近20000000美國(guó)人口和超過300000000的世界人口正接受著哮喘的困擾。這些患者中，10%-15%為重癥哮喘，這類哮喘患者在采用現(xiàn)有的治療方法后依然會(huì)頻繁發(fā)作。

　　由于現(xiàn)有的藥物無法控制所有哮喘患者的哮喘癥狀和減少急性加重，并且會(huì)引起不良反應(yīng)，因此新的抗哮喘藥物的需求非常迫切。

　　在過去的10年里，對(duì)于哮喘的基因，氣道生物學(xué)和免疫細(xì)胞信號(hào)通路的認(rèn)識(shí)得到了極大的提高。這些進(jìn)展催生了小分子療法和生物制劑的研發(fā)，這些藥物的出現(xiàn)會(huì)使得未來的哮喘治療發(fā)生革命性的變化。

　　多種新型的哮喘藥物，包括超長(zhǎng)效β受體激動(dòng)劑和白介素-4（IL4）,IL-5，IL-13，IL-17通路的調(diào)節(jié)劑，均已進(jìn)入了隨機(jī)對(duì)照臨床研究。

　　其他的新型藥物，包括離解型皮質(zhì)激素，CXC趨化因子受體2拮抗劑，toll樣受體9激動(dòng)劑，酪氨酸激酶抑制劑，依然處于早期的研發(fā)階段。盡管早前的研究結(jié)果提示治療有效，但尚無足夠的證據(jù)支持這些藥物在哮喘中的應(yīng)用。

　　為了降低世界范圍內(nèi)哮喘的發(fā)病率，未來的研究將會(huì)圍繞這些生物制劑的臨床療效，其在兒童重癥哮喘中的療效，及其對(duì)非嗜酸粒細(xì)胞性和激素抵抗型哮喘的生物學(xué)改變進(jìn)行開展。

　　前言

　　哮喘是一種以不同程度氣道痙攣、氣道高反應(yīng)性、粘液分泌和慢性炎癥為特征的異質(zhì)性疾病。世界范圍內(nèi)，約有300000000哮喘患者，每年的死亡例數(shù)達(dá)到250000，需要花費(fèi)數(shù)十億的醫(yī)療費(fèi)用。

　　盡管在規(guī)律采用吸入糖皮質(zhì)激素（ICS）治療后，哮喘的死亡率出現(xiàn)下降，但哮喘對(duì)全球帶來的影響依然巨大，哮喘的發(fā)生率也在逐年增加。因此研發(fā)能夠克服現(xiàn)有哮喘藥物缺陷的新型哮喘藥物，迫在眉睫。

　　本文將針對(duì)研發(fā)新型哮喘藥物的重要性、關(guān)鍵的病理生理學(xué)改變，以及現(xiàn)有的哮喘藥物和處于后期臨床研究的新型藥物進(jìn)行一綜述，并且根據(jù)相關(guān)的臨床研究，對(duì)不同藥物對(duì)哮喘癥狀、生理學(xué)改變和急性加重的改善作用逐一進(jìn)行探討。

　　由于多數(shù)臨床研究都是以成人為研究對(duì)象，因此本文將主要綜述了這些藥物在成人哮喘中的療效，但也會(huì)對(duì)兒童哮喘的療效有所涉及。

　　流行病學(xué)

　　世界范圍內(nèi)，11.6%的6-7歲兒童自述有哮喘癥狀。2010年，僅美國(guó)，就有17,700,000成人哮喘患者和7,000,000兒童哮喘患者。

　　由于不同流行病學(xué)研究中采用的診斷標(biāo)準(zhǔn)和確診方法不同，各國(guó)對(duì)哮喘發(fā)病率和哮喘癥狀發(fā)生率的報(bào)道存在差異，部分特殊人群的哮喘發(fā)生率顯著高于普通人群。

　　舉例來說，城市地區(qū)的哮喘發(fā)病率要高于農(nóng)村地區(qū)。在美國(guó)，種族會(huì)對(duì)哮喘的發(fā)生率的影響巨大，波多黎各人、多種族人群和美籍非洲裔人群的哮喘發(fā)生率最高。

　　低收入家庭的兒童和低收入人群的哮喘發(fā)病率要高于普通人群—17%的美籍非洲裔兒童和13.5%的低收入家庭兒童患有哮喘。

　　除外高發(fā)病率，哮喘發(fā)病率的增加程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了部分地區(qū)診斷水平的提高的影響。在美國(guó)，2001-2009年間，哮喘的發(fā)病率從7.3%提高到了8.2%。

　　哮喘發(fā)病率升高的原因尚不清楚，但是研究者們提出了多種假說。西方國(guó)家特應(yīng)征（atopy）的比例的增加可能會(huì)引起哮喘發(fā)病率的增加。

　　此外，可吸入顆粒物暴露于哮喘的高發(fā)生率相關(guān)，且已被證實(shí)能夠引起哮喘癥狀。吸煙和肥胖的發(fā)生率也在不斷上升，因此，吸煙者的孩子的的哮喘發(fā)生率增加，嚴(yán)重肥胖與成年女性哮喘密切相關(guān)。

　　在哮喘的發(fā)生發(fā)展過程中，微生物暴露的種類和時(shí)機(jī)也起著關(guān)鍵作用。對(duì)哮喘發(fā)病率增高的機(jī)制的進(jìn)一步理解有助于制定更為有效的預(yù)防和治療策略。

　　世界其他地區(qū)哮喘發(fā)病率的增加情況尚不明了。ISSACIII期研究表明，西歐國(guó)家和部分英語國(guó)家中，哮喘癥狀的發(fā)生率出現(xiàn)下降，與此同時(shí)，發(fā)展中國(guó)家的哮喘癥狀發(fā)生率卻在不斷上升。

　　哮喘的影響

　　哮喘對(duì)公共健康的影響巨大。世界范圍內(nèi)，哮喘的年死亡率為250000。在2009年的美國(guó)，2%的哮喘患者需要住院治療（>500000次入院），8.4%的哮喘患者需要急診治療（超過2000000次就診）。

　　53%的患者在過去的1年里出現(xiàn)哮喘發(fā)作。在過去的1年里，42%的哮喘患者因急性加重而不得不曠課或曠工至少1天。

　　與無哮喘的患者相比，哮喘患者的就業(yè)率更低，在工作場(chǎng)所、學(xué)?；蚣依锔壮霈F(xiàn)日常活動(dòng)受限。與之類似的是，即使接受治療，哮喘患兒的曠課率也高于對(duì)照組。

　　2003-2005年間，美國(guó)哮喘患者的平均每人較無哮喘人群多花費(fèi)1900到3200美元的醫(yī)療費(fèi)用，總計(jì)的哮喘費(fèi)用達(dá)到500-600億美元。

　　特定人群的哮喘患者的死亡率和患病率更高。在美國(guó)，女性哮喘患者的死亡率比男性高30%，美籍非洲裔患者的死亡率比白種人高75%，年齡超過65歲的人群的死亡率約為兒童7倍。

　　兒童就診于外科和急診的比例高于成人。最重要的是，重癥或難治性哮喘患者（5-10%）出現(xiàn)合并癥的比例要高于一般的哮喘人群。

　　哮喘表型

　　為了通過治療，可直接降低哮喘對(duì)特殊人群健康的影響，在過去的20年間，研究者們都在為確定哮喘的亞型而不斷努力。

　　近年來，研究者已經(jīng)確定了哮喘的多種炎癥特征和多種表型分類，盡管這些表型分類的準(zhǔn)確定義仍有待闡明。

　　盡管依據(jù)各種臨床、生理學(xué)、影像學(xué)和病理學(xué)改變，可將患者分為不同亞組，多重分析表明，成人哮喘患者更易于出現(xiàn)一下這五組表型。

　　第一組為早期即出現(xiàn)過敏性疾病的成人重癥哮喘患者，其哮喘是以Th2細(xì)胞炎癥為特征。這一類患者的氣道嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、IgE和呼出氣一氧化氮（FeNO）水平增高。候選基因分析提示，這些患者的Th2炎癥通路被激活。

　　第二組為成年發(fā)病、嗜酸性粒細(xì)胞顯著增高而常無其他過敏性疾病的哮喘患者。Th2通路在其哮喘的發(fā)病中同樣起著重要作用，這些患者的血中可檢測(cè)到白三烯類（IL）介質(zhì)，如IL-4，IL-5和IL-13的升高。

　　第三組表型為哮喘癥狀主要由運(yùn)動(dòng)而誘發(fā)。肥大細(xì)胞在這組哮喘表型中發(fā)揮著重要作用。

　　第四組患者的Th2應(yīng)答并不明顯，但卻伴隨明顯肥胖。

　　第五組患者的Th2應(yīng)答并不明顯，但痰中性粒細(xì)胞增高并且存在Th17細(xì)胞應(yīng)答。盡管兒童哮喘表型的決定因素不完全與成人相同，但兒童也可能出現(xiàn)上述表型。

　　盡管研究者為明確哮喘表型分類所做的努力，有助于鑒別不同亞型的哮喘患者，但這些分類并未引起治療策略的改變。

　　但是隨著新的治療方法的出現(xiàn)和特定的生物學(xué)制劑的研發(fā)，內(nèi)在分型（通過主要的分子機(jī)制和治療反應(yīng)來確定的疾病亞型）有望催生更多的靶向療法。

　　發(fā)病機(jī)制

　　哮喘的發(fā)病機(jī)復(fù)雜且臨床內(nèi)在表型多種多樣?；颉⒈碛^遺傳學(xué)和環(huán)境因素的相互作用使得患者出現(xiàn)了一定數(shù)量的不同形式的免疫調(diào)節(jié)功能不全，這一改變反過來也會(huì)影響其臨床內(nèi)在表現(xiàn)。

　　一項(xiàng)以雙胞胎為研究對(duì)象的研究發(fā)現(xiàn)，哮喘的發(fā)生中遺傳的作用約占60%?；蜃V相關(guān)研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多個(gè)可能參與了哮喘發(fā)病機(jī)制的候選基因。17q21染色體上的ORMDL3/GADMD基因座與兒童期哮喘發(fā)病相關(guān)。其他基因，包括9號(hào)染色體的IL33和22號(hào)染色體的IL2RB也與哮喘相關(guān)。

　　隨著時(shí)間的推移，環(huán)境的變化通過引起DNA甲基乙?；傅谋碛^遺傳學(xué)改變，進(jìn)而顯著影響疾病的發(fā)生率。

　　過敏原暴露的小鼠模型證實(shí)，表觀遺傳學(xué)改變與參與Th1和Th2應(yīng)答的相關(guān)基因有關(guān)。

　　一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)在胎兒期暴露于高水平的交通相關(guān)的多環(huán)芳烴會(huì)引起人ACSL3基因CpG島甲基化的增加。值得注意的是，母親孕期吸煙與兒童的表觀遺傳學(xué)改變相關(guān)，盡管其與哮喘的聯(lián)系是否緊密尚不得而知。

　　多種環(huán)境暴露與哮喘相關(guān)。嬰兒期嚴(yán)重的呼吸道合胞病毒感染會(huì)引起患者日后出現(xiàn)哮喘，病毒引起哮喘的比例約為20%，且與年齡相關(guān)。

　　與之相反的是，與對(duì)照組相比，早期的高水平的環(huán)境微生物（如農(nóng)場(chǎng)環(huán)境和幼兒園）暴露的人群哮喘發(fā)病率較低。其中的機(jī)制尚不明了。

　　但是一項(xiàng)研究表明，事先被注射細(xì)菌提取物的小鼠，在接受過敏原激發(fā)后，其過敏性氣道炎癥可通過IL-10依賴的通路而得到抑制。

　　隨著新的基因靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，以及新的治療方法的建立，哮喘的藥物基因組學(xué)的研究有望帶來更多的個(gè)體化的哮喘治療方法。但是，能夠做到藥物基因組學(xué)直接指導(dǎo)治療仍需要花費(fèi)數(shù)年的時(shí)間。

　　哮喘發(fā)病機(jī)制中的宿主應(yīng)答

　　不同的哮喘內(nèi)在表型會(huì)表現(xiàn)出不同程度的炎癥、氣道高反應(yīng)性、黏液分泌和氣道重塑。這些病理性改變是由多種氣道細(xì)胞和免疫應(yīng)答相關(guān)細(xì)胞介導(dǎo)的（圖1）。這些細(xì)胞所表達(dá)的主要的信號(hào)通路分子和細(xì)胞本身均為重要的治療靶點(diǎn)。

　　圖1.哮喘發(fā)病機(jī)制中的宿主應(yīng)答。

　　氣道上皮細(xì)胞

　　氣道上皮細(xì)胞為構(gòu)成抵御機(jī)械刺激、氧化應(yīng)激、過敏原、污染物、病原菌和內(nèi)源性體液滲漏的屏障的重要細(xì)胞。這些細(xì)胞在纖毛發(fā)揮清除作用和信號(hào)傳導(dǎo)中發(fā)揮著重要作用。

　　多種模式識(shí)別受體，包括Toll樣受體4（TLR4），在上皮細(xì)胞中也有表達(dá)，可介導(dǎo)機(jī)體對(duì)過敏和感染性刺激物產(chǎn)生應(yīng)答。

　　在哮喘患者中，上皮細(xì)胞生成的細(xì)胞因子和趨化因子（包括IL-25，IL-33,和胸腺基質(zhì)淋巴生成素（TSLP），和巨粒細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）信號(hào)效應(yīng)細(xì)胞（包括嗜堿性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞和淋巴細(xì)胞）以及樹突狀細(xì)胞共同組成了針對(duì)過敏原、污染物和病原菌的特征性的哮喘免疫應(yīng)答模式。

　　樹突狀細(xì)胞

　　與氣道上皮細(xì)胞類似，樹突狀細(xì)胞也會(huì)直接暴露于外界環(huán)境之中。肺樹突狀細(xì)胞，作為抗原提呈細(xì)胞，在其細(xì)胞表面表達(dá)多種模式識(shí)別受體。在機(jī)體針對(duì)過敏原和病原菌刺激產(chǎn)生應(yīng)答時(shí)，樹突狀細(xì)胞也會(huì)在氣道聚集。

　　過敏原或病原菌與其細(xì)胞表面相結(jié)合可直接刺激樹突狀細(xì)胞，而氣道上皮細(xì)胞則可通過分泌介質(zhì)（如IL-25，IL-33，TSLP和GM-GSF）間接刺激樹突狀細(xì)胞。

　　而在局部，樹突狀細(xì)胞則可引起嗜酸性粒細(xì)胞的聚集。多種因素，包括C-C趨化因子受體型7（CCR7）、CCR8和CCRL2能夠介導(dǎo)樹突狀細(xì)胞的通過淋巴管遷移至局部淋巴結(jié)。

　　樹突狀細(xì)胞會(huì)影響T細(xì)胞分化，并且在某種特定條件下會(huì)引其Th2免疫應(yīng)答，最常見的情況就是過敏性哮喘。

　　T細(xì)胞亞型

　　多種T細(xì)胞亞型在哮喘中發(fā)揮著重要作用。通常認(rèn)為，Th2細(xì)胞在哮喘中占據(jù)主導(dǎo)地位，表現(xiàn)為IL-4、IL-5和IL-13水平升高。IL-4和IL-13會(huì)促進(jìn)炎癥的發(fā)展（通過將信號(hào)傳遞至嗜酸性粒細(xì)胞和B細(xì)胞），和氣道重塑（通過將信號(hào)傳遞至成纖維細(xì)胞、氣道平滑肌、樹突狀細(xì)胞和上皮細(xì)胞）。

　　IL-5是B細(xì)胞得以存活、成熟和活化嗜酸性粒細(xì)胞的關(guān)鍵。部分患者的哮喘患者則表現(xiàn)為Th1細(xì)胞占據(jù)主導(dǎo)地位。由于IL-8和干擾素-γ（IFN-γ）的作用，部分哮喘會(huì)發(fā)展為這一類型。

　　Th17細(xì)胞，為表達(dá)IL-17的CD4陽性T細(xì)胞，在哮喘患者的亞型中也起著重要作用。這一模式較為特殊，作為結(jié)果的Th17通路本身也可引起中性粒細(xì)胞成為主要的效應(yīng)細(xì)胞。

　　Th9細(xì)胞為分泌IL-9的CD4陽性T細(xì)胞。特應(yīng)征人群的Th9細(xì)胞的數(shù)量增多，這些細(xì)胞可能是通過激活肥大細(xì)胞，進(jìn)而促進(jìn)過敏性應(yīng)答。

　　以分泌轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF-β)為特征的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞也相當(dāng)重要，因其能夠弱化過敏性應(yīng)答。

　　B細(xì)胞

　　因?yàn)槟軌蚍置贗gE，B細(xì)胞在過敏性哮喘中發(fā)揮著重要作用。IL-5和B細(xì)胞激活因子能夠維持B細(xì)胞的存活。在IL-4和IL-13的作用下，B細(xì)胞與T細(xì)胞結(jié)合（分別通過CD40和CD40配體）后得以激活，從而在局部淋巴結(jié)中分泌IgE。

　　分泌型IgE主要通過高親和力Fcepisilon受體與肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞相結(jié)合，當(dāng)與吸入性過敏原交聯(lián)時(shí)，會(huì)引起這些細(xì)胞脫顆粒和釋放炎癥介質(zhì)。

　　固有淋巴細(xì)胞

　　固有淋巴細(xì)胞是近期發(fā)現(xiàn)的接受IL-25和IL-33刺激的效應(yīng)白細(xì)胞，需要轉(zhuǎn)錄因子RORα完成信號(hào)傳導(dǎo)。這些細(xì)胞不僅有潛在的分化為巨噬細(xì)胞和粒細(xì)胞的能力，還能夠分泌大量的Th2細(xì)胞因子和對(duì)嗜酸粒細(xì)胞有刺激作用。

　　嗜酸性粒細(xì)胞

　　嗜酸性粒細(xì)胞為骨髓中生成的粒細(xì)胞，在哮喘中發(fā)揮著主導(dǎo)作用。嗜酸性粒細(xì)胞的生物學(xué)作用十分復(fù)雜，其分泌產(chǎn)物可產(chǎn)生多種效應(yīng)。IL-3，IL-5和GM-CSF可介導(dǎo)骨髓中的細(xì)胞分化。

　　IL-13、組胺、前列腺素2和嗜酸粒細(xì)胞活化趨化因子（通過CCR3受體）介導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞聚集。

　　IL-5能夠促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞存活，唾液酸結(jié)合性免疫球蛋白樣凝集素8抗體（siglec8）與siglec-F受體結(jié)合后則可引起嗜酸粒細(xì)胞凋亡。

　　除了能夠分泌有毒性的顆粒蛋白，如嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白和嗜酸粒細(xì)胞神經(jīng)毒素，嗜酸性粒細(xì)胞還會(huì)分泌多種細(xì)胞因子和趨化因子，從而通過Th2通路和氣道上皮損傷，促進(jìn)炎癥發(fā)展。

　　肥大細(xì)胞

　　肥大細(xì)胞在哮喘的發(fā)病中同樣起著重要作用。IL-9能夠維持其在細(xì)胞粘膜表面的分布，干細(xì)胞因子與表面的c-kit受體結(jié)合，IgE交聯(lián)，或與酪氨酸激酶結(jié)合可激活肥大細(xì)胞。激活的肥大細(xì)胞是組胺、白三烯和前列腺素的主要來源。這些炎癥介質(zhì)在支氣管收縮，血管舒張和過敏性炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)。

　　中性粒細(xì)胞

　　中性粒細(xì)胞在特定的哮喘亞型中可能起到一定作用。Th17通路參與中性粒細(xì)胞的聚集。哮喘患者，尤其是對(duì)ICS反應(yīng)不佳的哮喘患者，其痰中性粒細(xì)胞數(shù)量增加。

　　由于吸入激素會(huì)抑制嗜酸粒細(xì)胞性炎癥，引起氣道中性粒細(xì)胞數(shù)增加，因此難以證實(shí)中性粒細(xì)胞在重癥哮喘中的作用。

　　氣道重塑

　　氣道重塑是指哮喘患者的氣道出現(xiàn)一系列的結(jié)構(gòu)性改變，包括上皮損傷，基底膜增厚，氣道平滑肌體積增大，杯狀細(xì)胞增生和氣道血管和淋巴管增生（圖2）。

　　圖2.哮喘患者的氣道重塑。圖為重度哮喘患者和無哮喘患者中等大小氣道的組織切片。哮喘患者的氣道上皮（Ep）可見黏液腺增生和粘液高分泌（藍(lán)染），基底膜增厚（Bm）。哮喘患者的平滑肌(Sm）體積增大。Bv=血管。

　　氣道上皮受損

　　多項(xiàng)研究結(jié)果表明哮喘患者存在包括緊密連接斷裂和細(xì)胞剝脫在內(nèi)的氣道上皮損傷。上皮細(xì)胞的相關(guān)研究已證實(shí)快速自我修復(fù)機(jī)制和啟動(dòng)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)在哮喘應(yīng)對(duì)多種刺激中發(fā)揮著核心作用。

　　這一過程至少或部分是有上皮生長(zhǎng)因子參與其中的?，F(xiàn)已證實(shí)，哮喘患者存在異常的修復(fù)過程和屏障功能的下降。

　　氣道平滑肌增生

　　哮喘患者發(fā)病數(shù)十年后會(huì)出現(xiàn)平滑肌增生。這一現(xiàn)象部分是由嗜酸性粒細(xì)胞分泌的白三烯介導(dǎo)的。平滑肌在多種刺激物直接或間接刺激引起的氣道痙攣，哮喘癥狀，哮喘急性加重和氣道重塑中均起著一定作用。

　　平滑肌增生與生長(zhǎng)因子，如TGF-β和血小板源性生長(zhǎng)因子，水平的升高有關(guān)。

　　在哮喘這一疾病中，平滑肌本身也是分泌器官，可引起自身的病理性增生和免疫反應(yīng)。近期的一項(xiàng)綜述強(qiáng)調(diào)了IL-5、IL-13、TGF-β、IL-1β和腫瘤壞死因子在平滑肌增生中的重要性。

　　杯狀細(xì)胞增生

　　杯狀細(xì)胞增生是哮喘中另一個(gè)重要的結(jié)構(gòu)改變。Th2型哮喘模型中可以觀察到杯狀細(xì)胞增生，但Th1型哮喘模型中卻未見此改變。

　　杯狀上皮增生的發(fā)生依賴與表皮生長(zhǎng)因子受體和IL-13的作用，可被IFN-γ所阻斷。鈣離子激活的氯通道蛋白則在其下游介導(dǎo)粘液高分泌。

　　現(xiàn)有的治療

　　如上所述，哮喘是一種有氣道上皮細(xì)胞、參與免疫反應(yīng)的細(xì)胞、和多種結(jié)構(gòu)細(xì)胞共同參與的疾病。這些細(xì)胞間的相互作用和現(xiàn)有的治療藥物和宿主反應(yīng)間的相互作用依然是研究的重點(diǎn)。

　　針對(duì)特定的人群的不同治療藥物的生物學(xué)反應(yīng)的療效的觀察研究，或能提供未來治療的新靶點(diǎn)。

　　盡管避免接觸過敏原和管理其他的合并癥，如吸煙和肥胖很重要，但藥物治療的基石地位不可動(dòng)搖。多種藥物可用于哮喘治療，且這些藥物在輕-中度哮喘中的作用機(jī)制已經(jīng)得到闡明。

　　短效的β2受體激動(dòng)劑（SABA）能夠緩解任何刺激物引起的支氣管收縮。多數(shù)哮喘患者，在采用吸入激素治療后疾病能夠得到有效控制（癥狀控制的定義為每日的治療能夠減少癥狀的發(fā)作和需要SABA治療的急性加重次數(shù)）。

　　持續(xù)的使用ICS(如倍氯米松/布地奈德/環(huán)索奈德/氟替縮松/氟替卡松/糠莫米松)能夠改善哮喘癥狀/生活質(zhì)量/氣道功能指標(biāo)/降低氣道高反應(yīng)性以及減少急性加重次數(shù)和急性加重的嚴(yán)重程度。

　　長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑（LABA）(如福莫特羅)能夠與ICS聯(lián)用于哮喘急性加重的治療。

　　白三烯受體拮抗劑（如孟魯司特）單用或聯(lián)合其他藥物治療時(shí)，均可在哮喘治療中顯示出一定療效，在合并過敏性疾病或運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的哮喘患者中的療效更為明顯。

　　長(zhǎng)效抗膽堿能藥物(如噻托溴銨和阿地溴銨)同樣能夠舒張支氣管，可作為ICS和LABA的輔助用藥。

　　奧馬珠單抗，作為一種直接作用于IgE的單克隆抗體，現(xiàn)已被美國(guó)國(guó)家心肺血液研究所作為哮喘和教育預(yù)防項(xiàng)目指南推薦為合并特應(yīng)征的難治性哮喘的治療方案，這一推薦是基于眾多的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)的結(jié)果得出的。

　　奧馬珠單抗能夠減少不同嚴(yán)重程度的成人和兒童哮喘的急性發(fā)作次數(shù)。但是由于高昂的價(jià)格，這一藥物在臨床中的應(yīng)用受到了一定的限制。

　　支氣管熱成形術(shù)是采用內(nèi)鏡技術(shù)，通過熱能來消除增生的支氣管平滑肌，但這一技術(shù)只有部分醫(yī)院能夠開展。

　　近期的一項(xiàng)大樣本量的開放標(biāo)簽研究表明，接受了支氣管熱成型術(shù)治療的重癥哮喘患者，在術(shù)后5年內(nèi)，其急性發(fā)作次數(shù)均顯著減少，表明頻繁出現(xiàn)急性加重的哮喘患者或能從這一治療方法中獲益。

　　哮喘新藥研發(fā)

　　現(xiàn)有的哮喘治療藥物已經(jīng)幫助了數(shù)百萬的哮喘患者控制哮喘癥狀和減少急性發(fā)作次數(shù)。據(jù)估計(jì)，在戒煙、正確的ICS和LABA治療、現(xiàn)有藥物優(yōu)化（通過生產(chǎn)一大類藥物）、提高患者依從性和吸入方法后，90-95%的哮喘患者可達(dá)到哮喘控制。

　　盡管整體而言，現(xiàn)有的哮喘治療藥物已能夠達(dá)到哮喘控制，但研發(fā)新藥依然很有必要。

　　如前文所述，哮喘的發(fā)病率與日俱增，是一項(xiàng)巨大的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。迄今為止，對(duì)于哮喘，尚無有效的預(yù)防策略和治愈方法。不幸的是，ICS對(duì)哮喘的療效也在快速下降。

　　此外，現(xiàn)有的哮喘治療藥物常無法逆轉(zhuǎn)或延緩不同細(xì)胞氣道炎癥引起的長(zhǎng)期的氣道重塑。部分原因可能是是ICS對(duì)在氣道重塑中發(fā)揮重要作用的IL-33無抑制作用。

　　盡管應(yīng)用了哮喘控制藥物，許多哮喘患者的癥狀依然持續(xù)。10%的哮喘患者在嚴(yán)格遵醫(yī)囑用藥后，哮喘癥狀仍無法得到有效的控制。重癥/難治性哮喘患者占用了大部分的醫(yī)療資源。

　　另一種研發(fā)哮喘新藥的想法則是出于對(duì)患者依從性、傳統(tǒng)治療藥物的耐受性和不良反應(yīng)的擔(dān)心。

　　患者對(duì)吸入藥物的依從性不佳是普遍現(xiàn)象。ICS對(duì)生長(zhǎng)、骨密度、腎上腺功能有一定影響，可能會(huì)引起白內(nèi)障和瘀傷。

　　一項(xiàng)沙美特羅治療哮喘多中心研究表明，LABA治療具有潛在的致死風(fēng)險(xiǎn)。

　　2008年的一項(xiàng)研究認(rèn)為，孟魯司特與行為異常有關(guān)，但一項(xiàng)綜述性文章則認(rèn)為該藥并不增加行為異?；蜃詺L(fēng)險(xiǎn)。

　　此外，隨著對(duì)哮喘內(nèi)在表型的了解日益加深，新型的藥物會(huì)為個(gè)體化的、直接針對(duì)發(fā)病機(jī)制的靶向哮喘治療帶來可能。

　　改良現(xiàn)有的治療方法

　　部分新療法的治療目的在于對(duì)現(xiàn)有的有效治療方法進(jìn)行優(yōu)化，例如，改善吸入裝置。LAMA對(duì)低劑量的ICS無法控制哮喘癥狀和聯(lián)合應(yīng)用ICS+LABA治療后的哮喘患者具有一定療效，前者主要改善晨間呼氣峰流速，后者則推遲了首次急性加重的時(shí)間。

　　超微顆粒的LABA能夠在降低用藥劑量的同時(shí)，達(dá)到較好的療效。茚達(dá)特羅（療效長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)的LABA），安全性好，能夠該改善哮喘患者的氣道功能。

　　III期臨床研究證實(shí)，氟替卡松/維蘭特羅的療效等同于氟替卡松/沙美特羅。解離型皮質(zhì)激素為新型的糖皮質(zhì)激素，盡管動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果相當(dāng)可喜，但依然處于臨床前的研發(fā)階段。

　　這些藥物的研發(fā)目的都是在維持療效的同時(shí)，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。針對(duì)能夠逆轉(zhuǎn)或改善激素抵抗的的原因及其機(jī)制的復(fù)合藥物仍在研發(fā)當(dāng)中，這些藥物將有可能為激素治療無效的哮喘患者帶來福音。

　　未來的治療靶點(diǎn)及藥物

　　細(xì)胞因子調(diào)節(jié)物

　　為了提高現(xiàn)有藥物的療效，以調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)通路和免疫反應(yīng)的生物制劑的研發(fā)得到了很大的推動(dòng)。奧馬珠單抗的喜人療效，尤其是其在減少哮喘急性發(fā)作中的作用，促進(jìn)了多種針對(duì)哮喘發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用的信號(hào)通路靶點(diǎn)的生物制劑的研發(fā)。

　　IL-5

　　哮喘患者體內(nèi)（外周血和氣道分泌物）的IL-5水平升高。多種細(xì)胞，包括Th2細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和表達(dá)CD34的細(xì)胞均可分泌IL-5。

　　IL-5受體為唯一的與IL-3和GM-CSF受體共享的亞單位，多種信號(hào)通路均可激活該受體，如JAK-STAT，Ras-MAPK，P13K-ERK，p38-NF-Kb信號(hào)通路。

　　IL-5能夠促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞的生長(zhǎng)、成熟和遷移，同時(shí)抑制嗜酸粒細(xì)胞凋亡。同時(shí)會(huì)使嗜堿性粒細(xì)胞的生成增多。

　　IL-5通路治療靶點(diǎn)

　　針對(duì)哮喘患者IL-5信號(hào)通路進(jìn)行治療的研究很多。以IL-5為靶點(diǎn)的Mepolizumab治療能夠減少哮喘患者的血和痰液中的嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，但對(duì)肺功能無改善作用。但是，有研究表明，在使用了高劑量ICS或口服潑尼松治療后，痰嗜酸粒細(xì)胞增高的患者，與安慰劑組相比，使用mepolizumab能夠顯著減少哮喘急性加重次數(shù)。

　　Reslizumab則是另一種IL-5抗體，可以改善痰嗜酸性粒細(xì)胞持續(xù)性增高的哮喘患者的氣道功能，但卻不能改善哮喘癥狀和減少急性加重次數(shù)。

　　Beralizumab作為IL-5受體的拮抗劑，其IIb期和III期臨床研究結(jié)果尚未公布，但前期研究結(jié)果表明，這一藥物能夠減少哮喘患者血液、痰液和氣道組織中的嗜酸粒細(xì)胞數(shù)目。

　　由藥廠資助的一項(xiàng)Beralizumab的III期臨床研究正在進(jìn)行當(dāng)中。

　　IL-4和IL-13

　　IL-4和IL-13在變態(tài)反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用，其在哮喘患者的氣道組織和痰液中的濃度顯著升高。

　　IL-4主要由Th2細(xì)胞和肥大細(xì)胞分泌，而IL-13則可由包括Th2細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞分泌。盡管這兩種細(xì)胞因子并不具有高度的序列同源性，二者卻有共同的受體，IL-4Ra。IL-4和IL-13均會(huì)引起STAT6信號(hào)通路的轉(zhuǎn)錄過程。

　　IL-4會(huì)促進(jìn)Th2細(xì)胞發(fā)展和B細(xì)胞的同種轉(zhuǎn)變，同時(shí)會(huì)影響氣道上皮細(xì)胞趨化因子的生成。IL-13通過作用于造血細(xì)胞和氣道上皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)而會(huì)引起過敏表型的發(fā)生。

　　IL-4和IL-13通路的靶向治療

　　多種調(diào)節(jié)IL-4和IL-13應(yīng)答的藥物均在研發(fā)當(dāng)中。RCT試驗(yàn)證實(shí)，在停用ICS后，霧化吸入的IL-4R安全有效（對(duì)癥狀和氣道功能均有改善）。

　　另一項(xiàng)RCT試驗(yàn)表明，AMG317（IL-4Ra阻斷劑）并不能改善患者的臨床癥狀和肺功能。

　　另一項(xiàng)RCT試驗(yàn)表明，dupilumab(抑制IL-4Ra的單克隆抗體)在預(yù)防采用ICS+LABA治療的痰或血嗜酸粒細(xì)胞依然增高的哮喘患者的停用ICS+LABA后的急性加重方面要由于安慰劑治療。

　　Lebrikizumab為以IL-13為靶點(diǎn)的單克隆抗體，在改善使用ICS治療后癥狀依然控制不佳的哮喘患者氣道功能方面，要由于安慰劑組。這些療效似乎更集中于骨膜蛋白（為血液中IL-13穩(wěn)定的生物標(biāo)記物）水平升高的患者。

　　IL-17

　　IL-17，為Th17細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，在哮喘的免疫反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用。哮喘患者血液、痰液和氣道細(xì)胞中的IL-17水平較正常人增高。IL-17的受體眾多，不同受體的功能或有細(xì)微差別。

　　受體的活化會(huì)引起包括IL-1B、IL-6、TNF-a和GM-CSF在內(nèi)的多種炎癥介質(zhì)的分泌增加，從而引起中性粒細(xì)胞聚集。

　　以IL-17通路為治療靶點(diǎn)

　　Brodalumab為結(jié)合IL-17Ra的人單克隆抗體，能夠有效抑制多種IL-17家族成員的信號(hào)傳導(dǎo)，包括IL-25。

　　一項(xiàng)針對(duì)成人中-重度哮喘的IIa期臨床研究將三種Brodalumab劑量與安慰劑進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn)，該藥物安全性好，但整體而言療效并不顯著，患者的哮喘控制評(píng)分并未得到改善。

　　亞組分析提示，氣道可逆性更高的哮喘患者的哮喘問卷評(píng)分得到改善，但該結(jié)果是在未進(jìn)行多因素校正的情況下得出的。Brodalumab治療組與安慰劑組間未見其他有臨床意義的發(fā)現(xiàn)。

　　值得注意的是，該研究并未根據(jù)預(yù)設(shè)的炎癥表型進(jìn)行分層分析。

　　未來的哮喘治療展望

　　多種新型的哮喘治療藥物依然處于研發(fā)的早期階段。在一項(xiàng)II期試驗(yàn)中，一種抗轉(zhuǎn)錄寡核苷酸CCR3拮抗劑（與抗轉(zhuǎn)錄寡核苷酸共同注射，能夠靶向抑制Bc亞單位的IL-3，IL-5和GM-CSF受體），能夠減少過敏原激發(fā)后痰嗜酸粒細(xì)胞的數(shù)量。

　　CXC趨化因子受體2拮抗劑，或可有助于降低IL-8的活性，從而控制中性粒細(xì)胞性疾病，相關(guān)的人體試驗(yàn)的結(jié)果表明，可以降低臭氧激發(fā)后的痰中性粒細(xì)胞數(shù)量。

　　Toll樣受體9激動(dòng)劑QbG10也顯現(xiàn)出了一定療效，表現(xiàn)為停用ICS后，患者的癥狀和氣道功能得到改善。動(dòng)物試驗(yàn)和早期的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，絡(luò)氨酸激酶抑制劑可改善氣道炎癥和氣道重塑。但這些藥物的安全性仍需要大樣本量，且用藥時(shí)間更長(zhǎng)的研究進(jìn)行驗(yàn)證。

　　兒童用藥

　　眾多的臨床研究中，只有DREAM研究納入了青少年哮喘患者，其余的研究無一例外地均納入成人患者。由于mepolizumab和reslizumab在非哮喘患兒中應(yīng)用的安全性信息有限，因此，應(yīng)謹(jǐn)慎將上述結(jié)論外推到更年輕的患者群體。

　　指南

　　由于除奧馬珠單抗外的其他生物制劑尚未獲得官方的應(yīng)用批準(zhǔn)，因此各大呼吸協(xié)會(huì)的指南中均為對(duì)除奧馬珠單抗外的其他生物制劑進(jìn)行推薦。

　　在這些治療得到批準(zhǔn)之前就將這些新型的生物制劑用于未經(jīng)分類的哮喘人群是有欠妥當(dāng)?shù)?。由于哮喘的多樣性，明確最適合采用新型生物制劑治療的患者人群依然是個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。

　　其他已經(jīng)批準(zhǔn)臨床應(yīng)用的藥物其實(shí)也面臨著同樣的難題。在不久的將來，新型生物制劑可能僅被批準(zhǔn)用于頻繁急性加重的且表型明確的重癥哮喘患者。

　　未來的研究

　　上文提及的藥物盡管均顯示出一定的療效，但由于這些免疫調(diào)節(jié)藥物的應(yīng)用可能存在感染、自身免疫性肺炎和腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，其安全性依然有待驗(yàn)證。

　　這些藥物的臨床療效各異，但其對(duì)大樣本量人群的哮喘癥狀、肺功能、急性加重次數(shù)和嚴(yán)重程度的作用究竟如何，目前尚不清楚。

　　此外，需要重視特定人群-尤其是無嗜酸粒細(xì)胞性炎癥和激素治療無效的患者-的治療方案的選擇。

　　改善哮喘治療的新策略：療效預(yù)測(cè)

　　如何預(yù)測(cè)患者對(duì)所選治療策略的療效是臨床診療的一大難題。設(shè)計(jì)臨床研究來證實(shí)新型藥物作為現(xiàn)有療法的輔助用藥的療效也是相當(dāng)困難。

　　部分是由于現(xiàn)有的藥物能夠控制大部分哮喘患者的哮喘癥狀和減少急性加重。此外，哮喘是一種具有異質(zhì)性的疾病，多種內(nèi)在表型尚未得以完全闡明。

　　采用臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證新藥的療效，若患者未預(yù)先行內(nèi)在表型分型，則易犯II型錯(cuò)誤。

　　隨著新型哮喘藥物的不斷涌現(xiàn)，明確能夠反應(yīng)療效的生物標(biāo)記物，對(duì)治療臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和對(duì)亞型哮喘患者臨床管理有著重要意義，尤其是對(duì)更新型的Th2炎癥應(yīng)答通路的抑制劑。

　　多種能夠預(yù)測(cè)治療反應(yīng)的生物標(biāo)記物正處于研究階段。FeNO作為特應(yīng)征的標(biāo)記物，可用于預(yù)測(cè)奧馬珠單抗和ICS治療的療效。評(píng)估血和痰中嗜酸粒細(xì)胞的數(shù)目有助識(shí)別抗IL-5和抗IL-4治療的療效（減少急性加重）。

　　血清骨膜蛋白或有助識(shí)別對(duì)lebrikizumab治療反應(yīng)良好的患者（改善氣道功能）。檢測(cè)痰液中的基因表達(dá)，可識(shí)別Th2炎癥通路高/低的哮喘患者，但現(xiàn)有的條件上無法對(duì)其進(jìn)行驗(yàn)證。

　　IL-4和IL-13通路拮抗劑pitrakinra的III期研究和多項(xiàng)B2受體多態(tài)性和治療反應(yīng)研究藥物表明，基因?qū)W有助于識(shí)別潛在的療效較佳的患者。因?yàn)橄陌l(fā)病率和藥物治療反應(yīng)存在種族差異，種族或許可為治療反應(yīng)的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

　　最后，代謝產(chǎn)物，有關(guān)細(xì)胞代謝活動(dòng)產(chǎn)生的小分子物質(zhì)的相關(guān)研究，或可有助于識(shí)別哮喘的內(nèi)在表型。

　　目前，F(xiàn)eNO、血和痰嗜酸粒細(xì)胞為主要的療效預(yù)測(cè)指標(biāo)，且已被廣泛采用。盡管FeNO已普遍用于臨床，當(dāng)同時(shí)應(yīng)用其他預(yù)測(cè)指標(biāo)時(shí)，其對(duì)結(jié)果的影響并不明顯。

　　以痰嗜酸粒細(xì)胞降至正常范圍為治療目標(biāo)的治療方案，能夠減少哮喘的急性發(fā)作。但是，留取痰液失敗和結(jié)果的差異性妨礙了這些生物標(biāo)記物在基層醫(yī)療中的應(yīng)用。

　　結(jié)論

　　盡管ICS、LABA和白三烯受體拮抗劑在臨床中的應(yīng)用效果喜人，但哮喘所帶來的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，尤其是重癥哮喘，依然居高不下。

　　在過去的20年間，有助于哮喘治療的多種生物學(xué)通路已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)。多種新型的制劑依然處于基礎(chǔ)或早期的臨床研究階段。

　　哮喘治療的主要障礙包括如何設(shè)計(jì)合理的試驗(yàn)來檢測(cè)新型藥物治療已經(jīng)接受多種有效藥物治療的哮喘患者的臨床療效，以及明確能夠預(yù)測(cè)藥物療效的生物標(biāo)記物。