近20000000美國人口和超過300000000的世界人口正接受著哮喘的困擾。這些患者中，10%-15%為重癥哮喘，這類哮喘患者在采用現(xiàn)有的治療方法后依然會頻繁發(fā)作。

　　由于現(xiàn)有的藥物無法控制所有哮喘患者的哮喘癥狀和減少急性加重，并且會引起不良反應(yīng)，因此新的抗哮喘藥物的需求非常迫切。

　　在過去的10年里，對于哮喘的基因，氣道生物學和免疫細胞信號通路的認識得到了極大的提高。這些進展催生了小分子療法和生物制劑的研發(fā)，這些藥物的出現(xiàn)會使得未來的哮喘治療發(fā)生革命性的變化。

　　多種新型的哮喘藥物，包括超長效β受體激動劑和白介素-4（IL4）,IL-5，IL-13，IL-17通路的調(diào)節(jié)劑，均已進入了隨機對照臨床研究。

　　其他的新型藥物，包括離解型皮質(zhì)激素，CXC趨化因子受體2拮抗劑，toll樣受體9激動劑，酪氨酸激酶抑制劑，依然處于早期的研發(fā)階段。盡管早前的研究結(jié)果提示治療有效，但尚無足夠的證據(jù)支持這些藥物在哮喘中的應(yīng)用。

　　為了降低世界范圍內(nèi)哮喘的發(fā)病率，未來的研究將會圍繞這些生物制劑的臨床療效，其在兒童重癥哮喘中的療效，及其對非嗜酸粒細胞性和激素抵抗型哮喘的生物學改變進行開展。

　　前言

　　哮喘是一種以不同程度氣道痙攣、氣道高反應(yīng)性、粘液分泌和慢性炎癥為特征的異質(zhì)性疾病。世界范圍內(nèi)，約有300000000哮喘患者，每年的死亡例數(shù)達到250000，需要花費數(shù)十億的醫(yī)療費用。

　　盡管在規(guī)律采用吸入糖皮質(zhì)激素（ICS）治療后，哮喘的死亡率出現(xiàn)下降，但哮喘對全球帶來的影響依然巨大，哮喘的發(fā)生率也在逐年增加。因此研發(fā)能夠克服現(xiàn)有哮喘藥物缺陷的新型哮喘藥物，迫在眉睫。

　　本文將針對研發(fā)新型哮喘藥物的重要性、關(guān)鍵的病理生理學改變，以及現(xiàn)有的哮喘藥物和處于后期臨床研究的新型藥物進行一綜述，并且根據(jù)相關(guān)的臨床研究，對不同藥物對哮喘癥狀、生理學改變和急性加重的改善作用逐一進行探討。

　　由于多數(shù)臨床研究都是以成人為研究對象，因此本文將主要綜述了這些藥物在成人哮喘中的療效，但也會對兒童哮喘的療效有所涉及。

　　流行病學

　　世界范圍內(nèi)，11、6%的6-7歲兒童自述有哮喘癥狀。2010年，僅美國，就有17,700,000成人哮喘患者和7,000,000兒童哮喘患者。

　　由于不同流行病學研究中采用的診斷標準和確診方法不同，各國對哮喘發(fā)病率和哮喘癥狀發(fā)生率的報道存在差異，部分特殊人群的哮喘發(fā)生率顯著高于普通人群。

　　舉例來說，城市地區(qū)的哮喘發(fā)病率要高于農(nóng)村地區(qū)。在美國，種族會對哮喘的發(fā)生率的影響巨大，波多黎各人、多種族人群和美籍非洲裔人群的哮喘發(fā)生率最高。

　　低收入家庭的兒童和低收入人群的哮喘發(fā)病率要高于普通人群—17%的美籍非洲裔兒童和13、5%的低收入家庭兒童患有哮喘。

　　除外高發(fā)病率，哮喘發(fā)病率的增加程度遠遠超出了部分地區(qū)診斷水平的提高的影響。在美國，2001-2009年間，哮喘的發(fā)病率從7、3%提高到了8、2%。

　　哮喘發(fā)病率升高的原因尚不清楚，但是研究者們提出了多種假說。西方國家特應(yīng)征（atopy）的比例的增加可能會引起哮喘發(fā)病率的增加。

　　此外，可吸入顆粒物暴露于哮喘的高發(fā)生率相關(guān)，且已被證實能夠引起哮喘癥狀。吸煙和肥胖的發(fā)生率也在不斷上升，因此，吸煙者的孩子的的哮喘發(fā)生率增加，嚴重肥胖與成年女性哮喘密切相關(guān)。

　　在哮喘的發(fā)生發(fā)展過程中，微生物暴露的種類和時機也起著關(guān)鍵作用。對哮喘發(fā)病率增高的機制的進一步理解有助于制定更為有效的預(yù)防和治療策略。

　　世界其他地區(qū)哮喘發(fā)病率的增加情況尚不明了。ISSACIII期研究表明，西歐國家和部分英語國家中，哮喘癥狀的發(fā)生率出現(xiàn)下降，與此同時，發(fā)展中國家的哮喘癥狀發(fā)生率卻在不斷上升。

　　哮喘的影響

　　哮喘對公共健康的影響巨大。世界范圍內(nèi)，哮喘的年死亡率為250000。在2009年的美國，2%的哮喘患者需要住院治療（>500000次入院），8、4%的哮喘患者需要急診治療（超過2000000次就診）。

　　53%的患者在過去的1年里出現(xiàn)哮喘發(fā)作。在過去的1年里，42%的哮喘患者因急性加重而不得不曠課或曠工至少1天。

　　與無哮喘的患者相比，哮喘患者的就業(yè)率更低，在工作場所、學?；蚣依锔壮霈F(xiàn)日常活動受限。與之類似的是，即使接受治療，哮喘患兒的曠課率也高于對照組。

　　2003-2005年間，美國哮喘患者的平均每人較無哮喘人群多花費1900到3200美元的醫(yī)療費用，總計的哮喘費用達到500-600億美元。

　　特定人群的哮喘患者的死亡率和患病率更高。在美國，女性哮喘患者的死亡率比男性高30%，美籍非洲裔患者的死亡率比白種人高75%，年齡超過65歲的人群的死亡率約為兒童7倍。

　　兒童就診于外科和急診的比例高于成人。最重要的是，重癥或難治性哮喘患者（5-10%）出現(xiàn)合并癥的比例要高于一般的哮喘人群。

　　哮喘表型

　　為了通過治療，可直接降低哮喘對特殊人群健康的影響，在過去的20年間，研究者們都在為確定哮喘的亞型而不斷努力。

　　近年來，研究者已經(jīng)確定了哮喘的多種炎癥特征和多種表型分類，盡管這些表型分類的準確定義仍有待闡明。

　　盡管依據(jù)各種臨床、生理學、影像學和病理學改變，可將患者分為不同亞組，多重分析表明，成人哮喘患者更易于出現(xiàn)一下這五組表型。

　　第一組為早期即出現(xiàn)過敏性疾病的成人重癥哮喘患者，其哮喘是以Th2細胞炎癥為特征。這一類患者的氣道嗜酸性粒細胞、肥大細胞、IgE和呼出氣一氧化氮（FeNO）水平增高。候選基因分析提示，這些患者的Th2炎癥通路被激活。

　　第二組為成年發(fā)病、嗜酸性粒細胞顯著增高而常無其他過敏性疾病的哮喘患者。Th2通路在其哮喘的發(fā)病中同樣起著重要作用，這些患者的血中可檢測到白三烯類（IL）介質(zhì)，如IL-4，IL-5和IL-13的升高。

　　第三組表型為哮喘癥狀主要由運動而誘發(fā)。肥大細胞在這組哮喘表型中發(fā)揮著重要作用。

　　第四組患者的Th2應(yīng)答并不明顯，但卻伴隨明顯肥胖。

　　第五組患者的Th2應(yīng)答并不明顯，但痰中性粒細胞增高并且存在Th17細胞應(yīng)答。盡管兒童哮喘表型的決定因素不完全與成人相同，但兒童也可能出現(xiàn)上述表型。

　　盡管研究者為明確哮喘表型分類所做的努力，有助于鑒別不同亞型的哮喘患者，但這些分類并未引起治療策略的改變。

　　但是隨著新的治療方法的出現(xiàn)和特定的生物學制劑的研發(fā)，內(nèi)在分型（通過主要的分子機制和治療反應(yīng)來確定的疾病亞型）有望催生更多的靶向療法。

　　發(fā)病機制

　　哮喘的發(fā)病機復雜且臨床內(nèi)在表型多種多樣。基因、表觀遺傳學和環(huán)境因素的相互作用使得患者出現(xiàn)了一定數(shù)量的不同形式的免疫調(diào)節(jié)功能不全，這一改變反過來也會影響其臨床內(nèi)在表現(xiàn)。

　　一項以雙胞胎為研究對象的研究發(fā)現(xiàn)，哮喘的發(fā)生中遺傳的作用約占60%?；蜃V相關(guān)研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多個可能參與了哮喘發(fā)病機制的候選基因。17q21染色體上的ORMDL3/GADMD基因座與兒童期哮喘發(fā)病相關(guān)。其他基因，包括9號染色體的IL33和22號染色體的IL2RB也與哮喘相關(guān)。

　　隨著時間的推移，環(huán)境的變化通過引起DNA甲基乙?；傅谋碛^遺傳學改變，進而顯著影響疾病的發(fā)生率。

　　過敏原暴露的小鼠模型證實，表觀遺傳學改變與參與Th1和Th2應(yīng)答的相關(guān)基因有關(guān)。

　　一項研究發(fā)現(xiàn)在胎兒期暴露于高水平的交通相關(guān)的多環(huán)芳烴會引起人ACSL3基因CpG島甲基化的增加。值得注意的是，母親孕期吸煙與兒童的表觀遺傳學改變相關(guān)，盡管其與哮喘的聯(lián)系是否緊密尚不得而知。

　　多種環(huán)境暴露與哮喘相關(guān)。嬰兒期嚴重的呼吸道合胞病毒感染會引起患者日后出現(xiàn)哮喘，病毒引起哮喘的比例約為20%，且與年齡相關(guān)。

　　與之相反的是，與對照組相比，早期的高水平的環(huán)境微生物（如農(nóng)場環(huán)境和幼兒園）暴露的人群哮喘發(fā)病率較低。其中的機制尚不明了。

　　但是一項研究表明，事先被注射細菌提取物的小鼠，在接受過敏原激發(fā)后，其過敏性氣道炎癥可通過IL-10依賴的通路而得到抑制。

　　隨著新的基因靶點的發(fā)現(xiàn)，以及新的治療方法的建立，哮喘的藥物基因組學的研究有望帶來更多的個體化的哮喘治療方法。但是，能夠做到藥物基因組學直接指導治療仍需要花費數(shù)年的時間。

　　哮喘發(fā)病機制中的宿主應(yīng)答

　　不同的哮喘內(nèi)在表型會表現(xiàn)出不同程度的炎癥、氣道高反應(yīng)性、黏液分泌和氣道重塑。這些病理性改變是由多種氣道細胞和免疫應(yīng)答相關(guān)細胞介導的（圖1）。這些細胞所表達的主要的信號通路分子和細胞本身均為重要的治療靶點。

　　圖1、哮喘發(fā)病機制中的宿主應(yīng)答。

　　氣道上皮細胞

　　氣道上皮細胞為構(gòu)成抵御機械刺激、氧化應(yīng)激、過敏原、污染物、病原菌和內(nèi)源性體液滲漏的屏障的重要細胞。這些細胞在纖毛發(fā)揮清除作用和信號傳導中發(fā)揮著重要作用。

　　多種模式識別受體，包括Toll樣受體4（TLR4），在上皮細胞中也有表達，可介導機體對過敏和感染性刺激物產(chǎn)生應(yīng)答。

　　在哮喘患者中，上皮細胞生成的細胞因子和趨化因子（包括IL-25，IL-33,和胸腺基質(zhì)淋巴生成素（TSLP），和巨粒細胞集落刺激因子（GM-CSF）信號效應(yīng)細胞（包括嗜堿性粒細胞、嗜酸性粒細胞、肥大細胞和淋巴細胞）以及樹突狀細胞共同組成了針對過敏原、污染物和病原菌的特征性的哮喘免疫應(yīng)答模式。

　　樹突狀細胞

　　與氣道上皮細胞類似，樹突狀細胞也會直接暴露于外界環(huán)境之中。肺樹突狀細胞，作為抗原提呈細胞，在其細胞表面表達多種模式識別受體。在機體針對過敏原和病原菌刺激產(chǎn)生應(yīng)答時，樹突狀細胞也會在氣道聚集。

　　過敏原或病原菌與其細胞表面相結(jié)合可直接刺激樹突狀細胞，而氣道上皮細胞則可通過分泌介質(zhì)（如IL-25，IL-33，TSLP和GM-GSF）間接刺激樹突狀細胞。

　　而在局部，樹突狀細胞則可引起嗜酸性粒細胞的聚集。多種因素，包括C-C趨化因子受體型7（CCR7）、CCR8和CCRL2能夠介導樹突狀細胞的通過淋巴管遷移至局部淋巴結(jié)。

　　樹突狀細胞會影響T細胞分化，并且在某種特定條件下會引其Th2免疫應(yīng)答，最常見的情況就是過敏性哮喘。

　　T細胞亞型

　　多種T細胞亞型在哮喘中發(fā)揮著重要作用。通常認為，Th2細胞在哮喘中占據(jù)主導地位，表現(xiàn)為IL-4、IL-5和IL-13水平升高。IL-4和IL-13會促進炎癥的發(fā)展（通過將信號傳遞至嗜酸性粒細胞和B細胞），和氣道重塑（通過將信號傳遞至成纖維細胞、氣道平滑肌、樹突狀細胞和上皮細胞）。

　　IL-5是B細胞得以存活、成熟和活化嗜酸性粒細胞的關(guān)鍵。部分患者的哮喘患者則表現(xiàn)為Th1細胞占據(jù)主導地位。由于IL-8和干擾素-γ（IFN-γ）的作用，部分哮喘會發(fā)展為這一類型。

　　Th17細胞，為表達IL-17的CD4陽性T細胞，在哮喘患者的亞型中也起著重要作用。這一模式較為特殊，作為結(jié)果的Th17通路本身也可引起中性粒細胞成為主要的效應(yīng)細胞。

　　Th9細胞為分泌IL-9的CD4陽性T細胞。特應(yīng)征人群的Th9細胞的數(shù)量增多，這些細胞可能是通過激活肥大細胞，進而促進過敏性應(yīng)答。

　　以分泌轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β)為特征的調(diào)節(jié)性T細胞也相當重要，因其能夠弱化過敏性應(yīng)答。

　　B細胞

　　因為能夠分泌IgE，B細胞在過敏性哮喘中發(fā)揮著重要作用。IL-5和B細胞激活因子能夠維持B細胞的存活。在IL-4和IL-13的作用下，B細胞與T細胞結(jié)合（分別通過CD40和CD40配體）后得以激活，從而在局部淋巴結(jié)中分泌IgE。

　　分泌型IgE主要通過高親和力Fcepisilon受體與肥大細胞和嗜堿性粒細胞相結(jié)合，當與吸入性過敏原交聯(lián)時，會引起這些細胞脫顆粒和釋放炎癥介質(zhì)。

　　固有淋巴細胞

　　固有淋巴細胞是近期發(fā)現(xiàn)的接受IL-25和IL-33刺激的效應(yīng)白細胞，需要轉(zhuǎn)錄因子RORα完成信號傳導。這些細胞不僅有潛在的分化為巨噬細胞和粒細胞的能力，還能夠分泌大量的Th2細胞因子和對嗜酸粒細胞有刺激作用。

　　嗜酸性粒細胞

　　嗜酸性粒細胞為骨髓中生成的粒細胞，在哮喘中發(fā)揮著主導作用。嗜酸性粒細胞的生物學作用十分復雜，其分泌產(chǎn)物可產(chǎn)生多種效應(yīng)。IL-3，IL-5和GM-CSF可介導骨髓中的細胞分化。

　　IL-13、組胺、前列腺素2和嗜酸粒細胞活化趨化因子（通過CCR3受體）介導嗜酸性粒細胞聚集。

　　IL-5能夠促進嗜酸性粒細胞存活，唾液酸結(jié)合性免疫球蛋白樣凝集素8抗體（siglec8）與siglec-F受體結(jié)合后則可引起嗜酸粒細胞凋亡。

　　除了能夠分泌有毒性的顆粒蛋白，如嗜酸性粒細胞陽離子蛋白和嗜酸粒細胞神經(jīng)毒素，嗜酸性粒細胞還會分泌多種細胞因子和趨化因子，從而通過Th2通路和氣道上皮損傷，促進炎癥發(fā)展。

　　肥大細胞

　　肥大細胞在哮喘的發(fā)病中同樣起著重要作用。IL-9能夠維持其在細胞粘膜表面的分布，干細胞因子與表面的c-kit受體結(jié)合，IgE交聯(lián)，或與酪氨酸激酶結(jié)合可激活肥大細胞。激活的肥大細胞是組胺、白三烯和前列腺素的主要來源。這些炎癥介質(zhì)在支氣管收縮，血管舒張和過敏性炎癥級聯(lián)反應(yīng)。

　　中性粒細胞

　　中性粒細胞在特定的哮喘亞型中可能起到一定作用。Th17通路參與中性粒細胞的聚集。哮喘患者，尤其是對ICS反應(yīng)不佳的哮喘患者，其痰中性粒細胞數(shù)量增加。

　　由于吸入激素會抑制嗜酸粒細胞性炎癥，引起氣道中性粒細胞數(shù)增加，因此難以證實中性粒細胞在重癥哮喘中的作用。

　　氣道重塑

　　氣道重塑是指哮喘患者的氣道出現(xiàn)一系列的結(jié)構(gòu)性改變，包括上皮損傷，基底膜增厚，氣道平滑肌體積增大，杯狀細胞增生和氣道血管和淋巴管增生（圖2）。

　　圖2、哮喘患者的氣道重塑。圖為重度哮喘患者和無哮喘患者中等大小氣道的組織切片。哮喘患者的氣道上皮（Ep）可見黏液腺增生和粘液高分泌（藍染），基底膜增厚（Bm）。哮喘患者的平滑肌(Sm）體積增大。Bv=血管。

　　氣道上皮受損

　　多項研究結(jié)果表明哮喘患者存在包括緊密連接斷裂和細胞剝脫在內(nèi)的氣道上皮損傷。上皮細胞的相關(guān)研究已證實快速自我修復機制和啟動信號級聯(lián)反應(yīng)在哮喘應(yīng)對多種刺激中發(fā)揮著核心作用。

　　這一過程至少或部分是有上皮生長因子參與其中的。現(xiàn)已證實，哮喘患者存在異常的修復過程和屏障功能的下降。

　　氣道平滑肌增生

　　哮喘患者發(fā)病數(shù)十年后會出現(xiàn)平滑肌增生。這一現(xiàn)象部分是由嗜酸性粒細胞分泌的白三烯介導的。平滑肌在多種刺激物直接或間接刺激引起的氣道痙攣，哮喘癥狀，哮喘急性加重和氣道重塑中均起著一定作用。

　　平滑肌增生與生長因子，如TGF-β和血小板源性生長因子，水平的升高有關(guān)。

　　在哮喘這一疾病中，平滑肌本身也是分泌器官，可引起自身的病理性增生和免疫反應(yīng)。近期的一項綜述強調(diào)了IL-5、IL-13、TGF-β、IL-1β和腫瘤壞死因子在平滑肌增生中的重要性。

　　杯狀細胞增生

　　杯狀細胞增生是哮喘中另一個重要的結(jié)構(gòu)改變。Th2型哮喘模型中可以觀察到杯狀細胞增生，但Th1型哮喘模型中卻未見此改變。

　　杯狀上皮增生的發(fā)生依賴與表皮生長因子受體和IL-13的作用，可被IFN-γ所阻斷。鈣離子激活的氯通道蛋白則在其下游介導粘液高分泌。

　　現(xiàn)有的治療

　　如上所述，哮喘是一種有氣道上皮細胞、參與免疫反應(yīng)的細胞、和多種結(jié)構(gòu)細胞共同參與的疾病。這些細胞間的相互作用和現(xiàn)有的治療藥物和宿主反應(yīng)間的相互作用依然是研究的重點。

　　針對特定的人群的不同治療藥物的生物學反應(yīng)的療效的觀察研究，或能提供未來治療的新靶點。

　　盡管避免接觸過敏原和管理其他的合并癥，如吸煙和肥胖很重要，但藥物治療的基石地位不可動搖。多種藥物可用于哮喘治療，且這些藥物在輕-中度哮喘中的作用機制已經(jīng)得到闡明。

　　短效的β2受體激動劑（SABA）能夠緩解任何刺激物引起的支氣管收縮。多數(shù)哮喘患者，在采用吸入激素治療后疾病能夠得到有效控制（癥狀控制的定義為每日的治療能夠減少癥狀的發(fā)作和需要SABA治療的急性加重次數(shù)）。

　　持續(xù)的使用ICS(如倍氯米松/布地奈德/環(huán)索奈德/氟替縮松/氟替卡松/糠莫米松)能夠改善哮喘癥狀/生活質(zhì)量/氣道功能指標/降低氣道高反應(yīng)性以及減少急性加重次數(shù)和急性加重的嚴重程度。

　　長效β2受體激動劑（LABA）(如福莫特羅)能夠與ICS聯(lián)用于哮喘急性加重的治療。

　　白三烯受體拮抗劑（如孟魯司特）單用或聯(lián)合其他藥物治療時，均可在哮喘治療中顯示出一定療效，在合并過敏性疾病或運動誘發(fā)的哮喘患者中的療效更為明顯。

　　長效抗膽堿能藥物(如噻托溴銨和阿地溴銨)同樣能夠舒張支氣管，可作為ICS和LABA的輔助用藥。

　　奧馬珠單抗，作為一種直接作用于IgE的單克隆抗體，現(xiàn)已被美國國家心肺血液研究所作為哮喘和教育預(yù)防項目指南推薦為合并特應(yīng)征的難治性哮喘的治療方案，這一推薦是基于眾多的隨機對照試驗(RCT)的結(jié)果得出的。

　　奧馬珠單抗能夠減少不同嚴重程度的成人和兒童哮喘的急性發(fā)作次數(shù)。但是由于高昂的價格，這一藥物在臨床中的應(yīng)用受到了一定的限制。

　　支氣管熱成形術(shù)是采用內(nèi)鏡技術(shù)，通過熱能來消除增生的支氣管平滑肌，但這一技術(shù)只有部分醫(yī)院能夠開展。

　　近期的一項大樣本量的開放標簽研究表明，接受了支氣管熱成型術(shù)治療的重癥哮喘患者，在術(shù)后5年內(nèi)，其急性發(fā)作次數(shù)均顯著減少，表明頻繁出現(xiàn)急性加重的哮喘患者或能從這一治療方法中獲益。

　　哮喘新藥研發(fā)

　　現(xiàn)有的哮喘治療藥物已經(jīng)幫助了數(shù)百萬的哮喘患者控制哮喘癥狀和減少急性發(fā)作次數(shù)。據(jù)估計，在戒煙、正確的ICS和LABA治療、現(xiàn)有藥物優(yōu)化（通過生產(chǎn)一大類藥物）、提高患者依從性和吸入方法后，90-95%的哮喘患者可達到哮喘控制。

　　盡管整體而言，現(xiàn)有的哮喘治療藥物已能夠達到哮喘控制，但研發(fā)新藥依然很有必要。

　　如前文所述，哮喘的發(fā)病率與日俱增，是一項巨大的社會經(jīng)濟負擔。迄今為止，對于哮喘，尚無有效的預(yù)防策略和治愈方法。不幸的是，ICS對哮喘的療效也在快速下降。

　　此外，現(xiàn)有的哮喘治療藥物常無法逆轉(zhuǎn)或延緩不同細胞氣道炎癥引起的長期的氣道重塑。部分原因可能是是ICS對在氣道重塑中發(fā)揮重要作用的IL-33無抑制作用。

　　盡管應(yīng)用了哮喘控制藥物，許多哮喘患者的癥狀依然持續(xù)。10%的哮喘患者在嚴格遵醫(yī)囑用藥后，哮喘癥狀仍無法得到有效的控制。重癥/難治性哮喘患者占用了大部分的醫(yī)療資源。

　　另一種研發(fā)哮喘新藥的想法則是出于對患者依從性、傳統(tǒng)治療藥物的耐受性和不良反應(yīng)的擔心。

　　患者對吸入藥物的依從性不佳是普遍現(xiàn)象。ICS對生長、骨密度、腎上腺功能有一定影響，可能會引起白內(nèi)障和瘀傷。

　　一項沙美特羅治療哮喘多中心研究表明，LABA治療具有潛在的致死風險。

　　2008年的一項研究認為，孟魯司特與行為異常有關(guān)，但一項綜述性文章則認為該藥并不增加行為異?；蜃詺L險。

　　此外，隨著對哮喘內(nèi)在表型的了解日益加深，新型的藥物會為個體化的、直接針對發(fā)病機制的靶向哮喘治療帶來可能。

　　改良現(xiàn)有的治療方法

　　部分新療法的治療目的在于對現(xiàn)有的有效治療方法進行優(yōu)化，例如，改善吸入裝置。LAMA對低劑量的ICS無法控制哮喘癥狀和聯(lián)合應(yīng)用ICS+LABA治療后的哮喘患者具有一定療效，前者主要改善晨間呼氣峰流速，后者則推遲了首次急性加重的時間。

　　超微顆粒的LABA能夠在降低用藥劑量的同時，達到較好的療效。茚達特羅（療效長達24小時的LABA），安全性好，能夠該改善哮喘患者的氣道功能。

　　III期臨床研究證實，氟替卡松/維蘭特羅的療效等同于氟替卡松/沙美特羅。解離型皮質(zhì)激素為新型的糖皮質(zhì)激素，盡管動物實驗的結(jié)果相當可喜，但依然處于臨床前的研發(fā)階段。

　　這些藥物的研發(fā)目的都是在維持療效的同時，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。針對能夠逆轉(zhuǎn)或改善激素抵抗的的原因及其機制的復合藥物仍在研發(fā)當中，這些藥物將有可能為激素治療無效的哮喘患者帶來福音。

　　未來的治療靶點及藥物

　　細胞因子調(diào)節(jié)物

　　為了提高現(xiàn)有藥物的療效，以調(diào)節(jié)細胞信號通路和免疫反應(yīng)的生物制劑的研發(fā)得到了很大的推動。奧馬珠單抗的喜人療效，尤其是其在減少哮喘急性發(fā)作中的作用，促進了多種針對哮喘發(fā)病機制中起關(guān)鍵作用的信號通路靶點的生物制劑的研發(fā)。

　　IL-5

　　哮喘患者體內(nèi)（外周血和氣道分泌物）的IL-5水平升高。多種細胞，包括Th2細胞、自然殺傷細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞和表達CD34的細胞均可分泌IL-5。

　　IL-5受體為唯一的與IL-3和GM-CSF受體共享的亞單位，多種信號通路均可激活該受體，如JAK-STAT，Ras-MAPK，P13K-ERK，p38-NF-Kb信號通路。

　　IL-5能夠促進嗜酸性粒細胞的生長、成熟和遷移，同時抑制嗜酸粒細胞凋亡。同時會使嗜堿性粒細胞的生成增多。

　　IL-5通路治療靶點

　　針對哮喘患者IL-5信號通路進行治療的研究很多。以IL-5為靶點的Mepolizumab治療能夠減少哮喘患者的血和痰液中的嗜酸粒細胞計數(shù)，但對肺功能無改善作用。但是，有研究表明，在使用了高劑量ICS或口服潑尼松治療后，痰嗜酸粒細胞增高的患者，與安慰劑組相比，使用mepolizumab能夠顯著減少哮喘急性加重次數(shù)。

　　Reslizumab則是另一種IL-5抗體，可以改善痰嗜酸性粒細胞持續(xù)性增高的哮喘患者的氣道功能，但卻不能改善哮喘癥狀和減少急性加重次數(shù)。

　　Beralizumab作為IL-5受體的拮抗劑，其IIb期和III期臨床研究結(jié)果尚未公布，但前期研究結(jié)果表明，這一藥物能夠減少哮喘患者血液、痰液和氣道組織中的嗜酸粒細胞數(shù)目。

　　由藥廠資助的一項Beralizumab的III期臨床研究正在進行當中。

　　IL-4和IL-13

　　IL-4和IL-13在變態(tài)反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用，其在哮喘患者的氣道組織和痰液中的濃度顯著升高。

　　IL-4主要由Th2細胞和肥大細胞分泌，而IL-13則可由包括Th2細胞、肥大細胞、嗜酸性粒細胞和嗜堿性粒細胞分泌。盡管這兩種細胞因子并不具有高度的序列同源性，二者卻有共同的受體，IL-4Ra。IL-4和IL-13均會引起STAT6信號通路的轉(zhuǎn)錄過程。

　　IL-4會促進Th2細胞發(fā)展和B細胞的同種轉(zhuǎn)變，同時會影響氣道上皮細胞趨化因子的生成。IL-13通過作用于造血細胞和氣道上皮細胞、平滑肌細胞、成纖維細胞和內(nèi)皮細胞進而會引起過敏表型的發(fā)生。

　　IL-4和IL-13通路的靶向治療

　　多種調(diào)節(jié)IL-4和IL-13應(yīng)答的藥物均在研發(fā)當中。RCT試驗證實，在停用ICS后，霧化吸入的IL-4R安全有效（對癥狀和氣道功能均有改善）。

　　另一項RCT試驗表明，AMG317（IL-4Ra阻斷劑）并不能改善患者的臨床癥狀和肺功能。

　　另一項RCT試驗表明，dupilumab(抑制IL-4Ra的單克隆抗體)在預(yù)防采用ICS+LABA治療的痰或血嗜酸粒細胞依然增高的哮喘患者的停用ICS+LABA后的急性加重方面要由于安慰劑治療。

　　Lebrikizumab為以IL-13為靶點的單克隆抗體，在改善使用ICS治療后癥狀依然控制不佳的哮喘患者氣道功能方面，要由于安慰劑組。這些療效似乎更集中于骨膜蛋白（為血液中IL-13穩(wěn)定的生物標記物）水平升高的患者。

　　IL-17

　　IL-17，為Th17細胞分泌的細胞因子，在哮喘的免疫反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用。哮喘患者血液、痰液和氣道細胞中的IL-17水平較正常人增高。IL-17的受體眾多，不同受體的功能或有細微差別。

　　受體的活化會引起包括IL-1B、IL-6、TNF-a和GM-CSF在內(nèi)的多種炎癥介質(zhì)的分泌增加，從而引起中性粒細胞聚集。

　　以IL-17通路為治療靶點

　　Brodalumab為結(jié)合IL-17Ra的人單克隆抗體，能夠有效抑制多種IL-17家族成員的信號傳導，包括IL-25。

　　一項針對成人中-重度哮喘的IIa期臨床研究將三種Brodalumab劑量與安慰劑進行比較后發(fā)現(xiàn)，該藥物安全性好，但整體而言療效并不顯著，患者的哮喘控制評分并未得到改善。

　　亞組分析提示，氣道可逆性更高的哮喘患者的哮喘問卷評分得到改善，但該結(jié)果是在未進行多因素校正的情況下得出的。Brodalumab治療組與安慰劑組間未見其他有臨床意義的發(fā)現(xiàn)。

　　值得注意的是，該研究并未根據(jù)預(yù)設(shè)的炎癥表型進行分層分析。

　　未來的哮喘治療展望

　　多種新型的哮喘治療藥物依然處于研發(fā)的早期階段。在一項II期試驗中，一種抗轉(zhuǎn)錄寡核苷酸CCR3拮抗劑（與抗轉(zhuǎn)錄寡核苷酸共同注射，能夠靶向抑制Bc亞單位的IL-3，IL-5和GM-CSF受體），能夠減少過敏原激發(fā)后痰嗜酸粒細胞的數(shù)量。

　　CXC趨化因子受體2拮抗劑，或可有助于降低IL-8的活性，從而控制中性粒細胞性疾病，相關(guān)的人體試驗的結(jié)果表明，可以降低臭氧激發(fā)后的痰中性粒細胞數(shù)量。

　　Toll樣受體9激動劑QbG10也顯現(xiàn)出了一定療效，表現(xiàn)為停用ICS后，患者的癥狀和氣道功能得到改善。動物試驗和早期的臨床試驗結(jié)果表明，絡(luò)氨酸激酶抑制劑可改善氣道炎癥和氣道重塑。但這些藥物的安全性仍需要大樣本量，且用藥時間更長的研究進行驗證。

　　兒童用藥

　　眾多的臨床研究中，只有DREAM研究納入了青少年哮喘患者，其余的研究無一例外地均納入成人患者。由于mepolizumab和reslizumab在非哮喘患兒中應(yīng)用的安全性信息有限，因此，應(yīng)謹慎將上述結(jié)論外推到更年輕的患者群體。

　　指南

　　由于除奧馬珠單抗外的其他生物制劑尚未獲得官方的應(yīng)用批準，因此各大呼吸協(xié)會的指南中均為對除奧馬珠單抗外的其他生物制劑進行推薦。

　　在這些治療得到批準之前就將這些新型的生物制劑用于未經(jīng)分類的哮喘人群是有欠妥當?shù)?。由于哮喘的多樣性，明確最適合采用新型生物制劑治療的患者人群依然是個巨大的挑戰(zhàn)。

　　其他已經(jīng)批準臨床應(yīng)用的藥物其實也面臨著同樣的難題。在不久的將來，新型生物制劑可能僅被批準用于頻繁急性加重的且表型明確的重癥哮喘患者。

　　未來的研究

　　上文提及的藥物盡管均顯示出一定的療效，但由于這些免疫調(diào)節(jié)藥物的應(yīng)用可能存在感染、自身免疫性肺炎和腫瘤的發(fā)生風險，其安全性依然有待驗證。

　　這些藥物的臨床療效各異，但其對大樣本量人群的哮喘癥狀、肺功能、急性加重次數(shù)和嚴重程度的作用究竟如何，目前尚不清楚。

　　此外，需要重視特定人群-尤其是無嗜酸粒細胞性炎癥和激素治療無效的患者-的治療方案的選擇。

　　改善哮喘治療的新策略：療效預(yù)測

　　如何預(yù)測患者對所選治療策略的療效是臨床診療的一大難題。設(shè)計臨床研究來證實新型藥物作為現(xiàn)有療法的輔助用藥的療效也是相當困難。

　　部分是由于現(xiàn)有的藥物能夠控制大部分哮喘患者的哮喘癥狀和減少急性加重。此外，哮喘是一種具有異質(zhì)性的疾病，多種內(nèi)在表型尚未得以完全闡明。

　　采用臨床試驗來驗證新藥的療效，若患者未預(yù)先行內(nèi)在表型分型，則易犯II型錯誤。

　　隨著新型哮喘藥物的不斷涌現(xiàn)，明確能夠反應(yīng)療效的生物標記物，對治療臨床試驗設(shè)計和對亞型哮喘患者臨床管理有著重要意義，尤其是對更新型的Th2炎癥應(yīng)答通路的抑制劑。

　　多種能夠預(yù)測治療反應(yīng)的生物標記物正處于研究階段。FeNO作為特應(yīng)征的標記物，可用于預(yù)測奧馬珠單抗和ICS治療的療效。評估血和痰中嗜酸粒細胞的數(shù)目有助識別抗IL-5和抗IL-4治療的療效（減少急性加重）。

　　血清骨膜蛋白或有助識別對lebrikizumab治療反應(yīng)良好的患者（改善氣道功能）。檢測痰液中的基因表達，可識別Th2炎癥通路高/低的哮喘患者，但現(xiàn)有的條件上無法對其進行驗證。

　　IL-4和IL-13通路拮抗劑pitrakinra的III期研究和多項B2受體多態(tài)性和治療反應(yīng)研究藥物表明，基因?qū)W有助于識別潛在的療效較佳的患者。因為哮喘的發(fā)病率和藥物治療反應(yīng)存在種族差異，種族或許可為治療反應(yīng)的預(yù)測指標。

　　最后，代謝產(chǎn)物，有關(guān)細胞代謝活動產(chǎn)生的小分子物質(zhì)的相關(guān)研究，或可有助于識別哮喘的內(nèi)在表型。

　　目前，F(xiàn)eNO、血和痰嗜酸粒細胞為主要的療效預(yù)測指標，且已被廣泛采用。盡管FeNO已普遍用于臨床，當同時應(yīng)用其他預(yù)測指標時，其對結(jié)果的影響并不明顯。

　　以痰嗜酸粒細胞降至正常范圍為治療目標的治療方案，能夠減少哮喘的急性發(fā)作。但是，留取痰液失敗和結(jié)果的差異性妨礙了這些生物標記物在基層醫(yī)療中的應(yīng)用。

　　結(jié)論

　　盡管ICS、LABA和白三烯受體拮抗劑在臨床中的應(yīng)用效果喜人，但哮喘所帶來的社會經(jīng)濟負擔，尤其是重癥哮喘，依然居高不下。

　　在過去的20年間，有助于哮喘治療的多種生物學通路已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)。多種新型的制劑依然處于基礎(chǔ)或早期的臨床研究階段。

　　哮喘治療的主要障礙包括如何設(shè)計合理的試驗來檢測新型藥物治療已經(jīng)接受多種有效藥物治療的哮喘患者的臨床療效，以及明確能夠預(yù)測藥物療效的生物標記物。