目前，短效β2受體激動劑（SABA）在臨床上只是用于哮喘急性發(fā)作時的對癥治療。長效抗毒蕈堿樣舒張劑（LAMA）作為COPD維持用藥的地位雖然早已確立，但是其在哮喘中的應(yīng)用價值究竟如何還不明確。

　　來自美國紐約西奈山醫(yī)學(xué)院的LindaRogers就以上問題結(jié)合最新文獻進行了綜述，發(fā)表在CurrOpinPulmMed雜志上。

　　引言

　　支氣管舒張劑在哮喘的急性發(fā)作以及維持治療上具有重要的地位。在現(xiàn)有的支氣管舒張劑中，β2受體激動劑被指南視為一線用藥。

　　短效β2受體激動劑（SABA）比如硫酸沙丁胺醇，被推薦為門診或者住院哮喘患者急性發(fā)作時的緩解用藥。

　　只有當(dāng)患者使用足量吸入糖皮質(zhì)激素（ICS）后仍然無法有效控制癥狀時，加用可吸入的長效β2受體激動劑（LABA）例如沙美特羅以及福莫特羅才會起效。

　　在這種情況下如果要達到完全控制的目標(biāo)，常規(guī)聯(lián)合使用ICS加LABA，可以改善患者肺功能，緩解其癥狀，減少急性發(fā)作的次數(shù)以及降低ICS的用量。

　　然而，哮喘患者使用LABA的長期安全性受到了質(zhì)疑，美國食品藥品管理局（FDA）推薦在哮喘患者的癥狀得到控制后，應(yīng)從其治療方案中撤除此類藥物。

　　此外，有一些哮喘患者即使使用了中等量的ICS加LABA，依然不能夠有效控制其癥狀。

　　可吸入的抗膽堿能藥物是另一種支氣管舒張劑，主要用于慢性阻塞性肺疾?。–OPD）患者的管理。

　　短效抗膽堿能藥物（SAMA）比如異丙托溴銨，主要限于用來緩解成人或者兒童哮喘患者急性發(fā)作時的癥狀，尤其是要與SABA聯(lián)合使用。

　　最近有一些研究評價了長效抗毒蕈堿樣舒張劑（LAMA）如噻托溴銨，作為慢性哮喘患者維持用藥的價值。

　　哮喘患者可使用抗膽堿能藥物的理由

　　副交感神經(jīng)通過外周的抗膽堿能受體信號通路，來調(diào)節(jié)過敏性疾?。òㄏ┗颊叩臍獾揽趶胶蜌獾姥装Y。

　　其作用的效應(yīng)組織包括氣道的平滑肌和粘液腺體。膽堿能活性增強是氣道平滑肌收縮的主要驅(qū)動因素，對于哮喘患者而言氣道平滑肌收縮增強是導(dǎo)致其癥狀的主要原因。

　　更重要的是，大多數(shù)哮喘患者因為膽堿能活性增加和氣道平滑肌肥大會產(chǎn)生氣道高反應(yīng)性。另外，副交感神經(jīng)通路還可以調(diào)節(jié)炎癥細胞和其他的非炎癥細胞包括成纖維細胞，共同導(dǎo)致氣道炎癥以及氣道重塑。

　　動物和人體實驗都清楚的顯示了阻斷肺部膽堿能神經(jīng)活性的好處，不僅是通過調(diào)節(jié)氣道收縮來改善肺功能，而且可以發(fā)揮非支氣管舒張的作用，包括減少粘液分泌和減輕氣道高反應(yīng)性。

　　抗膽堿能藥物的藥理學(xué)

　　肺部有5種毒蕈堿樣受體，分別是M1，M2，M3，M4和M5，然而只有M1，M2，M3可以發(fā)揮作用。

　　在副交感神經(jīng)節(jié)中毒蕈堿樣受體密度最高，其次是粘液腺，平滑肌和神經(jīng)纖維。吸入抗膽堿能藥物（也叫做吸入毒蕈堿樣拮抗劑），可作用于這些受體，被用來治療氣道疾病的歷史已經(jīng)很長了。

　　早在17世紀，印度藥典就推薦吸入具有抗膽堿能作用的植物生物堿藥物比如顛茄和曼陀羅，來治療各種包括哮喘在內(nèi)的氣道痙攣。

　　19世紀早期，抗膽堿能生物堿被引入歐洲和美國，以阿托品或者曼陀羅雪茄、香煙的形式治療急性哮喘。

　　然而，使用這類制劑最主要的擔(dān)憂在于其安全性，尤其是阿托品這類叔胺類復(fù)合物，可以輕松的透過血腦屏障。對其安全性的擔(dān)憂使得人們開發(fā)出了合成的季胺類化合物，在吸入給藥時幾乎不透過血腦屏障。

　　異丙托溴銨是一種作用時間相對較短的藥物，一般只有4到8小時?？梢酝ㄟ^定量吸入器（MDI）或者氣霧劑的方式給藥。

　　另外，它與沙丁胺醇放在同一個裝置中制成的聯(lián)合制劑可以作為COPD的維持用藥。在哮喘治療中其主要局限于控制急性發(fā)作時的癥狀。

　　2000年早期出現(xiàn)了噻托溴銨，其作用時間至少為24小時，因此作為COPD維持用藥時推薦每日一次給藥。噻托溴銨可以通過干粉劑（DPI）的形式吸入，但最近出現(xiàn)了軟霧吸入劑（SMI）這一種新的給藥方式。

　　最近，許多新型的LAMA也被批準進入臨床（aclidinium，glycopyrinium，umeclidinium），他們可以每日兩次或者每日一次給藥，單獨或者聯(lián)合吸入LABA治療COPD。

　　短效抗膽堿能藥物在哮喘急性發(fā)作和慢性管理中的臨床價值

　　短效抗膽堿能支氣管舒張劑通常被用于兒童和成人哮喘急性發(fā)作時的對癥治療。在SABA的基礎(chǔ)上加用異丙托溴銨治療哮喘急性發(fā)作的系統(tǒng)性回顧顯示，聯(lián)合用藥只能適度改善患者的肺功能，但卻可以顯著的減少住院次數(shù)。

　　成人或者兒童哮喘患者只有在中至重度發(fā)作時才能從聯(lián)合用藥中獲益。兒童患者的使用獲益只限于急診用藥，住院后兩種支氣管舒張劑聯(lián)用，并沒有顯示出可以減少住院天數(shù)，或者改善其他臨床預(yù)后的效果，因此不做推薦。

　　慢性成人哮喘患者使用SAMA通常局限于無法耐受SABA的患者，或者作為具有潛在心血管疾病風(fēng)險患者的替代治療。

　　成人哮喘患者的研究發(fā)現(xiàn)，雖然SAMA在改善患者呼吸困難評分和呼氣峰流速（PEF）方面具有統(tǒng)計學(xué)意義的顯著差異，但是其作用很小，幾乎沒有什么臨床價值。

　　與SABA相比，SAMA通常被認為起效更慢，并且舒張支氣管的作用稍弱。但是最近的一項研究發(fā)現(xiàn)，這兩種支氣管舒張劑在哮喘患者進行支氣管舒張實驗時，對改善FEV1的效果類似，從而對這一觀點提出了質(zhì)疑。

　　有關(guān)SAMA的心血管安全性方面的數(shù)據(jù)比較矛盾，與SABA相比，在高風(fēng)險人群中，其預(yù)期的安全性還不清楚。

　　這些尚未發(fā)表的數(shù)據(jù)顯示聯(lián)合使用SABA和SAMA可以增強其心血管作用。聯(lián)合用藥可以產(chǎn)生更強的支氣管舒張作用，但是其臨床價值還不清楚。

　　即使存在很大局限性的合并分析也發(fā)現(xiàn)，反對常規(guī)聯(lián)合使用SABA和SAMA治療哮喘還是可以有些許的獲益。

　　長效抗膽堿能藥物在單用ICS無法有效控制的患者中的臨床價值

　　盡管已經(jīng)使用最大劑量的ICS加LABA，仍有25-38%的哮喘患者未達到控制。

　　對于已經(jīng)升級到全球哮喘防治倡議（GINA）第4、5級控制用藥的患者來說，還可以選擇加用的藥物包括：白三烯調(diào)節(jié)劑，茶堿，抗IgE單克隆抗體，口服激素以及支氣管熱塑成形術(shù)，

　　這些治療有不少問題比如效果有限，價格昂貴，難以獲得，使用不便或者有嚴重的副作用。無論是FDA還是歐洲藥品管理局都沒有批準最新的指南推薦LAMA作為哮喘的升級治療。

　　無論如何，一些原創(chuàng)性研究還是提示我們，對于嚴重哮喘或者哮喘-COPD重疊綜合征的患者使用LAMA可能獲益。

　　有研究針對單用ICS無法達到控制的哮喘患者，或聯(lián)合使用ICS加LABA無法控制的重癥哮喘患者，加用長效抗膽堿能支氣管舒張劑來治療。成人未控制哮喘的噻托溴銨升級治療（TALC），是一項三向、雙盲、三模擬交叉實驗，

　　針對盡管使用中到大量的ICS癥狀仍未有效控制且FEV1<70%的哮喘患者，比較治療上加用噻托溴銨和將ICS劑量翻倍（主要優(yōu)勢比較），或者加用噻托溴銨與加用沙美特羅（次要非劣效性比較）之間的差異。

　　加用噻托溴銨組在主要終點，上午PEF以及次要終點（FEV1、癥狀評分以及哮喘控制的天數(shù)）上都優(yōu)于將ICS劑量翻倍組。在上午PEF和其他終點上噻托溴銨都不劣于沙美特羅。

　　一項隨機、雙盲、交叉研究觀察了噻托溴銨和安慰劑比較，對于未控制的重癥哮喘患者的安全性和療效。盡管實驗中患者還是使用了大劑量的ICS加LABA，在FEV1的峰值、主要終點等指標(biāo)上，積極治療組還是優(yōu)于安慰劑組。

　　有趣的是，在癥狀和健康狀態(tài)上沒有觀察到顯著的差異，加用SABA也只能獲得很小且不具有顯著意義的差異。

　　對于特殊的β2受體基因型的哮喘患者，由于擔(dān)心LABA可能具有的副作用，Bateman等將具有這種基因型且單用ICS無法有效控制的哮喘患者挑選出來，用LAMA代替LABA進行治療。

　　這一研究發(fā)現(xiàn)，每周上午用藥前患者PEF的均值（其主要終點），在維持ICS加LABA以及將LABA換成LAMA兩組之間沒有差異。其他的終點在噻托溴銨組和LABA組之間也很相似，提示這兩種藥物對于單用ICS無法有效控制的哮喘患者療效類似。

　　LAMA作為ICS+LABA無法有效控制的哮喘患者的三聯(lián)用藥的臨床價值

　　兩個包含有800名患者的重復(fù)的隨機對照研究，比較了LAMA和安慰劑對重癥哮喘患者的作用，其重癥的定義為患者常規(guī)使用中等劑量ICS加LABA時，在吸入支氣管舒張劑后FEV1仍然低于80%預(yù)計值，并且入組前一年至少有一次哮喘的急性發(fā)作。

　　在ICS-LABA的基礎(chǔ)上加用LAMA后，作為主要終點的FEV1顯著提高了，而且第一次急性發(fā)作的時間也延長了（按照美國胸科醫(yī)師協(xié)會和歐洲呼吸病學(xué)會的定義）。

　　在治療的48周內(nèi)15名需要預(yù)防急性發(fā)作的患者，需要口服激素來控制急性發(fā)作的次數(shù)減少了21%。

　　有趣的是，兩組在沒有癥狀的天數(shù)，或者SABA的使用上沒有差異，在哮喘評分比如哮喘控制量表（ACQ）或者哮喘生活質(zhì)量量表（AQLQ）上，連最小的臨床顯著性差異也沒有觀察到。

　　伴隨這個研究同時發(fā)表的社論，提出了通過肺部給藥器使用噻托溴銨對心血管系統(tǒng)安全性的擔(dān)憂，但是當(dāng)Tiospir研究發(fā)現(xiàn)噻托溴銨沒有增加心血管系統(tǒng)的副作用后，相關(guān)的擔(dān)憂也減少了。

　　最近發(fā)表了一篇關(guān)于抗膽堿能藥物治療哮喘的系統(tǒng)性回顧，共納入了5個隨機對照研究和兩個開放標(biāo)簽的非對照研究，但是其在數(shù)據(jù)庫中和數(shù)據(jù)分析時排除了那些患者數(shù)量少和設(shè)計時均質(zhì)性不一的研究。

　　截止到現(xiàn)在，在ICS-LABA的基礎(chǔ)上加用LAMA的優(yōu)點，還沒有和白三烯調(diào)節(jié)劑，奧馬珠單抗或者茶堿等做過直接的比較。

　　目前為止，研究人員尚無法確定哪些哮喘患者可以從加用LAMA的治療中獲益。大部分研究都選擇至少使用了中等量的ICS后仍然有氣流受限的患者。

　　一個原創(chuàng)性研究發(fā)現(xiàn)β2激動劑中的單核苷酸多肽Arg16Gly與肺功能對噻托溴銨的反應(yīng)相關(guān)。

　　在隨后發(fā)表的文獻中，TALC研究的作者評估了一項事先設(shè)定的假說，即患者基線時對單用SABA或者SAMA有反應(yīng)，可以用來預(yù)測其對相應(yīng)的長效制劑的反應(yīng)。

　　多少有些意外的是，對SABA而不是SAMA有快速反應(yīng)的患者，以及膽堿能樣效果（可以通過觀察心律變慢）更明顯的患者，可以預(yù)測其使用噻托溴銨會有肺功能的改善。

　　其他的人口學(xué)因素（種族、性別、BMI）和哮喘特征（特異性、血清IgE水平、痰嗜酸細胞計數(shù)、FeNO、哮喘病程）都無法用來預(yù)測是否會有顯著的反應(yīng)。

　　大多數(shù)已經(jīng)發(fā)表的研究中，LAMA都沒有減少SABA的使用頻率，或者改善患者主觀的結(jié)果比如像ACQ或者哮喘控制測試（ACT），

　　盡管各研究中都相對一致的報告患者肺功能有改善。這些研究提示我們，LAMA在對肺功能的作用和癥狀的影響之間，還不具有顯著臨床意義的關(guān)聯(lián)，或者我們目前使用的以患者為中心的結(jié)局評分，對發(fā)現(xiàn)疾病嚴重程度的改變上不敏感。

　　結(jié)論

　　我們可以得出結(jié)論，無論是單用ICS或者聯(lián)合使用ICS-LABA，加用噻托溴銨都可以改善患者的肺功能。

　　使用噻托溴銨作為維持用藥可以減少ICS的用量，或者替代LABA作為與ICS聯(lián)合的維持用藥。

　　直到這篇綜述發(fā)表時，大型的隨機對照研究都是檢驗噻托溴銨對哮喘的療效，而沒有涉及其他的LAMA。

　　然而，目前正在積極研究抗膽堿能藥物在哮喘治療中所能發(fā)揮的更大價值，查詢clinicaltrials.gov會找到不少LAMA治療哮喘的注冊研究，包括針對成人不同嚴重程度的哮喘，兒童和青少年患者，作為與ICS、LABA聯(lián)合“三聯(lián)用藥”，以及與其他藥物的不同組合。