最近的研究發(fā)現(xiàn)，哮喘患者的氣道炎癥主要發(fā)生在其小氣道內(nèi)；而且這一區(qū)域的異常，是患者出現(xiàn)氣流受限的主要原因。

　　在過(guò)去的十年里，人們?cè)u(píng)估小氣道功能障礙的方法，已經(jīng)取得了顯著的進(jìn)展，這使得人們可以將這一區(qū)域病變對(duì)健康的影響、及其對(duì)治療的反應(yīng)等，與氣道其它部位的病變進(jìn)行比較。

　　此外，醫(yī)藥方面的最新進(jìn)展，也使得全身性的生物學(xué)治療方法、以及可以產(chǎn)生較小氣霧劑顆粒的吸入裝置，得以開(kāi)發(fā)和利用；而這些新型吸入裝置，通?？梢詫⒅委?a target="_blank" href="http://www.coldnoir.com/yyzd/" name="InnerLinkKeyWord">藥物輸送到肺的外周區(qū)域。

　　因此，目前需要解決的問(wèn)題是，針對(duì)小氣道的治療，是否真的可以直接轉(zhuǎn)化為對(duì)哮喘患者的健康收益，例如對(duì)其疾病控制和生活質(zhì)量方面的改善等？

　　為了評(píng)估在通過(guò)吸入和全身性給藥途徑，治療哮喘患者的小氣道病變時(shí)，其藥物治療方面的考量和理由；并直接比較哮喘患者使用大、小顆粒氣霧劑藥物治療時(shí)的效果異同，來(lái)自英國(guó)倫敦皇家Brompton醫(yī)院和英國(guó)國(guó)家心肺疾病研究所的OmarS、Usmani醫(yī)生等，進(jìn)行了一項(xiàng)綜述性研究，文章發(fā)表在近期的CurrOpinPulmMed雜志上。

　　該綜述研究的主要結(jié)論為：現(xiàn)有的證據(jù)表明，與較大顆粒的氣霧劑藥物治療相比較，使用更小顆粒的氣霧劑藥物，至少可以取得與其同樣的治療效果（在一些研究中，其還顯示出了較前者更好的療效）。

　　此外，基于現(xiàn)實(shí)生活環(huán)境的研究也顯示，與較大顆粒的氣霧劑藥物治療相比較，采用較小顆粒的氣霧劑藥物治療，可以減少患者每日吸入糖皮質(zhì)激素的劑量；并取得更好的哮喘控制和生活質(zhì)量改善。

　　因此，在選擇哮喘的最佳治療時(shí)，不應(yīng)忽視小氣道病變。

　　要點(diǎn)

　　采用小顆粒氣霧劑藥物治療外周氣道疾病具有以下優(yōu)勢(shì)：

　　1、其療效與大顆粒氣霧劑藥物的療效相當(dāng)，在某些研究中甚至更優(yōu)；

　　2、在基于現(xiàn)實(shí)生活環(huán)境的研究中，其顯示出更好的哮喘控制效果；

　　3、可以減少患者每日吸入的糖皮質(zhì)激素劑量。

　　引言

　　一些研究已經(jīng)強(qiáng)調(diào)了小氣道，在不同疾病嚴(yán)重程度和不同表型的哮喘患者，以及其它阻塞性肺疾病患者中的重要性。有關(guān)的病理生理學(xué)研究清楚地表明，小氣道是哮喘患者氣道炎癥發(fā)生的主要部位，而且，小氣道所在區(qū)域也是促成患者出現(xiàn)氣流受限的主要部位。

　　在過(guò)去的十年里，評(píng)估小氣道所在區(qū)域生理指標(biāo)的技術(shù)已經(jīng)有了很大的進(jìn)展，其中包括了脈沖振蕩評(píng)估分析、多次呼吸氮沖洗法和一氧化氮測(cè)定，以及肺部高分辨CT（HRCT）和MRI成像檢測(cè)等。而這些技術(shù)的發(fā)展，使得我們可以對(duì)該區(qū)域的病變，及其對(duì)藥物治療的反應(yīng)等加以評(píng)估。

　　此外，醫(yī)藥方面的最新進(jìn)展，也使得全身性的生物學(xué)治療方法，以及可以產(chǎn)生較小氣霧劑顆粒的吸入裝置，都得以開(kāi)發(fā)和利用；而這些新型吸入裝置，通?？梢詫⒅委熕幬镙斔偷椒蔚耐庵軈^(qū)域。

　　本文將綜述在對(duì)小氣道病變進(jìn)行藥物治療時(shí)，所需要進(jìn)行的相關(guān)考量及其理由；并直接比較哮喘患者使用大、小顆粒氣霧劑進(jìn)行藥物治療時(shí)的治療比（臨床獲益與副作用之比）。

　　目前哮喘控制狀況依然不容樂(lè)觀

　　盡管哮喘的診斷技術(shù)有了很大的提高，而且其更有針對(duì)性的藥物治療方法也有了很大進(jìn)展，但迄今為止，人們對(duì)于哮喘的控制狀況仍不理想。

　　最近的一份歐洲患者報(bào)告的哮喘控制狀況橫斷面調(diào)查研究顯示，在接受治療的3000多例患者中，有相當(dāng)比例（53、5%）患者的哮喘仍然沒(méi)有得到很好的控制。此外，Demoly等還證實(shí)，在過(guò)去5年多的時(shí)間里，人們對(duì)于哮喘的控制水平并沒(méi)有提高。

　　當(dāng)然，與吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）單藥治療相比較，ICS與長(zhǎng)效β受體激動(dòng)劑（LABA）聯(lián)合療法，已大大提高了對(duì)哮喘患者的治療效果，并取得了更好的疾病控制水平；而且，可用于解釋這些藥物之間可產(chǎn)生互補(bǔ)性協(xié)同作用的生物機(jī)制也已被闡明。然而，即使已經(jīng)有了上述的聯(lián)合療法等諸多進(jìn)展，但哮喘患者的總體控制狀況仍然很差。

　　在獲得最佳的哮喘控制（GOAL）研究中，Bateman等觀察到，采用由丙酸氟替卡松和沙美特羅組成的ICS/LABA聯(lián)合療法，對(duì)哮喘患者進(jìn)行為期一年的正規(guī)治療后，盡管受試者對(duì)吸入治療的依從性達(dá)到了89%，但其取得“完全控制”者的比例僅為41%；而且其取得“良好控制”者的比例也只有71%。

　　這說(shuō)明患者對(duì)于治療藥物的依從性，不是影響其哮喘控制終點(diǎn)事件的重要混雜因素。

　　一項(xiàng)針對(duì)福莫特羅和糖皮質(zhì)激素驗(yàn)證治療（FACET）研究的事后分析顯示，在那些接受了為期一年的高劑量ICS/LABA（布地奈德800毫克/福莫特羅24毫克，每日用藥）聯(lián)合治療的哮喘患者中，受試者在研究最后2個(gè)月所能達(dá)到“良好控制”的比例也只有62%。

　　而事實(shí)上，在那些接受小劑量ICS/LABA聯(lián)合治療、和ICS單藥治療的輕癥哮喘患者中，同樣可觀察到較低的哮喘控制水平。

　　上述這些數(shù)據(jù)表明，我們目前的藥物治療方法，對(duì)于各種程度哮喘患者的控制水平，都依然停留在很差的狀態(tài)。所以，哮喘控制水平仍是一個(gè)沒(méi)有解決，但又不得不解決的問(wèn)題。

　　事實(shí)上，術(shù)語(yǔ)“哮喘”描述的是一個(gè)臨床綜合征，其在總體上包括了多種多樣表型和亞型（endotypes）的不同類(lèi)型。而這每一類(lèi)型的患者，都具有不同的發(fā)病特點(diǎn)和發(fā)病機(jī)制，其對(duì)不同治療的反應(yīng)也各不相同。因此，根據(jù)每個(gè)患者的不同情況進(jìn)行個(gè)性化治療，可能也是此類(lèi)患者治療過(guò)程中所必須考慮的問(wèn)題。

　　目前認(rèn)為，有多種因素促成了哮喘患者較差的疾病控制水平，其中包括并存的疾病（例如，鼻竇炎和胃食管反流?。h(huán)境因素（例如，真菌，屋塵螨，花粉，香煙煙霧），肥胖，哮喘和慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征（ACOS），心理疾病，以及對(duì)處方治療缺乏依從性等。

　　尤為重要的是，在這個(gè)籠統(tǒng)的綜合征中，人們已越來(lái)越認(rèn)識(shí)到“小氣道表型”的存在，可能促成了哮喘患者較差的控制水平。在這里，所謂的“小氣道表型”是指，患者主要表現(xiàn)為外周肺組織存在持久的病理性氣道炎癥和生理功能障礙的一種哮喘類(lèi)型。

　　小氣道：定義，病變及其功能障礙

　　肺是一種呈分支狀結(jié)構(gòu)的器官，從氣管（1級(jí)氣道）到肺泡（23級(jí)氣道）可細(xì)分為很多節(jié)段。其中，小氣道被定義為：內(nèi)部直徑小于2毫米的氣道（其包括第8-23級(jí)氣道）；而大氣道的內(nèi)部直徑則大于2毫米（包括了第1-7級(jí)氣道）。

　　此外，肺組織也可分為輸送吸入空氣的傳導(dǎo)性氣道區(qū)（包括第1-16級(jí)氣道），和參與氣體交換的呼吸肺泡區(qū)（包括第17-23級(jí)氣道），以及介于二者之間、位于終末細(xì)支氣管水平的過(guò)渡區(qū)等。

　　病理學(xué)家早已證實(shí)，哮喘不僅是一種大氣道疾病，其同時(shí)也是一種小氣道疾病。而且，目前普遍認(rèn)為，小氣道是哮喘患者出現(xiàn)生理氣流受限的主要部位。在重癥哮喘患者中，小氣道的功能障礙是顯而易見(jiàn)的，但越來(lái)越多的證據(jù)表明，其在輕癥哮喘患者中也同樣存在。

　　此外，在諸如夜間哮喘，運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的哮喘和過(guò)敏性哮喘等不同表型的哮喘患者中，均已證實(shí)了其遠(yuǎn)端氣道炎癥、及其與小氣道相關(guān)的生理功能障礙的存在。

　　針對(duì)小氣道的治療藥物

　　綜上所述，現(xiàn)有的病理生理學(xué)證據(jù)均支持對(duì)哮喘患者的小氣道病變進(jìn)行治療；然而，目前用于臨床的大多數(shù)吸入療法，都不能使藥物充分地達(dá)到遠(yuǎn)端肺區(qū)，也就是小氣道內(nèi)。

　　在一個(gè)精心設(shè)計(jì)的研究中，Berry等證實(shí)了對(duì)哮喘患者的持續(xù)性小氣道炎癥進(jìn)行治療的必要性。該研究發(fā)現(xiàn)，盡管已經(jīng)根據(jù)哮喘治療指南的4步治療法，優(yōu)化了哮喘患者的霧化吸入治療，但這些患者的肺泡一氧化氮水平，及其支氣管肺泡灌洗（BAL）液內(nèi)的嗜酸性粒細(xì)胞水平，仍呈增高狀態(tài)。

　　而且，在這些患者接受了為期1個(gè)月的加倍劑量ICS吸入治療后，其肺泡一氧化氮水平并無(wú)減少。因此，研究者認(rèn)為，，在治療持續(xù)性的小氣道炎癥時(shí)，傳統(tǒng)的吸入裝置并不能有效地將藥物輸送到位。

　　然而，上述患者在接受了為其2周的口服糖皮質(zhì)激素治療后，其肺泡一氧化氮水平則明顯降低。因此，這也支持了研究者的以下假設(shè)，那就是，應(yīng)該針對(duì)哮喘患者的小氣道進(jìn)行抗炎治療。

　　不同的霧化吸入器所發(fā)出的藥物顆粒大小也不同，但是大多數(shù)傳統(tǒng)吸入器所發(fā)出的藥物顆粒都較大（表1）。

　　通常而言，與干粉吸入器（DPI）相比較，壓力式定量氣霧裝置（pMDI）所釋放出的藥物粒徑更??；而在壓力式定量氣霧裝置中，氫氟烷烴（HFA）溶液霧化器所產(chǎn)生的藥物粒徑，又較HFA懸浮液霧化器所產(chǎn)生的粒徑更小。