本文編譯自近期出版的LancetRespirMed雜志，文章原作者為來自英國倫敦帝國學院，英國國立心肺研究所，氣道感染性疾病科的SebastianLJohnston教授等。

　　摘要

　　大環(huán)內酯類藥物，如克拉霉素和阿奇霉素等，具有抗菌、免疫調節(jié)，和潛在的抗病毒性能。支氣管哮喘（以下簡稱為哮喘）是一種慢性炎癥性疾病，其特點是患者的氣道反應性增高，從而導致其出現(xiàn)反復發(fā)作的喘息，呼吸困難，胸悶，以及咳嗽等。

　　盡管大環(huán)內酯類藥物是哮喘治療時一個有潛力的備選藥物，但與該治療相關臨床試驗的研究結果卻一直飽受爭議。這是因為，此類試驗結果可能會受到哮喘異質性、治療持續(xù)時間、藥物劑量，以及不同的預后指標等諸多混雜因素的影響。

　　最近的證據(jù)表明，對于控制不佳的中性粒細胞性重癥哮喘和哮喘急性加重患者而言，大環(huán)內酯類藥物的應用可以改善其病情。因此，本文對來自臨床試驗的證據(jù)進行了評估，并探討了大環(huán)內酯類藥物的特性，及其與哮喘的病理生理學之間的關聯(lián)。

　　目前，大環(huán)內酯類藥物用于慢性哮喘或哮喘急性發(fā)作治療的理由，還沒有得到充分的證明。

　　但包括蛋白質組學，基因組學，以及微生物組學研究在內的進一步工作，將推動我們對哮喘表型方面知識的了解，并幫助我們識別那些可能對大環(huán)內酯類藥物治療產生應答的亞組人群。

　　此外，將來的臨床試驗應該將研究目標指向這些亞組人群，并把研究重點放在與臨床相關的預后改善方面，如減少哮喘發(fā)作等。

　　前言

　　在1949年，研究人員從來自菲律賓的土壤樣品中，取得了放線菌門Streptomyceserythrae菌的代謝產物，并從中分離出了第一個大環(huán)內酯類藥物—紅霉素。

　　而今，大環(huán)內酯類藥物已成為人們使用最廣泛的抗生素類別之一，而且其應用范圍仍在不斷擴大，并被廣泛用于以下多種慢性呼吸系統(tǒng)疾病的治療。如囊性肺纖維化，非囊性纖維化支氣管擴張癥，以及慢性阻塞性肺疾病（COPD）等。

　　哮喘是一種以慢性氣道炎癥和支氣管高反應性為特征的疾病，而大環(huán)內酯類藥物也已成為其治療時的一個有吸引力的選項。

　　慢性哮喘常常會出現(xiàn)急性發(fā)作，而且大部分的此類發(fā)作都是由呼吸道病毒感染所誘發(fā)。鑒于大環(huán)內酯類藥物具有免疫調節(jié)和潛在的抗病毒特性，因此，其可能會對哮喘產生有益的治療效果。

　　此外，大環(huán)內酯類藥物對呼吸道的細菌性病原體有廣譜抗菌作用，其中包括非典型肺炎衣原體，和肺炎支原體等，而后二者均與慢性哮喘及其急性發(fā)作相關。

　　大環(huán)內酯類藥物均含有一個至少由12種元素組成的大的內酯環(huán)，通過對該內酯環(huán)大小和特征的修飾，可以衍生出具有不同性質的制劑。例如，紅霉素，克拉霉素，羅紅霉素，以及由一個14元環(huán)組成的醋竹桃霉素等，而阿奇霉素則具有15元的內酯環(huán)。

　　這些制劑結構上的微妙變化，促成了新一代大環(huán)內酯類藥物的誕生。特別是阿奇霉素，其在生物利用度，穩(wěn)定性，和半衰期（40-68小時）方面均得到了改進。

　　此外，由紅霉素衍生而來的酮內酯類藥物（如泰利霉素等），在結構上也是與大環(huán)內酯類藥物相關的；但與其他的大環(huán)內酯類藥物相比較，酮內酯類藥物有兩個細菌核糖體結合位點，可以對耐大環(huán)內酯類微生物產生更好的抗菌效果。

　　盡管將大環(huán)內酯類藥物用于哮喘治療的科學依據(jù)，聽起來似乎很有說服力，但相關藥物在臨床試驗中的療效卻有很大的差異，這可能與許多此類研究的權威性不足相關。

　　2005年針對上述問題所進行的一項Cochrane數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)評價得出了不確定的結論；而最近的一項薈萃分析則得出結論認為，使用3周或3周以上的大環(huán)內酯類藥物治療，可以改善哮喘患者的峰呼氣流速，臨床癥狀，生活質量，及其氣道高反應性。

　　當然，采用此類大環(huán)內酯類藥物長期治療所帶來的巨大抗菌素耐藥風險，以及人們對其不良反應的擔心等，也必須予以仔細的考慮。

　　雖然大環(huán)內酯類藥物在哮喘患者中使用的合理性在目前尚難以判斷，但似乎有理由對其保持謹慎的樂觀。哮喘是人們公認的異質性綜合征，具有不同的表型和亞型（endotypes）。大環(huán)內酯類藥物可能對某些表型的哮喘患者有效，而對另一些表型的患者則無效。

　　盡管相關的作用機制仍不清楚，但最近的一項研究顯示，26周的阿奇霉素治療可明顯降低那些嚴重的中性粒細胞型哮喘亞組患者的哮喘急性發(fā)作率。

　　該研究使用了哮喘嚴重急性發(fā)作率作為主要的終點事件，雖然這與傳統(tǒng)上此類研究多以1秒鐘用力呼氣量（FEV1）作為主要終點事件有所不同，但哮喘發(fā)作頻率或許是更有臨床意義和經濟意義的預后指標。

　　在本文中，作者對來自慢性哮喘和哮喘急性加重相關臨床試驗的證據(jù)進行了評估，并探討了大環(huán)內酯類藥物的科學優(yōu)勢（即，免疫調節(jié)，抗病毒，和抗菌性能等），及其與哮喘的病理生理學之間的關聯(lián)。

　　最后，作者還討論了大環(huán)內酯類藥物治療的潛在危險，未來的研究方向，以及大環(huán)內酯類藥物在哮喘治療中的臨床使用指南等問題。

　　臨床試驗：自相矛盾的證據(jù)

　　在20世紀中期，口服糖皮質激素被廣泛用于哮喘的維持治療和救援治療，并大大提高了人們對于中、重度哮喘的治療效果。然而，這種療效的改善，也讓人們付出了沉重的代價。大量類固醇所致不良反應的發(fā)生，使人們不得不轉而尋求節(jié)制激素的療法。

　　在1958年，Kaplan和Goldin報告認為，醋竹桃霉素可降低頻繁出現(xiàn)感染性急性加重哮喘患者的痰量和糖皮質激素需要量；而其他的一些研究也顯示出了類似的節(jié)制激素效果。

　　此外，也有研究表明，醋竹桃霉素能夠抑制甲基強的松龍清除（但對強的松龍沒有類似作用），從而進一步提高其節(jié)制激素的效果。

　　盡管長期的大環(huán)內酯類藥物治療，可減少重癥哮喘患者口服糖皮質激素的維持劑量，但對于該療法可能帶來的肝毒性的擔憂，也使得其廣泛應用受到了限制。

　　而后，由于吸入性糖皮質激素的引進，大大降低了哮喘患者維持性口服糖皮質激素治療的需要，所以，其目前的臨床研究重點，已從節(jié)制激素療法轉向了哮喘的輔助治療。

　　針對哮喘的相關臨床試驗，曾經使用了一系列的預后指標，用以量化大環(huán)內酯類藥物的治療效果；并用以確定哮喘患者的某些疾病特征，是否會使之對大環(huán)內酯類藥物有更好的治療響應。然而，這些研究結果往往相互矛盾，且可能受到以下多種因素的影響。

　　哮喘表型對研究結果的影響

　　哮喘的異質性使哮喘患者的自然史，及其對治療的反應有很大的差異。而大環(huán)內酯類藥物治療也可能僅對某些表型的哮喘有效。因此，將不同表型的哮喘患者放在一起進行分析，可能是相關臨床試驗結果模棱兩可的部分原因。

　　而這個問題在針對慢性阻塞性肺疾病的試驗中也曾遇到過，因為后者在病因和病理生理機制方面也存在者同樣的異質性。

　　中性粒細胞型哮喘的特點是患者氣道中的粒細胞以中性粒細胞最為多見（可有或無嗜酸性粒細胞），而且其在嚴重哮喘患者中更為常見。

　　與其他的哮喘亞型相比較，此類哮喘對于吸入性糖皮質激素等常規(guī)療法的療效往往較差，但對大環(huán)內酯類藥物治療則較為敏感。

　　據(jù)Brusselle等報告，與安慰劑治療相比較，阿奇霉素治療可明顯減少嚴重中性粒細胞性哮喘患者的急性發(fā)作率，然而，當將所有的哮喘患者放在一起進行分析時，其這種有益的效果就會消失。

　　阿奇霉素產生上述治療效果的作用機制尚不明確，但推測與其大環(huán)內酯類藥物的抗菌特點，及其免疫調節(jié)性能聯(lián)合作用相關。此外，中性粒細胞型哮喘也與患者的細菌負荷及白細胞介素8增加相關。

　　其中，流感嗜血桿菌，金黃色葡萄球菌，卡他莫拉菌，銅綠假單胞菌等，均為其潛在的致病菌。

　　據(jù)Simpson等證實，重癥哮喘在非嗜酸性粒細胞型哮喘亞組患者中更為多見。而克拉霉素治療則可明顯降低重癥哮喘患者痰液中的白細胞介素8濃度，及其痰液中的中性粒細胞數(shù)量。

　　事實上，克拉霉素的類似治療效果，最初是在彌漫性泛細支氣管炎的治療中被發(fā)現(xiàn)的，而且中性粒細胞性炎癥在后者的發(fā)病過程中也起著至關重要的作用。

　　慢性非典型細菌感染對研究結果的影響

　　許多研究曾探討了合并慢性肺炎衣原體或肺炎支原體感染的哮喘患者，是否會對大環(huán)內酯類藥物治療有更好的反應，但其研究結果并不一致。

　　Kraft等報告，對于那些上、下呼吸道標本經PCR技術證實為肺炎衣原體或肺炎支原體感染的哮喘患者而言，克拉霉素治療可使其FEV1明顯增加。

　　然而，Sutherland等并沒有復制出類似的結果；且發(fā)現(xiàn)克拉霉素治療可使PCR陰性組患者的的氣道高反應性出現(xiàn)顯著的改善。據(jù)推測，這種對立性研究結果的出現(xiàn)，可能與慢性非典型細菌感染難以準確地診斷相關。

　　聯(lián)合應用血清學和PCR檢查是此類感染研究的金標準。細菌培養(yǎng)對這類疾病的診斷敏感性則較低。此外，即使是使用血清學評估和PCR檢測，其診斷敏感性也存在很大的變異性。

　　這或許可以解釋，使用了同樣樣本和PCR技術的兩項研究，為何會檢測到不同的肺炎衣原體和肺炎支原體感染率。

　　例如，Kraft等報告，有42%（23/55例）的患者肺炎支原體PCR檢測為陽性，而相比之下，Sutherland等報告的這一比例僅有13%（12/92例）。此外，PCR檢測陽性也并不等同于慢性感染。而所有這些都突出了人們在評估細菌在哮喘發(fā)病過程中的作用時，所要面臨的挑戰(zhàn)。

　　疾病的嚴重程度和癥狀控制情況對研究結果的影響

　　哮喘嚴重程度的評估主要是根據(jù)患者治療前所報告的臨床癥狀，及其達到適當控制時所需的最低藥物劑量來進行。對于那些癥狀控制不佳的重度中性粒細胞性哮喘而言，應用大環(huán)內酯類藥物治療似乎是有效的。

　　相反，對于那些使用大劑量吸入糖皮質激素治療，且在基線時癥狀已取得適當控制的中度至重度兒童哮喘而言，應用大環(huán)內酯類藥物治療并不能使患者受益。在這里，所謂的“癥狀已取得適當控制”是指患者的哮喘控制問卷（ACQ）積分在0.33分以下。

　　同樣，對于那些吸煙的中性粒細胞哮喘患者而言，如果低劑量的吸入糖皮質激素治療，不能使其癥狀在基線時得到適當?shù)目刂疲ˋCQ評分在1.73以上）；那么，大環(huán)內酯類藥物治療也不會使其癥狀得到更明顯的改善。

　　盡管研究人員認為，大環(huán)內酯類藥物治療的持續(xù)時間較短（12周）可能是造成這種治療差異的原因。但對于那些癥狀控制不佳的輕度至中度哮喘患者而言，在為其加用輔助療法之前，還是應該先行通過提高吸入糖皮質激素劑量的方法，來優(yōu)化其治療。

　　這是因為，現(xiàn)有證據(jù)已經證實了吸入糖皮質激素（無論是否聯(lián)用長效β受體激動劑）治療，可以改善患者的臨床癥狀及肺功能，并能減少輕度至中度哮喘患者急性發(fā)作的風險。

　　除上述外，對于那些癥狀已經獲得充分控制的哮喘患者而言，要確定某一療法能否對其產生具有臨床意義的改善效果，目前仍有很多困難。

　　治療方案、療程以及隨訪期對研究結果的影響

　　來自呼吸醫(yī)學及其他醫(yī)學專業(yè)的證據(jù)均顯示，每日一次的用藥方案可以改善患者的依從性。所以，阿奇霉素每日一次的治療方案似乎非常適合于哮喘患者應用。盡管該方案在COPD和社區(qū)獲得性肺炎的治療中已顯示出了良好的效果，但其最佳的治療持續(xù)時間目前仍不清楚。

　　由于大環(huán)內酯類藥物治療，可能需要長達3個月的時間才能顯示出其顯著的效果，所以，那些持續(xù)時間較短的試驗，很可能在其所有效益都表現(xiàn)出來之前就已經結束了。

　　然而，時間并不是決定研究結果的唯一因素。因為，一些療程較短的試驗（≤8周）已經顯示出了陽性的結果；而另一些相關試驗，盡管治療持續(xù)時間較長，卻并沒有顯示出改善的效果。

　　大環(huán)內酯類藥物治療的效果似乎也與其劑量和給藥時間相關。在一項大型的跨國研究中，Black等報告，經過6個月的治療后，羅紅霉素對受試者呼氣峰流速的減少具有積極的效果；

　　而Simpson等則報告，停止克拉霉素治療后，可使受試者的哮喘生命質量問卷（AQLQ）得分情況惡化。

　　這些結果表明，適當劑量的大環(huán)內酯類藥物長期治療，可能是取得其所有治療獲益的必備條件。然而，人們必須在這種獲益與其增加抗生素的耐藥性及其潛在的不良事件風險之間，做出適當權衡選擇。

　　預后指標對研究結果的影響

　　在肺功能方面，一項薈萃分析得出結論認為，3周或3周以上的大環(huán)內酯類藥物治療，與受試者的FEV1改善之間無相關性，但與其呼氣峰流速的改善相關。而這一結論的得出，主要是基于Black等的一項研究結果。

　　在該研究中，Black等發(fā)現(xiàn)，羅紅霉素治療可顯著增加受試者夜間的呼氣峰流速。與基線時相比較，羅紅霉素組和安慰劑組受試者的平均夜間呼氣峰流速增加值，分別為15升/分鐘，和3升/分鐘。

　　雖然這一幅度的改善在2組受試者之間存在統(tǒng)計學上的顯著性差異，但其臨床意義目前仍不確定。

　　此外，肺功能對于哮喘的評估雖然是一個有用的客觀指標，并能表明支氣管狹窄的程度；但其對患者其他哮喘癥狀（如咳嗽）的評估能力則有限；而且，其與哮喘的其他疾病控制指標之間也缺乏很好的相關性。

　　因此，在評估某一療法的總體效果時，引入肺功能以外的預后指標很有必要。

　　分別使用ACQ和AQLQ來監(jiān)測患者的哮喘控制情況，及其肺功能狀況，是一種有效的哮喘評估技術，其基本可以提供出相關患者的健康全貌。

　　雖然用于不同研究的癥狀評分系統(tǒng)之間常有異質性，有些研究甚至使用了未經驗證的評分系統(tǒng)（盡管其相關問題非常類似）。

　　但正如兩個薈萃分析所報告的那樣，在使用這類預后指標的研究中（盡管其研究結果并非均為陽性），大多數(shù)研究都顯示大環(huán)內酯類藥物治療可改善受試者的哮喘癥狀。

　　急性加重期哮喘患者在初級保健機構、急診或住院期間的治療，給社會和患者帶來了大量的醫(yī)療費用負擔，而那些中度至重度哮喘患者所需的治療費用更高。此外，哮喘的急性加重還與患者更多的焦慮，抑郁，及其生活質量的降低相關。

　　然而，在14個隨機對照試驗中，只有三個研究評估了長期使用大環(huán)內酯類藥物治療，對于減少患者急性發(fā)作頻率的療效。而且在這三個研究中，沒有一個表現(xiàn)出受試者的急性發(fā)作頻率有顯著減少。

　　雖然其中一個研究表明，其對那些嚴重中性粒細胞性哮喘的亞組患者具有積極的效果。

　　與肺炎支原體和肺炎衣原體的感染狀態(tài)相比較，基線時痰液中的細胞計數(shù)（中性粒細胞和嗜酸性粒細胞計數(shù)）似乎是預測患者治療反應的最好指標，盡管這一結果還需要進一步驗證。

　　來自幾個臨床試驗的結果表明，大環(huán)內酯類藥物可顯著減少受試者痰液中的嗜酸性粒細胞和中性粒細胞計數(shù)，及其促炎性細胞因子的濃度。

　　在另一項研究中，受試者的白細胞介素8和痰液中的中性粒細胞計數(shù)在治療停止后出現(xiàn)增加。此外，迄今為止，還沒有發(fā)現(xiàn)可以有效監(jiān)測相關治療效果的生物標志物。

　　哮喘急性發(fā)作對研究結果影響

　　有關大環(huán)內酯類藥物對哮喘急性發(fā)作患者治療效果的數(shù)據(jù)非常少。在2001年基于兩項研究所進行的一項Cochrane協(xié)作網綜述研究中，研究者對使用阿莫西林和海他西林治療的97名參與者，共計115次哮喘急性發(fā)作的治療效果進行了綜合分析，但由于缺乏足夠的數(shù)據(jù)，該研究無法明確支持或反對抗生素在哮喘急性發(fā)作患者中的使用。

　　在該綜述發(fā)表之后，又有三個隨機對照試驗已經完成。其中，F(xiàn)onseca-Aten等報告，在表現(xiàn)為哮喘急性發(fā)作的哮喘或復發(fā)性喘息兒童患者中，克拉霉素治療可明顯而持久地減少其鼻腔腫瘤壞死因子α（TNFα），白細胞介素1β，和白細胞介素10的濃度。但遺憾的是，該研究沒有設置相關的臨床終點。

　　而另一個開放標簽的、隨機、前瞻性研究則顯示，為期3周的克拉霉素治療，可明顯縮短那些表現(xiàn)為急性輕度哮喘發(fā)作患兒的急性發(fā)作持續(xù)時間；并能在長達12周的時間里，持續(xù)改善患兒后續(xù)的癥狀控制。

　　此外，在另一個涉及278例患者的唯一一個大型雙盲、安慰劑對照的隨機研究中，Johnston等發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，在標準療法基礎上添加泰利霉素治療10天后，可明顯減輕受試者的臨床癥狀，并改善其FEV1。

　　然而，這些陽性結果的意義，因為人們后來對于泰利霉素肝毒性方面的擔憂而降低。

　　大環(huán)內酯類藥物的免疫調節(jié)特性

　　大環(huán)內酯類藥物具有獨立于其抗菌活性以外的免疫調節(jié)效果。雖然這些效果在相關的臨床試驗和動物研究中都被發(fā)現(xiàn)過，但絕大多數(shù)的此類研究都是通過最便捷的體外細胞培養(yǎng)系來進行的。下面，讓我們回顧一下大環(huán)內酯類藥物與哮喘相關的免疫調節(jié)作用。

　　在這方面，阿奇霉素是迄今被研究得最多的大環(huán)內酯藥物（圖）。然而需要注意的是，細胞培養(yǎng)和動物研究雖然很有幫助，但它們不能顯示出哮喘表型的復雜性和異質性，因此，對這些研究結果的解釋需要保持謹慎。

　　圖：對大環(huán)內酯類藥物（特別是阿奇霉素）免疫調節(jié)，抗菌，和抗病毒特性的總結。AP-1=激活蛋白1。IFN=干擾素。ISG=干擾素刺激基因。NF-κB=核因子-κB。Th2=2型輔助性T淋巴細胞。

　　抑制促炎癥信號通路

　　在肺上皮細胞內，阿奇霉素可抑制促炎轉錄因子，如核因子-κB（NF-κB）和激活蛋白1（AP1）的活化，從而對依賴于NF-κB和AP1的基因產生修飾作用，此類基因包括胸腺基質淋巴細胞生成素（TSLP），白細胞介素6，白細胞介素8等。

　　NF-κB通路是先天免疫和適應性免疫反應的重要調節(jié)器；其在宿主抗呼吸道病毒感染的先天性免疫反應過程中有著舉足輕重的作用；并與哮喘的發(fā)病機制相關。

　　NF-κB的活化及其隨后形成的炎性復合體，可導致促炎性細胞因子，如TNF-α，白細胞介素1β和白細胞介素8等的釋放，進而造成巨噬細胞，樹突狀細胞，以及中性粒細胞等的聚集和活化。

　　TSLP的主要作用是使樹突狀細胞發(fā)展成為強大的輔助性T-2（Th2）細胞的誘導物，并導致氣道出現(xiàn)嗜酸性粒細胞性炎癥、粘膜增生，以及氣道的高反應性。

　　此前，已有研究將阿奇霉素抑制NF-κB活化的作用與類固醇激素的相關作用進行了比較，結果顯示，后者似乎有更大的效果和潛力。

　　在一項通過支氣管肺發(fā)育不良的早產兒氣管抽吸物所進行體外研究中，阿奇霉素可抑制TNFα誘導的NF-κB活化，以及白細胞介素6和白細胞介素8的釋放。

　　然而，在另一項研究中，阿奇霉素則顯示出促炎活性。該研究發(fā)現(xiàn)，在治療的初期，阿奇霉素可增加機體的自發(fā)性白細胞介素8釋放，以及脂多糖誘導的白細胞介素8釋放。

　　盡管這兩種類型的白細胞介素8釋放水平，在治療開始5天后都會回到基線濃度，這即使是在持續(xù)的脂多糖刺激下，也是如此。

　　因此，阿奇霉素對炎癥信號途徑的作用，以及與之相關的基因是比較復雜的；并涉及到了磷脂和細胞外信號調節(jié)激酶1和2的相互作用。

　　對巨噬細胞和單核細胞功能和表型的調節(jié)

　　巨噬細胞可能在氣道炎癥，氣道高反應性，氣道重構，以及哮喘患者的激素抵抗方面，發(fā)揮了一定的作用。據(jù)報告，在單核細胞中，大環(huán)內酯類藥物可減少其NF-κB活性，以及由佛波醇酯（一種NF-κB激活劑）誘導的基質金屬蛋白酶-9的生成。

　　盡管目前的證據(jù)是相互矛盾的，但阿奇霉素似乎能影響巨噬細胞的功能并促進其M2顯型的表達。而M2巨噬細胞的特點是其可以分泌Th2細胞因子，或抗炎性細胞因子—白細胞介素10。

　　在針對健康人和慢性阻塞性肺病患者肺泡巨噬細胞的研究中，阿奇霉素可增強其對凋亡的支氣管上皮細胞的吞噬作用，并減少其白細胞介素8和腫瘤壞死因子α的表達；但對其白細胞介素12和白細胞介素10的濃度無明顯影響。

　　一項活體小鼠模型研究顯示，阿奇霉素可抑制肺泡巨噬細胞由脂多糖誘導的白細胞介素1β的生成；而在另一項研究中，阿奇霉素可減少干擾素（IFN）γ和脂多糖刺激后所導致的促炎性細胞因子，白細胞介素12和白細胞介素6的生成；并能增加其抗炎性細胞因子白細胞介素10的產生。

　　這一結果與M2表型標記物（甘露糖受體和CD23）和相關分子活動的上調，以及M1受體CCR7的表達下調相關。而M1型巨噬細胞則與TNFα、白細胞介素12，以及白細胞介素1β的生成相關。

　　此外，針對使用IFNγ和脂多糖培養(yǎng)的人單核細胞所進行的研究也顯示，阿奇霉素可促進M2巨噬細胞表型的表達。

　　研究表明，阿奇霉素可降低促炎癥信號的轉導和轉錄因子的活化（包括NF-κB，p65和STAT-1），減少細胞因子白介素-12p40（M1標志物）的生成；并能增加那些可以促進M2巨噬細胞表型表達的細胞因子，如CCL18及白細胞介素10（M2標志物）的生成。

　　而阿奇霉素、克拉霉素，以及羅紅霉素等，均可降低由concavalin-A（一種T細胞有絲分裂原），以及中毒性休克綜合征毒素1（一種細菌性超抗原）刺激所引起的外周血單個核細胞增殖。

　　其中，阿奇霉素減少此類增殖的程度要大于潑尼松龍；而且當這兩者聯(lián)用時，阿奇霉素還可增強由潑尼松龍所介導的這種外周血單個核細胞增殖。這一結果為哮喘的大環(huán)內酯類藥物和激素雙聯(lián)治療提供了證據(jù)支持。

　　此外，阿奇霉素還能在降低這些細胞中絲裂原活化蛋白激酶、細胞外信號調節(jié)激酶，以及c-JunN-末端激酶-2等的活化，這表明阿奇霉素具有一個以上的細胞內作用靶位。

　　抗中性粒細胞性炎癥作用

　　在針對受到激發(fā)的人純化中性粒細胞及痰液細胞的研究中，大環(huán)內酯類藥物的免疫調節(jié)效果似乎還延伸到了中性粒細胞的功能方面。

　　研究發(fā)現(xiàn)，阿奇霉素、克拉霉素、紅霉素，以及羅紅霉素等，均能減少促炎性細胞因子和趨化因子的生成，這些因子包括白細胞介素8，TNFα，白細胞介素1β，CXCL5，CCL22，CCL5，和RANTES等，其中，以克拉霉素的效果最大。

　　此外，這些大環(huán)內酯類藥物還具有膜穩(wěn)定作用，可阻止多種生物活性磷脂的親氧化（pro-oxidative）作用。而后者已被牽連到哮喘的多種發(fā)病機制之中。

　　在一項使用脂多糖挑戰(zhàn)的活體小鼠模型研究中，阿奇霉素能以劑量依賴的方式降低受試鼠的血漿TNFα濃度，減少其支氣管肺泡灌洗液中的中性粒細胞計數(shù)，并能改善小鼠在接受挑戰(zhàn)后第一個24小時內的生存。

　　然而，在針對來自健康人的中性粒細胞的研究中，阿奇霉素可急劇激發(fā)中性粒細胞脫顆粒，及其與吞噬功能相關的氧化活動爆發(fā)。雖然這一結果與以前的研究相矛盾，但研究人員認為，阿奇霉素這種急劇的早期效應可能與其抗菌活性有關。

　　隨后，研究人員可以看到包括白細胞介素8和CXCL1在內的促炎性細胞因子的生成量減少，并伴隨著中性粒細胞凋亡的增加，以及過氧化物生成量的降低，而且后兩種現(xiàn)象一直可以持續(xù)到最后一劑阿奇霉素應用后的28天。這表明了治療劑量和持續(xù)時間所可能產生的影響。

　　一項針對COPD患者的研究顯示，阿奇霉素治療也可減少患者痰液中脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸（一種中性粒細胞趨化因子）的濃度，而其這一作用與患者急性發(fā)作頻率的減少相關。

　　最后，阿奇霉素還可能對嗜中性粒細胞性炎癥相關的其他類型的細胞產生影響，其中包括，抑制由白細胞介素17誘導的氣道平滑肌細胞的白細胞介素8的釋放等。

　　大環(huán)內酯類藥物對中性粒細胞性炎癥的上述影響，或許可以解釋其何以能在中性粒細胞性哮喘的治療中取得積極的臨床效果。

　　對Th2型免疫反應的潛在抑制作用

　　Th2型免疫反應在過敏性哮喘的發(fā)病過程中有很重要的作用，但探討大環(huán)內酯類藥物對Th2型免疫效應影響的研究卻很少。阿奇霉素和克拉霉素可以通過減少BCL-XL（一種抗凋亡蛋白）的表達，來增加受激發(fā)T細胞的凋亡。

　　一項針對特應性哮喘兒童的體外研究顯示，阿奇霉素可降低Th0和Th2細胞的增殖，以及T細胞的生存能力，并增加其凋亡。此外，阿奇霉素還能降低Th2細胞的白細胞介素5生成，但其對白細胞介素13或IFNγ沒有任何有顯著性差異的影響。

　　總之，大環(huán)內酯類藥物具有免疫調節(jié)活性，其可以通過一系列不同的途徑發(fā)揮作用，并產生不同的結果，其中包括了Th1和Th2細胞參與的免疫反應等。

　　大環(huán)內酯類藥物在不同的研究模型中，可以產生出不同的結果。而且其在受到激發(fā)和未受激發(fā)的細胞中可能會產生相反的活動效果。

　　目前唯一已知的阿奇霉素蛋白結合靶位是紅細胞漿質內的含纈酪肽蛋白。然而，這種蛋白結合靶位與該藥的免疫調節(jié)特性并不相關。

　　阿奇霉素的免疫調節(jié)效果可能只限于其與磷脂結合時，通過調節(jié)脂質代謝，阻止來自細胞溶酶體和胞內體的信號轉導，但這一推測還需要有進一步的機制研究來加以證實。

　　盡管大環(huán)內酯類藥物的免疫調節(jié)能力好像不如類固醇激素那樣大，但其這種免疫調節(jié)特性，或許是大環(huán)內酯類藥物在一些針對哮喘，COPD，以及非囊性纖維化支氣管擴張癥的大型臨床試驗中，產生出臨床效果的部分原因。

　　大環(huán)內酯類藥物可能的直接和間接抗病毒特性

　　呼吸道病毒在哮喘的發(fā)病機制和急性發(fā)作過程中具有重要的作用。在兒童生命早期由呼吸道合胞病毒（RSV）引起的細支氣管炎和喘息，以及由人鼻病毒（HRV）所致的下呼吸道感染等，與兒童哮喘的發(fā)展密切相關。

　　然而，這幾者之間是否存在因果關系還有待證實。此外，呼吸道病毒還誘發(fā)了相當比例的哮喘急性發(fā)作，其中，由鼻病毒感染所誘導的急性發(fā)作約占到了60%。

　　在預研究領域，來自細胞培養(yǎng)研究的結果表明，一些大環(huán)內酯類藥物可能具有抗病毒特性。其中，紅霉素，克拉霉素，和巴佛洛霉素A1（bafilomycinA1）等，可減少細胞間粘附分子-1的生成（其是major-groupHRV用作進入氣道上皮細胞通道的受體），并降低HRV的滴度。

　　然而，紅霉素對于低密度脂蛋白受體（該受體可促進minor-groupHRV進入細胞內）的濃度則沒有類似的抑制作用。在呼吸道合胞病毒感染的體外模型研究中，巴佛洛霉素A1和克拉霉素可抑制活性RhoA（一種RSVF蛋白受體）的表達，進而使病毒滴度降低。

　　而在針對甲型流感感染的體外研究中，克拉霉素也可以在病毒繁殖周期的中、晚期內抑制病毒的繁殖。其這一效果的產生，可能與該藥能阻滯病毒蛋白的合成有關。

　　Gielen等在針對初級支氣管上皮細胞的研究中證實，阿奇霉素可增加其HRV誘導的I型和III型IFN釋放，以及IFN激發(fā)基因的表達，并減少病毒的復制。但紅霉素和泰利霉素則沒有表現(xiàn)出同樣的效果。

　　由于哮喘患者的支氣管上皮細胞存在HRV誘導的I型IFN（即IFNβ）和III型干擾素（即IFNλ）生成缺陷，并且這些缺陷與患者病毒負荷的增加相關，因此，大環(huán)內酯類藥物的上述效果可能有重要意義。

　　此外，大環(huán)內酯類藥物也可能通過減少促炎性轉錄因子（如NF-κB等），以及促炎性細胞因子（如白細胞介素1β，白細胞介素6，白細胞介素8，TNFα）的生成，而抑制由HRV所引起的炎癥。

　　然而，大環(huán)內酯類藥物抗呼吸道病毒感染的療效，在臨床試驗中的是有爭議的。在一項針對健康個體的實驗性HRV-16感染研究中，克拉霉素對于受試者的癥狀嚴重程度，或其鼻腔的嗜中性粒細胞炎癥，只有很少的影響（或者沒有影響）。

　　而一項針對嬰幼兒RSV性細支氣管炎的研究則顯示，為期3周的克拉霉素治療可顯著減少受試者的住院天數(shù)，需要補充氧氣的持續(xù)時間，及其出院后6個月內的喘息復發(fā)等。此外，與該研究相反，在一項類似的研究中，為期3天的阿奇霉素治療并沒有顯示出陽性的結果。

　　綜上所述，一些大環(huán)內酯類藥物具有直接和間接的抗病毒性能。但其相關作用機制目前仍不清楚，所以，有必要對其進行機制和臨床方面的進一步研究。

　　大環(huán)內酯類藥物對呼吸道致病菌的廣譜抗菌作用

　　細菌在慢性和急性哮喘發(fā)病過程中的作用仍不確定。對于肺炎衣原體、肺炎支原體與慢性和急性哮喘之間關系的理解，受到了許多因素的阻礙，其中包括培養(yǎng)和血清學方法在細菌檢測過程中的不敏感性或非特異性，所帶來的束縛等。經支氣管活檢常常會取得更可靠的診斷結果，但該項操作已屬于侵入性的檢查。

　　盡管存在上述種種阻礙，來自非培養(yǎng)研究的結果已經證實了復雜多樣的細菌群落在肺部的存在，并將其稱之為肺部微生物群系。而且，重要的是，這種肺部微生物群系在健康人和患者之間似乎有所不同。

　　與健康的對照組相比較，在哮喘患者中發(fā)現(xiàn)潛在致病菌（如嗜血桿菌屬細菌）的機會更多，而且哮喘患者的氣道有更大的細菌負荷及多樣性。而針對COPD患者的相關研究也已報告了類似的結果。此外，細菌，過敏原，和病毒之間可能存在相互作用，并促成哮喘的發(fā)病和持續(xù)存在。

　　病毒感染可能擾亂肺部微生物群系，并增加患者繼發(fā)細菌感染的風險。

　　而反過來，肺部微生物群系的變化，也可能改變機體對抗病毒感染的免疫反應；例如，一項針對小鼠的研究表明，由抗菌素使用所致的肺部微生物群系變化，可損害其對流感病毒的抗病毒反應，這也反映出了上述細菌-病毒之間相互作用的復雜性。

　　大環(huán)內酯類藥物屬廣譜抑菌藥，可有效對抗多種呼吸道病原體的感染，其中包括肺炎衣原體和肺炎支原體，并能通過與70S原核細胞核糖體的50S亞基的相互作用，而抑制細菌蛋白質的合成。

　　阿奇霉素、泰利霉素、羅紅霉素，以及克拉霉素等，與細菌50S亞基的23S核糖體RNA（rRNA）具有相似的交互作用，而這種相互作用可以對細菌肽基轉移酶的活性產生影響，并阻止新形成的細菌肽與核糖體的分離。

　　與其他大環(huán)內酯類藥物相比，阿奇霉素具有特別高的組織內滯留率，這使得其可以使用較紅霉素更短的給藥方案。而阿奇霉素之所以具有較高的組織內滯留率，主要與其在巨噬細胞和淋巴細胞囊泡內的積累有關。

　　阿奇霉素的內酯環(huán)結構中含有泰利霉素、羅紅霉素，以及克拉霉素等所沒有的氮元素，這使得阿奇霉素可以抵抗吞噬細胞囊泡內的pH值變化。

　　而阿奇霉素這種抵抗pH值變化的特性，不僅可以使宿主通過細胞趨化作用將其運送到感染部位，而且還能增加宿主吞噬細胞吞噬細菌的抗菌作用。

　　除了上述直接的抑菌作用以外，大環(huán)內酯類藥物還能抑制細菌毒力因子的產生，生物膜的形成，以及在銅綠假單胞菌感染中所存在的群體感應信號系統(tǒng)（quorumsensing）。

　　在治療慢性銅綠假單胞菌感染較為常見的呼吸道疾病時（如肺囊性纖維化及彌散性泛細支氣管炎等），大環(huán)內酯類藥物的這些特性具有重要的臨床意義。然而，銅綠假單胞菌在哮喘發(fā)病中的作用仍有待進一步研究。

　　大環(huán)內酯類藥物對氣道粘液形成方面的影響

　　氣道黏液分泌過多可促進哮喘，尤其是嚴重哮喘的發(fā)病。而14元大環(huán)內酯類藥物，特別是克拉霉素等，可通過抑制TNFα產生的途徑，來減少氣道黏液的高分泌。這是因為，TNFα可刺激氣道杯狀細胞內的粘蛋白基因Muc5ac和MUC5B的表達，進而促進氣道黏液的分泌。

　　此外，克拉霉素還能抑制由白細胞介素13所誘導的氣道杯狀細胞增生；而這類細胞的增生則與哮喘患者的糖皮質激素治療耐藥相關。

　　所以，大環(huán)內酯類藥物的這些效果，可以部分性地解釋重度哮喘患者，何以能從大環(huán)內酯類藥物治療中獲益。

　　大環(huán)內酯類藥物長期治療的潛在危害

　　不良反應

　　惡心和腹瀉是最常見的大環(huán)內酯類藥物相關性胃腸道不良反應。而且這些不良反應，在針對不同呼吸系統(tǒng)疾?。òǚ文倚岳w維化和哮喘等）的研究中都曾發(fā)現(xiàn)過。盡管沒有生命危險，但這些不良癥狀必定會減少患者的治療依從性，而且更為重要的是，會降低患者的生活質量。

　　Albert等的研究表明，與對照組相比，接受阿奇霉素治療的COPD患者，出現(xiàn)聽力減弱比例要高出5%。此外，不可逆性的聽力損害也曾有報告，但其確切發(fā)病率仍不清楚。

　　而在診斷哮喘患者的研究中，一項薈萃分析沒有發(fā)現(xiàn)那些接受阿奇霉素治療的患者，存在任何具有顯著性差異的聽力損失。

　　大環(huán)內酯類藥物和酮內酯泰利霉素等，可引起具有較高致病率和死亡率的肝臟損傷，但這種情況比較罕見。Johnston等在接受泰利霉素治療10天的140例患者中，共發(fā)現(xiàn)2例患者出現(xiàn)了明顯的肝酶升高。

　　雖然這兩名患者的基線肝酶濃度均較高，且都不需要進一步的治療。但泰利霉素目前已被限用于危及生命的感染。

　　大環(huán)內酯類藥物可引起明顯的QT間期延長，但其通常僅產生輕微的無癥狀性心室復極延遲；然而，其這一作用也可能會增加患者尖端扭轉型室性心動過速的風險，并可能導致嚴重室性心律失常和心源性猝死的發(fā)生。

　　年齡的增加，預先存在的心臟并存病，以及女性等，被認為是容易出現(xiàn)此類并發(fā)癥的危險因素。

　　雖然目前認為，阿奇霉素較其他的大環(huán)內酯類藥物有較低的心臟風險；但在心臟病高危人群中進行的研究表明，接受5天阿奇霉素治療患者的心血管疾病死亡人數(shù)，與那些接受阿莫西林和環(huán)丙沙星（但不是左氧氟沙星）的治療者相比，仍有小幅的絕對增加。

　　此外，與那些不使用抗生素的患者相比較，使用阿奇霉素治療者的心血管死亡風險也有明顯的增加。盡管在接受治療的年輕成人和中年患者中（哮喘患者常見的年齡范圍），其這一風險并不增加。

　　由于大環(huán)內酯類藥物經由細胞色素P4503A4（CYP3A）酶代謝，所以，其與該酶的抑制劑（例如，蛋白酶抑制劑，唑類抗真菌藥物）或誘導劑（例如，抗驚厥藥，利福平，格列酮類藥）之間，可能發(fā)生潛在的嚴重相互作用。但阿奇霉素出現(xiàn)這種情況的比例與其他大環(huán)內酯類藥物比較，相對較低。

　　耐大環(huán)內酯類藥物菌株的出現(xiàn)

　　大環(huán)內酯類藥物在慢性呼吸系統(tǒng)疾病中的廣泛應用，已經導致了人群層面（不僅是個體層面）的耐大環(huán)內酯類藥物菌株的出現(xiàn)，然而，由于耐藥菌株的定植并不等同于感染，所以，很難對大環(huán)內酯類藥物耐藥所帶來的臨床影響進行量化評估。

　　但盡管如此，考慮到人們可用于對付細菌耐藥的新型抗菌劑非常稀少，堅持有理由地使用抗生素還是很有必要的。

　　未來的研究方向

　　科學研究

　　盡管已有大量發(fā)表的作品表明了大環(huán)內酯類藥物的抗菌，抗病毒，和免疫調節(jié)特性，但其中的哪一種抗菌和免疫調節(jié)性能最為重要，目前仍不清楚。

　　體外研究已經表明了大環(huán)內酯類藥物的抗呼吸道病毒感染效果，其中包括了HRV、RSV，以及流感病毒等，但還需要有進一步體內和臨床研究來對這些結果加以驗證。而這類研究或能解釋泰利霉素何以能在急性哮喘發(fā)作的治療中取得積極的效果。

　　細菌在慢性哮喘和哮喘急性加重過程中的作用還需要更好地加以明確。在最近的一項實驗性HRV感染研究中，研究者注意到，與對照組相比較，COPD患者在HRV感染后，流感嗜血桿菌在其基線微生物群系基礎上有顯著的過度增長。

　　而且，氣道細菌負荷的增加與患者痰液中炎性細胞，中性粒細胞，以及痰液中中性粒細胞彈性蛋白酶濃度的增加相關。

　　因此，如果哮喘患者也有類似的發(fā)病機制，此類研究將可以為其大環(huán)內酯類藥物的使用提供額外的證據(jù)。然而，不使用細菌培養(yǎng)作為氣道疾病細菌檢測方法（即，新一代測序技術）的研究仍有待優(yōu)化。此外，研究結果的不一致性，以及許多混雜因素的存在等問題，也都有待解決。

　　基因組學和蛋白質組學研究，將會增加我們對于快速發(fā)展的哮喘表型和亞型知識的了解；并有助于我們準確地確定是否存在對大環(huán)內酯藥物有良好反應的哮喘亞組；此外，其還將有助于我們創(chuàng)造更好的，可代表不同哮喘表型的體外和動物模型。

　　臨床試驗

　　與此前將大環(huán)內酯類藥物廣泛用于所有的哮喘患者不同，下一步的臨床試驗應該明確是否存在一些對該類藥物具有更好反應的哮喘亞組人群。

　　未達到最佳控制水平的嚴重中性粒細胞性哮喘患者，似乎可以從大環(huán)內酯類藥物治療中獲得最多的收益，而這也代表了未來臨床試驗中一個很有前途的研究起點。

　　從研究設計的角度來看，應對相關試驗的預后指標進行改良。因為類似于肺功能這樣的單一預后指標，不足以用于對哮喘治療效果的評估；所以，未來的試驗應包括一組與臨床相關的終點事件。

　　正如在COPD和支氣管擴張試驗中已經實施的那樣，鑒于急性發(fā)作頻率對于患者生活質量及其醫(yī)療成本的影響，將來應該給予其更多的關注。此外，大環(huán)內酯類藥物在急性哮喘發(fā)作治療中的地位問題也需要得到解決。

　　因為迄今為止，盡管指南強烈反對在哮喘急性發(fā)作期常規(guī)使用抗生素，但此類患者仍在被頻繁地處方抗生素。

　　大環(huán)內酯類藥物的最佳品種，劑量，用法，及其治療持續(xù)時間等，目前仍不明朗。大環(huán)內酯類藥物的性質取決于其結構的微妙變化。新藥物的發(fā)現(xiàn)可能會引領一些針對具有特定哮喘治療性能的新型大環(huán)內酯類藥物的試驗設計。

　　而對于大環(huán)內酯類藥物的心血管風險，以及多重耐藥菌株的出現(xiàn)等問題的擔憂，也仍將持續(xù)存在。因此，從效果和安全性兩方面出發(fā)，來對患者進行仔細選擇，是很重要的。

　　為了降低上述的相關風險，或許應將大環(huán)內酯類藥物在慢性哮喘患者中的應用，限制在其急性發(fā)作頻率最高的冬季里進行。而類似的策略在非囊性纖維化支氣管擴張癥的治療中已有應用。

　　此外，具有更好免疫調節(jié)特性，且沒有抗菌性能的新型大環(huán)內酯類藥物，也可能被得以應用。例如，新的大環(huán)內酯類藥物solithromycin，可通過其對NF-κB通路的抑制作用，而表現(xiàn)出較阿奇霉素、克拉霉素、紅霉素，以及酮內酯泰利霉素等藥物更好的免疫調節(jié)效果。

　　然而，這個選項可能只有在證實了細菌沒有在哮喘的發(fā)病機制中發(fā)揮作用時，才是合適的。

　　結論

　　大環(huán)內酯類藥物具有抗菌，免疫調節(jié)，和潛在的抗病毒特性，并被成功地用于眾多以中性粒細胞性炎癥為主要特征的慢性呼吸系統(tǒng)疾病的治療。

　　目前的證據(jù)尚不足以證明大環(huán)內酯類藥物在慢性哮喘或哮喘急性加重期的治療中，可以代替其常規(guī)的治療，或作為其輔助療法。

　　哮喘是一種由不同表型所組成的，具有異質性的綜合征，而且這些不同的表型之間可能存在著不同的潛在原因和發(fā)病機制。這或許可以解釋，那些把哮喘當成一種單一疾病整體對待的臨床試驗，何以會出現(xiàn)矛盾的研究結果。

　　大環(huán)內酯類藥物治療重度中性粒細胞性哮喘似乎最為有效。但這一假說還需要有針對其免疫調節(jié)機制和抗病毒特性的進一步研究，以及相關的臨床試驗來加以驗證。

　　未來的臨床試驗應該評估一系列與臨床相關的預后指標（也就是，急性發(fā)作頻率與癥狀評分的聯(lián)合應用，肺功能，以及生物標志物等）。

　　同時，考慮到目前大型臨床試驗的缺乏，未來還需要有針對大環(huán)內酯類藥物，對于支氣管哮喘急性發(fā)作期患者治療獲益的研究。

　　此外，蛋白質組學和基因組學研究將有助于人們對于哮喘表型的了解，而針對哮喘微生物群系的工作，將會澄清細菌在哮喘發(fā)病中的作用。

　　與其他治療重癥哮喘的新型藥物（如抗免疫球蛋白E，抗IL-5療法）類似，大環(huán)內酯類藥物可能并非對所有的哮喘患者都有效。然而，與其要放棄這個治療選項，不如將上述這些研究，看作是對嚴重哮喘開展表型靶向治療的初始步驟。

　　此外，在這個抗菌素快速耐藥的時代，我們應該對相關的決策進行縝密的思考，以確保大環(huán)內酯類藥物的安全和有效應用。

　　關鍵信息

　　大環(huán)內酯類藥物，如阿奇霉素、克拉霉素等，具有抗菌，免疫調節(jié)，和潛在的抗病毒性能。

　　大環(huán)內酯類藥物可有效治療多種以中性粒細胞性炎癥為主要特征的慢性呼吸道疾病，如囊性肺纖維化，非囊性纖維化支氣管擴張癥，以及彌漫性泛細支氣管炎等。

　　目前的證據(jù)還不足以支持大環(huán)內酯類藥物在哮喘治療中的廣泛使用；然而，對于那些癥狀控制不佳的嚴重中性粒細胞性哮喘而言，大環(huán)內酯類藥物治療可能是有效的。但這一假說還需要有進一步的機制研究和臨床試驗來加以驗證。

　　大環(huán)內酯類藥物的長期使用可能與抗菌素耐藥菌株的出現(xiàn)，以及高危人群的心血管不良事件相關，所以，此類藥物的處方應該盡可能的合理。

　　在未來，有關大環(huán)內酯類藥物在慢性哮喘治療中應用的臨床試驗，應該使用一系列臨床相關的預后指標，來對其進行療效評估，并需要重點觀注其對哮喘發(fā)作頻率的影響。