哮喘的本質(zhì)是慢性氣道炎癥。隨著對(duì)哮喘的認(rèn)識(shí)和以吸入型糖皮質(zhì)激素（ICS）、長(zhǎng)效β-受體激動(dòng)劑（LABA）為主的吸入治療在臨床的應(yīng)用，大部分哮喘患者的癥狀均能得到控制。

　　但不容忽視的是約占哮喘患者5%的難治性哮喘（DifficultAsthmaDA）的存在，有文獻(xiàn)報(bào)道近年來(lái)其發(fā)病率較前降低，但其急診就醫(yī)率、住院率及治療費(fèi)用均較輕、中度哮喘明顯增加。

　　難治性哮喘臨床表現(xiàn)

　　激素依賴性（抵抗性）哮喘

　　難治性哮喘的治療

　　以吸入激素為主的聯(lián)合治療

　　目前常用且規(guī)范使用的治療DA的方法為以吸入激素為主的聯(lián)合治療，如：ICS與LABA聯(lián)合治療、ICS加白三烯受體（LTs）拮抗劑、ICS加緩釋茶堿等，經(jīng)此聯(lián)合治療后大部分患者癥狀好轉(zhuǎn)，但仍有部分患者即使聯(lián)合應(yīng)用以上數(shù)種藥物后癥狀仍得不到有效控制，仍需全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素以改善癥狀，對(duì)于這類患者，獲得有效的哮喘控制狀態(tài)，常要以骨質(zhì)疏松、糖尿病、高血壓、胃腸道出血、易合并感染等嚴(yán)重的副作用為代價(jià)。

　　抗IgE單克隆抗體

　　抗IgE單體（奧馬珠單抗）可阻斷游離IgE與其效應(yīng)細(xì)胞表面受體的結(jié)合，是一種重組鼠抗人的單克隆抗體。

　　抗IgE單體可減少哮喘惡化的發(fā)作次數(shù)，減少糖皮質(zhì)激素的用量，且使用安全、副作用小，哮喘患者的耐受性良好?？笽gE單體在2006年被明確寫(xiě)入全球哮喘防治倡議（GINA）指南，可作為難治性哮喘的治療方法之一。

　　但該藥在總IgE正常的患者中使用未見(jiàn)明顯療效，而且該藥價(jià)格昂貴，臨床應(yīng)用時(shí)間較短，其安全性及遠(yuǎn)期療效還有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

　　腫瘤壞死因子(TNF-α)阻斷劑

　　哮喘是一種以嗜酸粒細(xì)胞增多為主的疾病，但有研究結(jié)果顯示中性粒細(xì)胞同時(shí)參與哮喘氣道炎癥的形成。

　　TNF-α是一種多功能的炎癥因子，它在維持氣道的高反應(yīng)性及促進(jìn)中性粒細(xì)胞的抗炎反應(yīng)中起一定的作用，在哮喘患者中TNF-α及其受體水平均升高，TNF-α抑制劑治療可減少哮喘急性加重。但其安全性尚需長(zhǎng)期觀察，在臨床上的應(yīng)用尚有一定的爭(zhēng)論。

　　表型特異性治療

　　表型特異性治療是一種根據(jù)支氣管黏膜活檢的病理改變，進(jìn)行針對(duì)性治療的方法，目前主要有三種類型。

　　(1)中性粒細(xì)胞炎癥為主：對(duì)中性粒細(xì)胞增多性的DA會(huì)有一定療效；

　　(2)嗜酸性細(xì)胞炎癥為主：可以選用氨甲蝶呤或環(huán)孢菌素，適當(dāng)改變抗炎治療；

　　(3)無(wú)明顯炎癥證據(jù)，但有顯著的可逆性支氣管收縮，可連續(xù)皮下輸注β2受體激動(dòng)劑。與臨床類型相似，DA可能也存在不同的炎癥和臨床表型，可能有多種病理過(guò)程與其發(fā)展相關(guān)。

　　因此研究不同表型的發(fā)生機(jī)制以及針對(duì)不同表型的治療或可成為DA治療的新手段，此種針對(duì)性的治療對(duì)增加新的、可選擇性的用藥具有指導(dǎo)作用。

　　支氣管熱成形術(shù)（BT）

　　支氣管熱成形術(shù)是一種支氣管鏡下治療手段，通過(guò)射頻消融氣道平滑肌來(lái)治療難治性哮喘。此療法的機(jī)制除了能消融平滑肌，還可以改變支氣管上皮、黏液腺、神經(jīng)、微血管的特性和修飾氣道炎癥。

　　研究顯示，通過(guò)BT治療的哮喘患者氣道內(nèi)平滑肌數(shù)量較前減少，氣道反應(yīng)性亦有下降，該治療可改善第一秒用力呼氣容積和最大呼氣流量，以及改善患者無(wú)癥狀天數(shù)百分比、癥狀的嚴(yán)重程度和哮喘生活質(zhì)量問(wèn)卷調(diào)查。

　　BT有良好的遠(yuǎn)期療效安全性。隨著B(niǎo)T技術(shù)的成熟，預(yù)期其在難治性哮喘患者氣道重塑的治療方面具有良好的應(yīng)用前景。

　　免疫抑制劑、抗代謝藥和可節(jié)減激素的藥物

　　有研究表明，甲氨蝶呤和環(huán)孢素A可以顯著減少口服激素依賴性哮喘患者口服激素的劑量。這些藥物具有一定的不良反應(yīng)，只能在?？漆t(yī)生指導(dǎo)下使用。屬于此類的其他藥物包括靜脈注射免疫球蛋白、氨苯砜、秋水仙堿及羥氯喹等。

　　由于尚無(wú)高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)研究證據(jù)，上述藥物的療效和安全性尚不明確，不宜常規(guī)使用。此外，小劑量大環(huán)內(nèi)酯類抗生素口服也有助于難治性哮喘的治療，可減輕中性粒細(xì)胞為主的氣道炎癥，降低氣道高反應(yīng)性。

　　混合氣體驅(qū)動(dòng)療法

　　氦氧混合氣體治療DA（尤其是對(duì)常規(guī)受體激動(dòng)劑治療、抗膽堿藥?kù)F化及糖皮質(zhì)激素口服治療無(wú)效的病人）急性發(fā)作有作用。

　　大量證據(jù)表明，對(duì)于中度哮喘特別是生命危在旦夕或插管的病人有效，氦氣吸入治療和氦氣驅(qū)動(dòng)霧化可能會(huì)逆轉(zhuǎn)病人的插管率，明顯改善哮喘病人急性發(fā)作的發(fā)病率和病死率。