綜述目的白三烯在哮喘的發(fā)病過程中是一種強有力的炎性介質，故白三烯受體拮抗劑（如孟魯司特）在哮喘的預防及治療方面有一定作用。

　　綜述方法對近期與孟魯司特和兒童哮喘等相關文獻進行檢索與回顧，總結孟魯司特治療兒童哮喘的臨床現狀和最新進展。

　　最新進展支氣管哮喘的發(fā)生機制復雜，涉及多種炎癥細胞、炎癥介質和細胞因子等，白三烯是其中一種較重要的炎性介質。吸入激素治療并不能完全阻斷炎癥發(fā)生過程，而白三烯受體拮抗劑能有效抑制哮喘氣道炎癥，控制哮喘癥狀，從而補充糖皮質激素所不能覆蓋的那部分抗炎作用。另外，白三烯受體拮抗劑孟魯司特亦具有明顯的逆轉氣道重塑作用。

　　總結哮喘患者的氣道炎癥和氣道重塑可能同時存在。白三烯受體拮抗劑孟魯司特可能在補充抗炎及減輕氣道重塑方面發(fā)揮重要作用。

　　引言

　　支氣管哮喘（簡稱哮喘）是一種以氣道高反應性為特征的呼吸道慢性炎性反應性疾病，其發(fā)生機制復雜，涉及許多炎癥細胞、炎性反應介質、細胞因子和化學因子等。而白三烯（leukotrien，LT）是哮喘發(fā)生發(fā)展過程中的重要炎性介質，其不僅能促進炎性反應細胞在呼吸道內聚集，增加血管通透性和黏液分泌，還可以引起氣道平滑肌收縮，促進呼吸道結構細胞增殖，從而參與呼吸道炎性反應及重塑的發(fā)生過程。

　　目前已有大量研究證實糖皮質激素不能有效抑制體內LT的合成與釋放，而LT受體拮抗劑可競爭性地與LT受體結合從而阻斷LT的作用過程，有效抑制哮喘氣道炎癥，控制哮喘癥狀，從而補充糖皮質激素不能覆蓋的那部分抗炎作用。另外，LT在氣道重塑方面也具有明顯的逆轉作用。2006年新修訂的全球哮喘防治創(chuàng)議[1]（GlobalInitiativeforAsthma，GINA）指出，除吸入性糖皮質激素外,LT調節(jié)劑是惟一可以單獨應用的長期控制藥物,強調了在LT在哮喘治療中的地位?，F有的LT受體拮抗劑主要包括孟魯司特、扎魯司特和普侖司特。在兒童中應用較廣泛的為孟魯司特，現就孟魯司特在兒童哮喘等相關疾病中治療中的應用現狀及前景進行綜述。

　　白三烯的生物合成及其受體拮抗劑的生物學效應

　　白三烯的生物合成

　　LT由花生四烯酸（arachidonicacid，AA）合成，其產生依賴AA的釋放和5-脂氧化酶（5-lipoxygenase，5-LO）的激活。AA通過5-LO途徑代謝形成LT。5-LO是脂氧化酶家族的一個成員，細胞激活后，5-LO從胞漿移至核膜，在核膜與5-脂氧化酶活化蛋白（5-1ipoxygenase-activatingprotein，FLAP）結合形成一種穩(wěn)定的化合物，催化AA形成一種不穩(wěn)定的中間產物——5-氫過氧化二十碳四烯酸(5-HPETE)，5-HPETE再轉化為環(huán)氧化物LTA4，LTA4不穩(wěn)定，在LTA4水解酶作用下水解為二羥酸LTB4，或在LTC4合成酶作用下與谷胱甘肽結合形成LTC4，LTC4被轉運出細胞，在谷氨酰轉肽酶的作用下轉化為LTD4，LTD4在脫肽酶作用下進一步代謝為半胱氨酸衍生物LTE4，LTE4以原形或代謝成中間體從尿中排出。由于LTC4、LTD4和LTE4均含有半胱氨?；虼吮唤y稱為半胱氨酰白三烯（cysteinylleukotrien，CysLT）。

　　白三烯的生物學效應

　　LT是重要的炎癥介質，其中LTB4主要由中性粒細胞和巨噬細胞產生，是目前已知最強的炎性細胞趨化劑，可引起中性粒細胞、巨噬細胞、嗜酸性粒細胞和淋巴細胞等聚集和激活。而LTC4、LTD4、LTE4則主要由嗜酸性粒細胞、肥大細胞、巨噬細胞及嗜堿性粒細胞產生，其生物活性包括引起氣道平滑肌收縮及氣道高反應性、血管通透性增加、黏液分泌亢進和嗜酸性粒細胞聚集等，因此LT在哮喘、過敏性鼻炎等變態(tài)反應性疾病的發(fā)病過程中扮演著重要角色，抑制其合成或阻斷其與受體結合將會起到相應的抗炎效果，可據此進行上述疾病的輔助治療。

　　白三烯受體的研究進展

　　LT須與靶細胞膜上相應受體結合方能發(fā)揮生物學效應，LT受體分為LTB4激活的BLT受體及CysLT激活的CysLT受體。BLT受體包括BLTl和BLT2兩種亞型，BLT1主要在白細胞尤其中性粒細胞、巨噬細胞和嗜酸性粒細胞上表達，主要功能是參與白細胞尤其中性粒細胞的化學趨化過程，BLT2在白細胞、脾、肝和小腸中高水平表達，其相關功能尚不清楚。既往認為，CysLT受體主要分為CysLTl受體和CysLT2受體,對LTC4和LTD4有著較高的親和力，對E4親和力較弱。然而，最新研究發(fā)現，第三種受體可能存在，其特異性與LTE4結合。有體外研究[2]表明LTC4、LTD4、LTE4還可與P2Y12受體結合，從而調節(jié)人類嗜酸性粒細胞釋放嗜酸性粒細胞陽離子蛋白（eosinophilcationicprotein，ECP），而LTE4的這種作用最強。但人類肺部是否存在P2Y12受體，目前還沒有相關研究。

　　白三烯與氣道重塑

　　就哮喘患者而言，氣道反復損傷和修復導致了氣道壁結構的改變。氣道結構改變包括上皮損傷，上皮下纖維化，氣道平滑肌增生，杯狀細胞肥大和增生以及血管生成等。傳統意義上，這些結構的改變是長期持續(xù)氣道炎癥刺激的結果。但是也有研究表明，在哮喘患兒中，氣道重塑可能與氣道炎癥同時發(fā)生，但慢性持續(xù)的炎癥刺激可能促使氣道反復的損傷和修復，從而加重氣道結構的改變[3]。

　　CysLT可以誘導人的支氣管平滑肌細胞和單核細胞產生血管內皮生長因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF），介導膠原沉積[4]，而成纖維細胞的半胱酰胺白三烯１受體（CysLTIR）可促進周圍小氣道成纖維細胞的增生和肥大[5]。我國的一項動物研究[6]顯示，選擇性LT受體拮抗劑維魯司特（verlukast）可特異性結合LTD4（LTD4），抑制肺泡巨噬細胞釋放膠原及纖維生長因子，從而抑制氣道重塑。同時，使用維司斯特對小鼠進行灌胃治療也可以抑制調控氣道重塑基質金屬蛋白酶-2（MMP-2）和MMP-9的表達，從而抑制氣道重塑。Henderson等[7,8]在研究中發(fā)現，對卵清蛋白（OVA）致敏后的小鼠使用LT拮抗劑孟魯司特治療后，能顯著減少氣道嗜酸性細胞滲出，減少黏液栓形成，減輕氣道平滑肌層增厚和上皮下纖維化，并部分逆轉已經存在的氣道平滑?。ˋSM）增加和上皮下膠原沉積，從而證明了孟魯司特具有抗氣道重塑的作用，同時證明激素不能改善過敏原引起的氣道結構改變。也有學者得出類似結論[9]，即在OVA致敏的小鼠哮喘模型中，LT受體拮抗劑孟魯司特能抑制氣道重塑過程，包括顯著減少氣道內嗜酸性細胞浸潤，減少杯狀細胞增生、黏液分泌阻塞以及肺纖維化，但對氣道平滑肌的肥大無改善作用。另外OVA致敏的小鼠與未致敏的小鼠比較，氣道上皮明顯脫落，但是加用孟魯司特治療后能顯著減少OVA致敏小鼠氣道上皮細胞的脫落，提示孟魯司特可能通過抑制氣道上皮損傷而產生抗氣道重塑的作用。另外，嗜酸粒細胞被認為在氣道炎癥和重塑中發(fā)揮關鍵作用，它通過產生多種炎性介質和細胞因子[如轉化生長因子-p（TGF-p），VEGF，MMP-9，金屬蛋白酶類組織抑制劑-1（TIMP-1），白細胞介素-13（IL-13）]導致基質增生和網狀基底膜增厚，而LT調節(jié)劑可抑制外周血、痰以及肺泡灌洗液樣本中的嗜酸粒細胞浸潤。

　　在另一項國外開放性隨訪研究中[10]，研究者針對7例慢性持續(xù)性哮喘患兒隨訪4年，發(fā)現在使用沙丁胺醇和氟替卡松治療3個月后，患兒肺功能仍顯示高殘氣量，肺計算機體層攝影（CT）也提示患兒存在支氣管周圍的過度充氣，故在繼續(xù)使用氟替卡松的基礎上加用孟魯司特治療，4年后發(fā)現，除1例患兒外，大部分患兒的肺功能均有所改善，肺CT表現恢復正常。說明LT受體拮抗劑可能會減輕上皮下纖維化以及其引發(fā)的空氣潴留。

　　孟魯司特在哮喘治療中的應用現狀

　　孟魯司特對哮喘急性發(fā)作情況的改善

　　兒童哮喘急性發(fā)作在兒童住院原因中占據很大一部分比例。哮喘急性發(fā)作的嚴重程度可以分為輕、中、重和危及生命4個部分（按照SIGN/BTS的標準分類）[11]。目前，規(guī)律使用LT受體拮抗劑（如孟魯司特）可有效治療兒童輕度間歇性哮喘已獲得研究證實,LT受體拮抗劑不但可以改善肺功能，還能減少急性發(fā)作并且改善臨床癥狀[12,13]。有研究表明在成人急性哮喘發(fā)作時，靜脈使用孟魯司特能改善第一秒用力呼氣容積（FEV1）[14,15]。另一項成人隨機、雙盲、安慰劑對照的研究[16]顯示，口服孟魯司特治療急性哮喘發(fā)作老年住院患者（平均年齡52歲）在住院時間、呼氣峰流速，FEV1、氧飽和度以及臨床癥狀這幾方面與對照組的差異無顯著統計學意義。Todi等[17]的一項隨機、雙盲、對照試驗顯示，對于5~15歲的急性中重度哮喘發(fā)作患兒，在使用全身激素和支氣管擴張劑標準治療的情況下加用孟魯司特治療未明顯改善臨床癥狀和肺功能等相關指標（與對照組相比）?，F代英國哮喘管理指南（BTS/SIGN,2009）推薦，對于2歲以上的哮喘患兒，輕度急性哮喘發(fā)作時給予初步處理后可開始口服孟魯司特，這能夠減輕臨床癥狀、減少進一步就醫(yī)率[11]。然而，無明確的證據表明中至重度哮喘急性發(fā)作時口服孟魯司特是否有效。關于2歲以下的兒童是否可以口服孟魯司特，目前還不明確。

　　國外有部分研究發(fā)現，氣道重塑可能發(fā)生在哮喘的急性發(fā)作期，而不是持續(xù)慢性氣道炎癥刺激的結果，但是氣道慢性炎癥可能促使氣道重塑惡化[18-21]。有研究表明，對吸入變應原后的輕度哮喘患者進行內鏡下活檢，發(fā)現促炎癥因子和重塑標志物均明顯增多，并且在急性發(fā)作后的7d內，炎癥因子標志物逐漸消失，而重塑標志物卻持續(xù)存在[22-24]。

　　孟魯司特對不同程度哮喘的改善

　　孟魯司特治療輕至中度哮喘：LT調節(jié)劑是目前惟一可單獨應用的長期控制藥，2006年GINA和中國哮喘防治指南（2006）中均指出，LT受體拮抗劑單獨使用適合于輕度哮喘的治療。2000年3月，美國食品和藥物管理局（FDA）批準孟魯司特用于預防和長期治療2~5歲的哮喘患兒。

　　一項在全世界93個研究中心進行的大型臨床對照試驗表明，2~5歲兒童口服孟魯司特4mg/d與口服安慰劑相比，孟魯司特能明顯抑制中度持續(xù)性哮喘，而且在日間癥狀（如咳嗽、喘息、呼吸困難、活動受限）、夜間癥狀（如咳嗽）的改善、β受體激動劑的使用量、有哮喘癥狀的天數、以及外周血嗜酸性粒細胞計數等方面的差異均有統計學意義[25]。

　　一項雙盲、隨機研究的結果表明，對于輕度持續(xù)性哮喘兒童，單用孟魯司特能夠緩解哮喘患兒的支氣管炎癥和痙攣狀態(tài)，減輕LT所致的易受激惹癥狀，明顯改善肺功能[26]。Szefler等[27]的研究則表明，2~4歲輕度持續(xù)性哮喘患兒吸入布地奈德或口服孟魯司特后，吸入激素組在需接受其他藥物治療、需要口服激素治療、急性哮喘發(fā)作、改善臨床癥狀等方面均優(yōu)于口服孟魯司特組。而印度一項類似的研究表明[28]，對于2~12歲的輕度持續(xù)性哮喘患兒，長期吸入激素在改善肺功能、減少住院率、減少其他藥物使用等方面優(yōu)于口服孟魯司特。說明在輕度哮喘治療中，單用LT拮抗劑的治療效果明顯優(yōu)于安慰劑，但是弱于吸入糖皮質激素治療。

　　但是LT受體拮抗劑的藥物不良反應少，患者耐受性好，患兒因年齡小而吸入激素方法不當或者激素應用依從性差、激素不敏感等問題出現時，激素應用可能存在一定的限制，而LT受體拮抗劑藥物（孟魯司特等）可以彌補這些不足。2006年版GINA已提出LT受體拮抗劑治療輕度持續(xù)性哮喘患者效果明顯。

　　有研究表明，當受到大劑量的變應原刺激時，哮喘患者的氣道會增強肌纖維母細胞合成膠原的能力，因此，肌纖維母細胞在氣道重塑過程中發(fā)揮重要作用[29,30]。Kelly等[30]在研究中發(fā)現，對于病情穩(wěn)定的輕度哮喘患者，先予低劑量的變應原刺激，然后予LT受體拮抗劑孟魯司特治療8周，患者氣道內的淋巴細胞與肌成纖維細胞數量均有所減少，說明了LT受體拮抗劑在一定程度上阻止了哮喘患者氣道細胞結構的改變。

　　孟魯司特治療中重度哮喘：支氣管炎哮喘是一種反復的慢性炎癥疾病，因此哮喘治療依賴于長期的抗炎治療，而糖皮質激素是長期治療哮喘的首選藥物。依據最新的全球哮喘防治建議，吸入糖皮質激素聯合長效β受體激動劑被推薦作為中重度哮喘的每日用藥方案。但是在哮喘病理因素中，炎性介質作用不容小覷，LT是其中一種強效的促炎介質。有研究表明，糖皮質激素不能有效抑制體內LT的合成與釋放，因而LT受體拮抗劑作為聯合治療不僅可減少中至重度哮喘患者每天吸入糖皮質激素的劑量,并可發(fā)揮部分抗炎作用而提高臨床療效。

　　Philip等[31]報告，對于吸入中等劑量糖皮質激素不能有效控制哮喘癥狀的重度哮喘患兒，可加入孟魯司特，其可改善患兒哮喘癥狀，并可減少糖皮質激素的用量。鐘韓榮等[32]的研究表明，在中重度哮喘患兒中，吸入激素基礎上加用孟魯司特可持續(xù)改善患兒肺功能，提高哮喘癥狀分數，減少受體激動劑用量，最終提高臨床控制率。而應紅霞[33]在研究中也得出了類似的結論，即加用孟魯司特治療組的日間哮喘癥狀評分及夜間哮喘癥狀評分、FEV1和PEF的改善、患兒的復發(fā)率均優(yōu)于對照組。

　　氣道重塑是重度哮喘的一個典型特征，Gao等[34]最新的一項成人試驗性研究表明，對于成人中重度哮喘患者，作為吸入激素和長效β受體激動劑聯合治療的輔助治療，口服孟魯司特24周能夠改善肺功能和空氣滯留情況，提示LT傾向作用于小氣道，這可能與口服孟魯司特可到達全身各部位而吸入激素很難廣泛沉積肺組織尤其是終末小氣道相關。在氣道重塑方面，加入孟魯司特的治療組與對照組之間的差異無顯著統計學意義。

　　孟魯司特治療幾種特殊類型的哮喘

　　咳嗽變異性哮喘：咳嗽變異型哮喘（CVA）又名隱匿型哮喘，是以慢性咳嗽為主要或唯一臨床表現、無明顯喘息的一種特殊類型哮喘。其發(fā)病機制目前尚不清楚，多數學者認為CVA與哮喘發(fā)病機制相似，是以嗜酸粒細胞浸潤為特征，由多種炎癥細胞和炎癥介質參與的氣道慢性炎癥。CVA的治療原則與哮喘基本相同，常用藥物有支氣管擴張劑、吸入型糖皮質激素、抗組胺藥等。近年來，LT作為一種重要的炎性介質獲得了越來越多的關注。國內何智敏等[35]在研究中發(fā)現，LT受體拮抗劑與受體激動劑聯合應用能有效控制CVA咳嗽癥狀，并能顯著降低CVA的短期復發(fā)率。而朱毅等[36]在一項臨床療效研究中認為，CVA患兒應用孟魯司特取代糖皮質激素能達到同樣的臨床治療效果，聯合應用口服孟魯司特和鹽酸丙卡特羅（美普清）治療兒童CVA值得臨床推廣應用。

　　運動誘發(fā)性哮喘：運動誘發(fā)性哮喘主要是由于在運動短時間內大量空氣進入氣道，導致氣道中大量水分丟失，進而誘發(fā)呼吸道上皮細胞表面液體滲透濃度增高，同時由于熱量的丟失，導致器官黏膜的溫度降低，這些物理刺激可導致嗜酸性粒細胞以及肥大細胞釋放出組胺、LT等介質，進而誘導支氣管平滑肌痙攣。患者在運動時LT水平將明顯升高，而LT受體拮抗劑能阻斷這一反應，故孟魯司特現階段已被推薦用于運動誘發(fā)性哮喘的治療。

　　阿司匹林誘發(fā)性哮喘：阿司匹林誘發(fā)性哮喘（aspirininducedasthma，AIA）是支氣管哮喘的一種特殊類型。20世紀初，隨著阿司匹林的臨床應用，開始出現一種由阿司匹林所誘發(fā)的哮喘。AIA典型三聯征（aspirintriad）為阿司匹林不耐受、哮喘和鼻息肉。CysLT在AIA的發(fā)病機制中起主要作用。AIA患者在環(huán)氧化酶抑制后釋放大量的CysLT。這為LT受體拮抗劑治療該類哮喘提供了理論基礎。有研究表明，預先使用LT受體拮抗劑可以防止因吸入賴氨酸阿司匹林引起的支氣管收縮反應。此外，LT受體拮抗劑可以改善AIA患者的肺功能，減少β受體激動劑的用量[37]。另一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗顯示，AIA患者接受中高劑量激素治療的情況下，與對照組相比，加用孟魯司特治療能改善肺功能、減少哮喘癥狀、提高哮喘患者生活質量分數[38]。

　　孟魯司特的不良反應

　　臨床研究中，孟魯司特的藥物不良反應少且發(fā)生率低，常見的不良反應主要包括頭痛、惡心、消化不良、腹瀉等胃腸道癥狀。美國有一些個案報告顯示，在治療哮喘過程中開始使用孟魯司特或者增加劑量時，患兒會出現焦慮等癥狀[39,40]。2009年6月，基于藥物售后監(jiān)督的數據，FDA要求LT受體拮抗劑的生產商在藥物說明書上注明該藥物存在神經精神方面不良反應的潛在風險。一項成人個例報告[41]，口服孟魯司特導致下肢皮損，停服后皮損消失，病理活檢僅皮膚真皮層輕度水腫，未見嗜酸性粒細胞等。另外，LT受體拮抗劑應用與變異性肉芽腫性血管炎（CSS）之間的關系目前仍然存在爭議。最近FDA根據不良反應報告數據庫進行一項回顧性研究，發(fā)現在181例疑似藥物誘發(fā)的CSS中，163例涉及LT受體拮抗劑。而且，大多數病例不能用激素撤退來解釋[42]。盡管存在這些問題，對于LT受體拮抗劑，尤其是孟魯司特，患者普遍耐受性和安全性好。而對于LT受體拮抗劑和CSS之間的聯系，還有待進一步研究證實。