疾病中的廣泛應(yīng)用，已經(jīng)導(dǎo)致了人群層面（不僅是個體層面）的耐大環(huán)內(nèi)酯類藥物菌株的出現(xiàn)，然而，由于耐藥菌株的定植并不等同于感染，所以，很難對大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥所帶來的臨床影響進(jìn)行量化評估。

　　但盡管如此，考慮到人們可用于對付細(xì)菌耐藥的新型抗菌劑非常稀少，堅持有理由地使用抗生素還是很有必要的。

　　未來的研究方向

　　科學(xué)研究

　　盡管已有大量發(fā)表的作品表明了大環(huán)內(nèi)酯類藥物的抗菌，抗病毒，和免疫調(diào)節(jié)特性，但其中的哪一種抗菌和免疫調(diào)節(jié)性能最為重要，目前仍不清楚。

　　體外研究已經(jīng)表明了大環(huán)內(nèi)酯類藥物的抗呼吸道病毒感染效果，其中包括了HRV、RSV，以及流感病毒等，但還需要有進(jìn)一步體內(nèi)和臨床研究來對這些結(jié)果加以驗證。而這類研究或能解釋泰利霉素何以能在急性哮喘發(fā)作的治療中取得積極的效果。

　　細(xì)菌在慢性哮喘和哮喘急性加重過程中的作用還需要更好地加以明確。在最近的一項實驗性HRV感染研究中，研究者注意到，與對照組相比較，COPD患者在HRV感染后，流感嗜血桿菌在其基線微生物群系基礎(chǔ)上有顯著的過度增長。

　　而且，氣道細(xì)菌負(fù)荷的增加與患者痰液中炎性細(xì)胞，中性粒細(xì)胞，以及痰液中中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶濃度的增加相關(guān)。

　　因此，如果哮喘患者也有類似的發(fā)病機(jī)制，此類研究將可以為其大環(huán)內(nèi)酯類藥物的使用提供額外的證據(jù)。然而，不使用細(xì)菌培養(yǎng)作為氣道疾病細(xì)菌檢測方法（即，新一代測序技術(shù)）的研究仍有待優(yōu)化。此外，研究結(jié)果的不一致性，以及許多混雜因素的存在等問題，也都有待解決。

　　基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)研究，將會增加我們對于快速發(fā)展的哮喘表型和亞型知識的了解；并有助于我們準(zhǔn)確地確定是否存在對大環(huán)內(nèi)酯藥物有良好反應(yīng)的哮喘亞組；此外，其還將有助于我們創(chuàng)造更好的，可代表不同哮喘表型的體外和動物模型。

　　臨床試驗

　　與此前將大環(huán)內(nèi)酯類藥物廣泛用于所有的哮喘患者不同，下一步的臨床試驗應(yīng)該明確是否存在一些對該類藥物具有更好反應(yīng)的哮喘亞組人群。

　　未達(dá)到最佳控制水平的嚴(yán)重中性粒細(xì)胞性哮喘患者，似乎可以從大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療中獲得最多的收益，而這也代表了未來臨床試驗中一個很有前途的研究起點。

　　從研究設(shè)計的角度來看，應(yīng)對相關(guān)試驗的預(yù)后指標(biāo)進(jìn)行改良。因為類似于肺功能這樣的單一預(yù)后指標(biāo)，不足以用于對哮喘治療效果的評估；所以，未來的試驗應(yīng)包括一組與臨床相關(guān)的終點事件。

　　正如在COPD和支氣管擴(kuò)張試驗中已經(jīng)實施的那樣，鑒于急性發(fā)作頻率對于患者生活質(zhì)量及其醫(yī)療成本的影響，將來應(yīng)該給予其更多的關(guān)注。此外，大環(huán)內(nèi)酯類藥物在急性哮喘發(fā)作治療中的地位問題也需要得到解決。

　　因為迄今為止，盡管指南強(qiáng)烈反對在哮喘急性發(fā)作期常規(guī)使用抗生素，但此類患者仍在被頻繁地處方抗生素。

　　大環(huán)內(nèi)酯類藥物的最佳品種，劑量，用法，及其治療持續(xù)時間等，目前仍不明朗。大環(huán)內(nèi)酯類藥物的性質(zhì)取決于其結(jié)構(gòu)的微妙變化。新藥物的發(fā)現(xiàn)可能會引領(lǐng)一些針對具有特定哮喘治療性能的新型大環(huán)內(nèi)酯類藥物的試驗設(shè)計。

　　而對于大環(huán)內(nèi)酯類藥物的心血管風(fēng)險，以及多重耐藥菌株的出現(xiàn)等問題的擔(dān)憂，也仍將持續(xù)存在。因此，從效果和安全性兩方面出發(fā)，來對患者進(jìn)行仔細(xì)選擇，是很重要的。

　　為了降低上述的相關(guān)風(fēng)險，或許應(yīng)將大環(huán)內(nèi)酯類藥物在慢性哮喘患者中的應(yīng)用，限制在其急性發(fā)作頻率最高的冬季里進(jìn)行。而類似的策略在非囊性纖維化支氣管擴(kuò)張癥的治療中已有應(yīng)用。

　　此外，具有更好免疫調(diào)節(jié)特性，且沒有抗菌性能的新型大環(huán)內(nèi)酯類藥物，也可能被得以應(yīng)用。例如，新的大環(huán)內(nèi)酯類藥物solithromycin，可通過其對NF-κB通路的抑制作用，而表現(xiàn)出較阿奇霉素、克拉霉素、紅霉素，以及酮內(nèi)酯泰利霉素等藥物更好的免疫調(diào)節(jié)效果。

　　然而，這個選項可能只有在證實了細(xì)菌沒有在哮喘的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用時，才是合適的。

　　結(jié)論

　　大環(huán)內(nèi)酯類藥物具有抗菌，免疫調(diào)節(jié)，和潛在的抗病毒特性，并被成功地用于眾多以中性粒細(xì)胞性炎癥為主要特征的慢性呼吸系統(tǒng)疾病的治療。

　　目前的證據(jù)尚不足以證明大環(huán)內(nèi)酯類藥物在慢性哮喘或哮喘急性加重期的治療中，可以代替其常規(guī)的治療，或作為其輔助療法。

　　哮喘是一種由不同表型所組成的，具有異質(zhì)性的綜合征，而且這些不同的表型之間可能存在著不同的潛在原因和發(fā)病機(jī)制。這或許可以解釋，那些把哮喘當(dāng)成一種單一疾病整體對待的臨床試驗，何以會出現(xiàn)矛盾的研究結(jié)果。

　　大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療重度中性粒細(xì)胞性哮喘似乎最為有效。但這一假說還需要有針對其免疫調(diào)節(jié)機(jī)制和抗病毒特性的進(jìn)一步研究，以及相關(guān)的臨床試驗來加以驗證。

　　未來的臨床試驗應(yīng)該評估一系列與臨床相關(guān)的預(yù)后指標(biāo)（也就是，急性發(fā)作頻率與癥狀評分的聯(lián)合應(yīng)用，肺功能，以及生物標(biāo)志物等）。

　　同時，考慮到目前大型臨床試驗的缺乏，未來還需要有針對大環(huán)內(nèi)酯類藥物，對于支氣管哮喘急性發(fā)作期患者治療獲益的研究。

　　此外，蛋白質(zhì)組學(xué)和基因組學(xué)研究將有助于人們對于哮喘表型的了解，而針對哮喘微生物群系的工作，將會澄清細(xì)菌在哮喘發(fā)病中的作用。

　　與其他治療重癥哮喘的新型藥物（如抗免疫球蛋白E，抗IL-5療法）類似，大環(huán)內(nèi)酯類藥物可能并非對所有的哮喘患者都有效。然而，與其要放棄這個治療選項，不如將上述這些研究，看作是對嚴(yán)重哮喘開展表型靶向治療的初始步驟。

　　此外，在這個抗菌素快速耐藥的時代，我們應(yīng)該對相關(guān)的決策進(jìn)行縝密的思考，以確保大環(huán)內(nèi)酯類藥物的安全和有效應(yīng)用。

　　關(guān)鍵信息

　　大環(huán)內(nèi)酯類藥物，如阿奇霉素、克拉霉素等，具有抗菌，免疫調(diào)節(jié)，和潛在的抗病毒性能。

　　大環(huán)內(nèi)酯類藥物可有效治療多種以中性粒細(xì)胞性炎癥為主要特征的慢性呼吸道疾病，如囊性肺纖維化，非囊性纖維化支氣管擴(kuò)張癥，以及彌漫性泛細(xì)支氣管炎等。

　　目前的證據(jù)還不足以支持大環(huán)內(nèi)酯類藥物在哮喘治療中的廣泛使用；然而，對于那些癥狀控制不佳的嚴(yán)重中性粒細(xì)胞性哮喘而言，大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療可能是有效的。但這一假說還需要有進(jìn)一步的機(jī)制研究和臨床試驗來加以驗證。

　　大環(huán)內(nèi)酯類藥物的長期使用可能與抗菌素耐藥菌株的出現(xiàn)，以及高危人群的心血管不良事件相關(guān)，所以，此類藥物的處方應(yīng)該盡可能的合理。

　　在未來，有關(guān)大環(huán)內(nèi)酯類藥物在慢性哮喘治療中應(yīng)用的臨床試驗，應(yīng)該使用一系列臨床相關(guān)的預(yù)后指標(biāo)，來對其進(jìn)行療效評估，并需要重點觀注其對哮喘發(fā)作頻率的影響。