哮喘是一種以不同程度氣道痙攣、氣道高反應(yīng)性、粘液分泌和慢性炎癥為特征的異質(zhì)性疾病。在世界范圍內(nèi)影響約3億人口，每年死亡人數(shù)約25萬(wàn)。雖然規(guī)律吸入糖皮質(zhì)激素已經(jīng)降低死亡率，但哮喘對(duì)全球的影響仍很高，哮喘發(fā)病率仍逐年增加。因此亟需哮喘新藥以克服目前哮喘藥物的缺點(diǎn)。

　　本文主要論述哮喘的新治療方法，重要的生理病理機(jī)制，當(dāng)前使用的和在后期臨床開(kāi)發(fā)中使用的藥物。

　　流行病學(xué)

　　據(jù)報(bào)道，全球范圍內(nèi)6—7歲兒童內(nèi)哮喘的發(fā)病率為11、6%。2010年，僅在美國(guó)，約1、87千萬(wàn)成人和7百萬(wàn)兒童罹患哮喘。哮喘的診斷和發(fā)病率在全球范圍內(nèi)各不相同，可能是由于診斷標(biāo)準(zhǔn)和策略不同引起的，特殊人群的哮喘發(fā)病率高于普通人群。例如，城市的哮喘發(fā)病率高于農(nóng)村。在美國(guó)，種族和民族差異顯著影響哮喘發(fā)病率，波多黎各人、多種族人群和美籍非洲裔人群的哮喘發(fā)生率最高。哮喘在低收入人群的兒童和人群中較普通人群更常見(jiàn)—17%的非洲裔美國(guó)兒童和13、5%的低收入家庭的兒童罹患哮喘。

　　哮喘的影響

　　哮喘對(duì)公眾健康影響巨大。每年約25萬(wàn)人死于哮喘。在美國(guó)，2009年有2%的哮喘患者收治入院，并且8、4%的患者入住急診。

　　哮喘患者就業(yè)率較低，其可能在工作地點(diǎn)，學(xué)校和家中活動(dòng)受限。同樣，雖然進(jìn)行治療，但哮喘兒童缺勤率仍較高。2003-2005年間，美國(guó)哮喘患者平均每人較無(wú)哮喘人群多花費(fèi)1900到3200美元的醫(yī)療費(fèi)用，總計(jì)的哮喘費(fèi)用達(dá)到500-600億美元。

　　特殊人群的死亡率和發(fā)病率更高。

　　哮喘表型和炎癥特征

　　通過(guò)對(duì)特殊人群的直接治療以降低哮喘的影響，在過(guò)去20年中進(jìn)行了眾多研究以定義哮喘表型。近幾年中，已確定了多種炎癥特征和患者表型類(lèi)別。雖然患者可能根據(jù)臨床嚴(yán)重程度，生理，影像學(xué)和病理變化進(jìn)行細(xì)分，但眾多分析表明，成人患者可能歸入5種表型中之一。

　　第一組是具有重度哮喘的成人患者，其具有早發(fā)性過(guò)敏疾病伴顯著的Th2細(xì)胞為特征。該組患者具有高氣道嗜酸性粒細(xì)胞，肥大細(xì)胞，IgE和FeNO水平。候選基因分析顯示，此類(lèi)患者中Th2炎癥通路被激活。

　　第二組是哮喘發(fā)作時(shí)通常具有顯著的嗜酸性粒細(xì)胞的成人患者，不存在其它重要的過(guò)敏性疾病。Th2通路在此組中也是相當(dāng)重要，患者血液中具有顯著的IL，如IL-4，IL-5和IL-13。

　　第三組的哮喘癥狀主要由運(yùn)動(dòng)誘發(fā)。肥大細(xì)胞發(fā)揮重要作用。

　　第四組的哮喘患者Th2應(yīng)答小，但需關(guān)注肥胖。

　　第五組哮喘患者Th2應(yīng)答小，但痰中性粒細(xì)胞增高并存在Th17細(xì)胞應(yīng)答。

　　雖然兒童哮喘表型的決定因素不同于成人，但兒童也可能出現(xiàn)上述表型。

　　雖然表型分類(lèi)有助于確定不同類(lèi)型的患者，但仍未獲得不同類(lèi)別的治療策略。但隨著新治療方法的出現(xiàn)以及特定生物藥品的開(kāi)發(fā)，有望出現(xiàn)更多的靶向性藥物。

　　發(fā)病機(jī)制

　　哮喘的發(fā)病機(jī)制根據(jù)臨床表型復(fù)雜而多變?；?、表觀遺傳學(xué)和環(huán)境因素間的相互作用使得患者出現(xiàn)了一定數(shù)量的免疫功能失調(diào)，其反過(guò)來(lái)也會(huì)影響哮喘的臨床表型。

　　對(duì)雙胞胎進(jìn)行的典型基因研究顯示，哮喘的發(fā)生中約60%來(lái)源于遺傳。基因組相關(guān)研究已經(jīng)確定了幾個(gè)重要可能參與哮喘發(fā)病的候選基因。17q21染色體上的ORMDL3/GADMD基因與兒童期哮喘發(fā)病相關(guān)。其他基因，包括9號(hào)染色體上的IL33和22號(hào)染色體的IL2RB也與哮喘相關(guān)。

　　隨著時(shí)間的進(jìn)展，環(huán)境的變化通過(guò)引起DNA甲基化的表觀遺傳學(xué)改變，對(duì)疾病的發(fā)生率產(chǎn)生重要影響。接觸過(guò)敏原的小鼠模型證實(shí)，表觀遺傳變化與參與Th1和Th2應(yīng)答反應(yīng)的基因相關(guān)。

　　多種環(huán)境暴露與哮喘相關(guān)。在嬰兒期嚴(yán)重感染呼吸道合胞病毒后，在后期生活中患者易患哮喘，由病毒引起的哮喘約為20%，同時(shí)依賴(lài)于年齡。相反，早期暴露于微生物較多的環(huán)境中的人群較對(duì)照組人群，其哮喘發(fā)病率較低。作用機(jī)制尚不清楚。但一項(xiàng)小鼠的研究顯示，將細(xì)菌提取物注射到小鼠體內(nèi)后，其過(guò)敏性氣道炎癥可通過(guò)IL-10依賴(lài)的通路而被抑制。

　　隨著新型靶基因的確定以及新治療方法的開(kāi)發(fā)，哮喘的基因組學(xué)研究有望帶來(lái)更多的個(gè)體化治療以便哮喘管理。但仍需數(shù)年時(shí)間實(shí)現(xiàn)藥物基因組學(xué)導(dǎo)向治療。