最近的研究發(fā)現(xiàn)，哮喘患者的氣道炎癥主要發(fā)生在其小氣道內(nèi)；而且這一區(qū)域的異常，是患者出現(xiàn)氣流受限的主要原因。

　　在過(guò)去的十年里，人們?cè)u(píng)估小氣道功能障礙的方法，已經(jīng)取得了顯著的進(jìn)展，這使得人們可以將這一區(qū)域病變對(duì)健康的影響、及其對(duì)治療的反應(yīng)等，與氣道其它部位的病變進(jìn)行比較。

　　此外，醫(yī)藥方面的最新進(jìn)展，也使得全身性的生物學(xué)治療方法、以及可以產(chǎn)生較小氣霧劑顆粒的吸入裝置，得以開(kāi)發(fā)和利用；而這些新型吸入裝置，通?？梢詫⒅委熕幬镙斔偷椒蔚耐庵軈^(qū)域。

　　因此，目前需要解決的問(wèn)題是，針對(duì)小氣道的治療，是否真的可以直接轉(zhuǎn)化為對(duì)哮喘患者的健康收益，例如對(duì)其疾病控制和生活質(zhì)量方面的改善等？

　　為了評(píng)估在通過(guò)吸入和全身性給藥途徑，治療哮喘患者的小氣道病變時(shí)，其藥物治療方面的考量和理由；并直接比較哮喘患者使用大、小顆粒氣霧劑藥物治療時(shí)的效果異同，來(lái)自英國(guó)倫敦皇家Brompton醫(yī)院和英國(guó)國(guó)家心肺疾病研究所的OmarS、Usmani醫(yī)生等，進(jìn)行了一項(xiàng)綜述性研究，文章發(fā)表在近期的CurrOpinPulmMed雜志上。

　　該綜述研究的主要結(jié)論為：現(xiàn)有的證據(jù)表明，與較大顆粒的氣霧劑藥物治療相比較，使用更小顆粒的氣霧劑藥物，至少可以取得與其同樣的治療效果（在一些研究中，其還顯示出了較前者更好的療效）。

　　此外，基于現(xiàn)實(shí)生活環(huán)境的研究也顯示，與較大顆粒的氣霧劑藥物治療相比較，采用較小顆粒的氣霧劑藥物治療，可以減少患者每日吸入糖皮質(zhì)激素的劑量；并取得更好的哮喘控制和生活質(zhì)量改善。

　　因此，在選擇哮喘的最佳治療時(shí)，不應(yīng)忽視小氣道病變。

　　要點(diǎn)

　　采用小顆粒氣霧劑藥物治療外周氣道疾病具有以下優(yōu)勢(shì)：

　　1、其療效與大顆粒氣霧劑藥物的療效相當(dāng)，在某些研究中甚至更優(yōu)；

　　2、在基于現(xiàn)實(shí)生活環(huán)境的研究中，其顯示出更好的哮喘控制效果；

　　3、可以減少患者每日吸入的糖皮質(zhì)激素劑量。

　　引言

　　一些研究已經(jīng)強(qiáng)調(diào)了小氣道，在不同疾病嚴(yán)重程度和不同表型的哮喘患者，以及其它阻塞性肺疾病患者中的重要性。有關(guān)的病理生理學(xué)研究清楚地表明，小氣道是哮喘患者氣道炎癥發(fā)生的主要部位，而且，小氣道所在區(qū)域也是促成患者出現(xiàn)氣流受限的主要部位。

　　在過(guò)去的十年里，評(píng)估小氣道所在區(qū)域生理指標(biāo)的技術(shù)已經(jīng)有了很大的進(jìn)展，其中包括了脈沖振蕩評(píng)估分析、多次呼吸氮沖洗法和一氧化氮測(cè)定，以及肺部高分辨CT（HRCT）和MRI成像檢測(cè)等。而這些技術(shù)的發(fā)展，使得我們可以對(duì)該區(qū)域的病變，及其對(duì)藥物治療的反應(yīng)等加以評(píng)估。

　　此外，醫(yī)藥方面的最新進(jìn)展，也使得全身性的生物學(xué)治療方法，以及可以產(chǎn)生較小氣霧劑顆粒的吸入裝置，都得以開(kāi)發(fā)和利用；而這些新型吸入裝置，通常可以將治療藥物輸送到肺的外周區(qū)域。

　　本文將綜述在對(duì)小氣道病變進(jìn)行藥物治療時(shí)，所需要進(jìn)行的相關(guān)考量及其理由；并直接比較哮喘患者使用大、小顆粒氣霧劑進(jìn)行藥物治療時(shí)的治療比（臨床獲益與副作用之比）。

　　目前哮喘控制狀況依然不容樂(lè)觀

　　盡管哮喘的診斷技術(shù)有了很大的提高，而且其更有針對(duì)性的藥物治療方法也有了很大進(jìn)展，但迄今為止，人們對(duì)于哮喘的控制狀況仍不理想。

　　最近的一份歐洲患者報(bào)告的哮喘控制狀況橫斷面調(diào)查研究顯示，在接受治療的3000多例患者中，有相當(dāng)比例（53、5%）患者的哮喘仍然沒(méi)有得到很好的控制。此外，Demoly等還證實(shí)，在過(guò)去5年多的時(shí)間里，人們對(duì)于哮喘的控制水平并沒(méi)有提高。

　　當(dāng)然，與吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）單藥治療相比較，ICS與長(zhǎng)效β受體激動(dòng)劑（LABA）聯(lián)合療法，已大大提高了對(duì)哮喘患者的治療效果，并取得了更好的疾病控制水平；而且，可用于解釋這些藥物之間可產(chǎn)生互補(bǔ)性協(xié)同作用的生物機(jī)制也已被闡明。然而，即使已經(jīng)有了上述的聯(lián)合療法等諸多進(jìn)展，但哮喘患者的總體控制狀況仍然很差。

　　在獲得最佳的哮喘控制（GOAL）研究中，Bateman等觀察到，采用由丙酸氟替卡松和沙美特羅組成的ICS/LABA聯(lián)合療法，對(duì)哮喘患者進(jìn)行為期一年的正規(guī)治療后，盡管受試者對(duì)吸入治療的依從性達(dá)到了89%，但其取得“完全控制”者的比例僅為41%；而且其取得“良好控制”者的比例也只有71%。

　　這說(shuō)明患者對(duì)于治療藥物的依從性，不是影響其哮喘控制終點(diǎn)事件的重要混雜因素。

　　一項(xiàng)針對(duì)福莫特羅和糖皮質(zhì)激素驗(yàn)證治療（FACET）研究的事后分析顯示，在那些接受了為期一年的高劑量ICS/LABA（布地奈德800毫克/福莫特羅24毫克，每日用藥）聯(lián)合治療的哮喘患者中，受試者在研究最后2個(gè)月所能達(dá)到“良好控制”的比例也只有62%。

　　而事實(shí)上，在那些接受小劑量ICS/LABA聯(lián)合治療、和ICS單藥治療的輕癥哮喘患者中，同樣可觀察到較低的哮喘控制水平。

　　上述這些數(shù)據(jù)表明，我們目前的藥物治療方法，對(duì)于各種程度哮喘患者的控制水平，都依然停留在很差的狀態(tài)。所以，哮喘控制水平仍是一個(gè)沒(méi)有解決，但又不得不解決的問(wèn)題。

　　事實(shí)上，術(shù)語(yǔ)“哮喘”描述的是一個(gè)臨床綜合征，其在總體上包括了多種多樣表型和亞型（endotypes）的不同類(lèi)型。而這每一類(lèi)型的患者，都具有不同的發(fā)病特點(diǎn)和發(fā)病機(jī)制，其對(duì)不同治療的反應(yīng)也各不相同。因此，根據(jù)每個(gè)患者的不同情況進(jìn)行個(gè)性化治療，可能也是此類(lèi)患者治療過(guò)程中所必須考慮的問(wèn)題。

　　目前認(rèn)為，有多種因素促成了哮喘患者較差的疾病控制水平，其中包括并存的疾病（例如，鼻竇炎和胃食管反流?。?，環(huán)境因素（例如，真菌，屋塵螨，花粉，香煙煙霧），肥胖，哮喘和慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征（ACOS），心理疾病，以及對(duì)處方治療缺乏依從性等。

　　尤為重要的是，在這個(gè)籠統(tǒng)的綜合征中，人們已越來(lái)越認(rèn)識(shí)到“小氣道表型”的存在，可能促成了哮喘患者較差的控制水平。在這里，所謂的“小氣道表型”是指，患者主要表現(xiàn)為外周肺組織存在持久的病理性氣道炎癥和生理功能障礙的一種哮喘類(lèi)型。

　　小氣道：定義，病變及其功能障礙

　　肺是一種呈分支狀結(jié)構(gòu)的器官，從氣管（1級(jí)氣道）到肺泡（23級(jí)氣道）可細(xì)分為很多節(jié)段。其中，小氣道被定義為：內(nèi)部直徑小于2毫米的氣道（其包括第8-23級(jí)氣道）；而大氣道的內(nèi)部直徑則大于2毫米（包括了第1-7級(jí)氣道）。

　　此外，肺組織也可分為輸送吸入空氣的傳導(dǎo)性氣道區(qū)（包括第1-16級(jí)氣道），和參與氣體交換的呼吸肺泡區(qū)（包括第17-23級(jí)氣道），以及介于二者之間、位于終末細(xì)支氣管水平的過(guò)渡區(qū)等。

　　病理學(xué)家早已證實(shí)，哮喘不僅是一種大氣道疾病，其同時(shí)也是一種小氣道疾病。而且，目前普遍認(rèn)為，小氣道是哮喘患者出現(xiàn)生理氣流受限的主要部位。在重癥哮喘患者中，小氣道的功能障礙是顯而易見(jiàn)的，但越來(lái)越多的證據(jù)表明，其在輕癥哮喘患者中也同樣存在。

　　此外，在諸如夜間哮喘，運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的哮喘和過(guò)敏性哮喘等不同表型的哮喘患者中，均已證實(shí)了其遠(yuǎn)端氣道炎癥、及其與小氣道相關(guān)的生理功能障礙的存在。

　　針對(duì)小氣道的治療藥物

　　綜上所述，現(xiàn)有的病理生理學(xué)證據(jù)均支持對(duì)哮喘患者的小氣道病變進(jìn)行治療；然而，目前用于臨床的大多數(shù)吸入療法，都不能使藥物充分地達(dá)到遠(yuǎn)端肺區(qū)，也就是小氣道內(nèi)。

　　在一個(gè)精心設(shè)計(jì)的研究中，Berry等證實(shí)了對(duì)哮喘患者的持續(xù)性小氣道炎癥進(jìn)行治療的必要性。該研究發(fā)現(xiàn)，盡管已經(jīng)根據(jù)哮喘治療指南的4步治療法，優(yōu)化了哮喘患者的霧化吸入治療，但這些患者的肺泡一氧化氮水平，及其支氣管肺泡灌洗（BAL）液內(nèi)的嗜酸性粒細(xì)胞水平，仍呈增高狀態(tài)。

　　而且，在這些患者接受了為期1個(gè)月的加倍劑量ICS吸入治療后，其肺泡一氧化氮水平并無(wú)減少。因此，研究者認(rèn)為，，在治療持續(xù)性的小氣道炎癥時(shí)，傳統(tǒng)的吸入裝置并不能有效地將藥物輸送到位。

　　然而，上述患者在接受了為其2周的口服糖皮質(zhì)激素治療后，其肺泡一氧化氮水平則明顯降低。因此，這也支持了研究者的以下假設(shè)，那就是，應(yīng)該針對(duì)哮喘患者的小氣道進(jìn)行抗炎治療。

　　不同的霧化吸入器所發(fā)出的藥物顆粒大小也不同，但是大多數(shù)傳統(tǒng)吸入器所發(fā)出的藥物顆粒都較大（表1）。

　　通常而言，與干粉吸入器（DPI）相比較，壓力式定量氣霧裝置（pMDI）所釋放出的藥物粒徑更小；而在壓力式定量氣霧裝置中，氫氟烷烴（HFA）溶液霧化器所產(chǎn)生的藥物粒徑，又較HFA懸浮液霧化器所產(chǎn)生的粒徑更小。

　　表1、常見(jiàn)的糖皮質(zhì)激素制劑及常見(jiàn)霧化吸入裝置所發(fā)出藥物顆粒的大小

　　CIC=環(huán)索奈德；MMAD=質(zhì)量中值空氣動(dòng)力學(xué)直徑（massmedianaerodynamicdiameter）；DPI=干粉吸入器；HFA=氫氟烷烴；pMDI=壓力式定量氣霧裝置。

　　為了敘述方便，本文將小顆粒氣霧劑定義為：那些質(zhì)量中值空氣動(dòng)力學(xué)直徑（粒徑）為2微米或更小的氣霧劑。

　　目前，臨床上常規(guī)使用的絕大多數(shù)傳統(tǒng)的吸入裝置，只能取得相對(duì)較低水平的總肺沉積（TLD）；其在最好的情況下，也只有10%-20%的吸入藥物能沉積在肺部。因此，此類(lèi)吸入器可導(dǎo)致藥物劑量的五分之四被浪費(fèi)；而且，通過(guò)胃腸道吸收，這些被浪費(fèi)的劑量，還可能促成其全身性的生物效應(yīng)和不良反應(yīng)。

　　當(dāng)然，現(xiàn)有的研究已證實(shí)，不同吸入裝置之間的TLD可以表現(xiàn)出顯著的差異。在吸入器的特性方面，可以影響吸入治療藥物的肺部沉積量，及其在氣道內(nèi)分布區(qū)域（中央和遠(yuǎn)端）的最重要因素，是吸入器所釋放藥物顆粒的大小。

　　在過(guò)去的十年里，通過(guò)配方科學(xué)家，吸入裝置工程師和氣霧劑物理學(xué)家的共同努力，一些能以較慢的速度，發(fā)出較小藥物顆粒的新一代吸入裝置已經(jīng)誕生（表1）。采用此類(lèi)吸入裝置進(jìn)行治療，不僅可以取得更好的TLD（約為30%~50%）；更為重要的是，其還能有效地使氣霧劑進(jìn)入到肺的外圍。

　　Usmani等證實(shí)，與3微米和6微米的較大顆粒相比較，小顆粒（1、5微米）的短效β受體激動(dòng)劑沙丁胺醇配方，在輕度哮喘患者中可以取得更好的TLD。上述三種徑粒氣霧劑所能取得的TLD，在所吸入藥物劑量中的占比分別為56%，50%，和46%。

　　研究者還注意到，較小的沙丁胺醇顆粒進(jìn)入到外周氣道內(nèi)的數(shù)量明顯更多。其在1、5微米、3微米，和6微米氣霧劑顆粒組中的進(jìn)入指數(shù)分別為0、79、0、60，和0、36。此外，盡管對(duì)于3微米和6微米較大顆粒的氣霧劑而言，緩慢的吸入速度可以較快速吸入治療，產(chǎn)生更有效的肺沉積，但吸入速度差異對(duì)于小顆粒氣霧劑的肺沉積影響則較少。

　　更為重要的是，與3微米和6微米的較大顆粒相比較，1、5微米沙丁胺醇顆粒在喉部的沉積量會(huì)更低，其占到吸入總量的比例分別為15%，31%，和43%。

　　2項(xiàng)有關(guān)哮喘患者吸入藥物肺部沉積的研究顯示，通過(guò)pMDI中的HFA溶液霧化器釋放小顆粒環(huán)索奈德（CIC），或丙酸倍氯米松（BDP）進(jìn)行ICS單藥治療時(shí)，其藥物在外周肺內(nèi)的沉積比例，分別達(dá)到了吸入總量的56%和42%。

　　其中，有關(guān)環(huán)索奈德的研究，采用了1、1微米大小的霧化顆粒，受試者的平均一秒鐘用力呼氣容積（FEV1）為94、5%預(yù)測(cè)值；而有關(guān)丙酸倍氯米松（BDP）的研究，則采用了接近0、9微米大小的霧化顆粒，其所有受試者的FEV1均大于90%預(yù)測(cè)值，盡管該研究在進(jìn)行沉積量分析時(shí)，沒(méi)有對(duì)肺通氣和肺容積比等因素進(jìn)行校正。

　　此外，一種無(wú)推進(jìn)劑的軟霧霧化吸入器，能以緩慢的出口速度發(fā)散出更小的BUD藥物顆粒（接近2微米）。其在哮喘患者中的使用，已顯示出更好的TLD（51、6%），更低的口咽部藥物沉積（19、3%），以及外周肺內(nèi)更多的藥物進(jìn)入量。其所吸入藥物的肺外周/中心分布比（P/C）可達(dá)1、34。

　　而相比之下，采用DPI吸入BUD時(shí)，其所能達(dá)到的最佳TLD只有28、5%，而口咽部藥物沉積量及其P/C值，則分別為49、3%，和0、95。

　　盡管上述這一特定的藥物-吸入裝置組合還在研發(fā)之中，但慢性阻塞性肺疾病患者已可以通過(guò)這類(lèi)裝置進(jìn)行其他一些藥物（如噻托溴銨和奧達(dá)特羅等）的小顆粒霧化吸入治療。而且，此類(lèi)噻托溴銨吸入療法在哮喘患者中的應(yīng)用，最近也引起了人們的較大興趣。

　　采用HFA溶液pMDI進(jìn)行小顆粒（接近1、5微米）BDP和福莫特羅組合氣霧劑治療的藥物沉積研究顯示，在所吸入肺內(nèi)的藥物總劑量中，沉積在肺外周部分和中央部分的比例，分別占到了大約三分之一，和三分之二。

　　此外，最近一個(gè)使用新型DPI裝置進(jìn)行小顆粒（接近1、5微米）BDP/福莫特羅吸入治療的研究，也得出了藥物在肺部外周/中央的類(lèi)似沉積比例。而相比之下，另一些研究則表明，大顆粒氣霧劑進(jìn)入外周氣道的能力很不理想。

　　綜上所述，有關(guān)哮喘患者吸入藥物肺部沉積研究的數(shù)據(jù)表明，小顆粒氣霧劑不僅可以取得更好的肺部沉積，而且能更有效地進(jìn)入到外周肺內(nèi)，從而使大、小氣道內(nèi)均有較多藥物進(jìn)入。

　　小顆粒與大顆粒氣霧劑的比較

　　一些研究已經(jīng)表明，吸入小顆粒的氣霧劑，可以改善哮喘患者的小氣道功能障礙及其炎癥的標(biāo)志物。因此，目前的關(guān)鍵問(wèn)題是，這種小顆粒吸入技術(shù)的創(chuàng)新，是否能直接轉(zhuǎn)化為哮喘患者在疾病控制和生活質(zhì)量改善方面的效益？尤其是當(dāng)其與大顆粒氣霧劑直接相比較時(shí)，小顆粒氣霧劑對(duì)于哮喘患者是否有額外的優(yōu)勢(shì)？

　　目前，已有許多研究直接比較了哮喘患者，使用大、小顆粒氣霧劑進(jìn)行ICS單藥治療，和ICS/LABA聯(lián)合治療時(shí)，其對(duì)受試者以患者為中心的預(yù)后指標(biāo)的影響。這些指標(biāo)包括：哮喘控制狀況，相關(guān)癥狀評(píng)分，以及生活質(zhì)量指標(biāo)等。其中，相關(guān)的臨床試驗(yàn)研究，和基于真實(shí)生活的研究，均已在本綜述的表格中進(jìn)行了詳細(xì)的介紹（詳見(jiàn)原文的表2和表3，以及表4。編譯者注）。

　　綜合這些研究的數(shù)據(jù)，其主要表明了以下的關(guān)鍵信息：

　?。?）小顆粒氣霧劑藥物的療效與大顆粒氣霧劑藥物的療效相當(dāng)，在某些研究中甚至更優(yōu)；

　?。?）小顆粒氣霧劑藥物可以減少患者每日的吸入糖皮質(zhì)激素劑量。

　?。?）在基于現(xiàn)實(shí)生活的研究中，小顆粒氣霧劑藥物可以取得更好的哮喘控制水平和生活質(zhì)量改善；

　?。?）一些研究表明，較小顆粒氣霧劑可以提高相關(guān)藥物的治療比。

　　以下將對(duì)這些問(wèn)題進(jìn)行更為詳細(xì)的討論。

　　針對(duì)哮喘患者的臨床對(duì)照試驗(yàn)

　　一些有對(duì)照的臨床試驗(yàn)已經(jīng)表明，在進(jìn)行ICS單藥治療時(shí)，采用小顆粒的氣霧劑吸入療法，可以取得較之大顆粒氣霧劑治療更好的哮喘控制。

　　Hoshino比較了為期2個(gè)月、經(jīng)pMDI霧化的小顆粒（接近于1、1微米）CIC治療（200微克，每日一次），與經(jīng)DPI霧化的較大顆粒（接近于5、4微米）丙酸氟替卡松（FP，100微克，每日兩次）治療，對(duì)于輕度哮喘患者哮喘控制水平的影響。

　　該研究的所有受試者均預(yù)先接受了2個(gè)月的導(dǎo)入期經(jīng)DPI霧化的FP（200微克，每日一次）治療，以便使其病情達(dá)到穩(wěn)定的狀態(tài)。

　　研究結(jié)果顯示，與較大顆粒的FP氣霧劑相比較，較小顆粒的CIC氣霧劑可顯著改善受試者的哮喘控制狀況和哮喘癥狀，以及與患者小氣道功能障礙相關(guān)的生理指標(biāo)。其中，包括對(duì)遠(yuǎn)端氣道功能的脈沖振蕩肺功能檢測(cè)（IOS）評(píng)估指標(biāo)，及其后期誘導(dǎo)痰內(nèi)的嗜酸性粒細(xì)胞百分比等。

　　然而，2組受試者的肺功能測(cè)定指標(biāo)均沒(méi)有發(fā)生變化，這提示相關(guān)的肺功能測(cè)定指標(biāo)相當(dāng)不敏感，其不足以充分反映那些以周?chē)鷼獾罏閮?yōu)先治療目標(biāo)的小顆粒氣霧劑藥物的療效。

　　此外，也有研究顯示，與較大顆粒的ICS氣霧劑相比較，采用經(jīng)pMDI霧化的小顆粒BDP氣霧劑吸入治療，可使受試者的哮喘控制狀況、及其生活質(zhì)量指標(biāo)得到更好的改善。

　　那些針對(duì)小顆粒與較大顆粒ICS/LABA組合氣霧劑對(duì)哮喘控制狀況的研究表明，盡管一些研究顯示小顆粒氣霧劑有更顯著的哮喘控制效果，但從總體來(lái)看，這2種大小ICS/LABA組合氣霧劑顆粒，對(duì)于受試者的哮喘控制效果基本相當(dāng)。

　　在由Huchon等進(jìn)行的一項(xiàng)研究中，645例中、重度哮喘患者，通過(guò)單一的pMDI式HFA吸入器，接受了為期6個(gè)月的小顆粒（接近于1、5微米）BDP/福莫特羅（200微克/12微克，每日兩次）氣霧劑霧化治療。

　　結(jié)果顯示，與那些通過(guò)2個(gè)獨(dú)立的氯氟化碳（CFC）溶液吸入器，進(jìn)行相同藥物吸入治療的受試者相比較（即：BDP，500微克，每日兩次；和福莫特羅12微克，每日兩次），那些通過(guò)單一HFA吸入器進(jìn)行治療的患者，其哮喘控制水平具有更大的改善。

　　此外，由Vos等針對(duì)24例穩(wěn)定期哮喘患者所進(jìn)行的一項(xiàng)研究也顯示，盡管受試者在吸入治療方法轉(zhuǎn)換之前所使用的吸入療法有很大的異質(zhì)性，但當(dāng)其從大顆粒的氣霧劑吸入治療，改為經(jīng)pMDI霧化的小顆粒BDP/福莫特羅組合氣霧劑吸入治療時(shí)，患者的哮喘控制水平與其基線時(shí)相比較，都有顯著的改善；而且這種改善還與受試者小氣道影像指標(biāo)的顯著變化相關(guān)。

　　降低吸入糖皮質(zhì)激素的劑量

　　哮喘患者的管理目標(biāo)之一，就是要對(duì)穩(wěn)定期患者進(jìn)行定期評(píng)估，并通過(guò)降階梯療法（step-downtherapy）來(lái)避免其過(guò)度治療。尤其是對(duì)于那些使用高劑量ICS治療的患者，更應(yīng)如此。此前的研究表明，使用大顆粒ICS氣霧劑可以有效減少I(mǎi)CS的吸入劑量，且不降低患者的哮喘控制水平。

　　而最近的研究也證實(shí)，無(wú)論是作為單藥治療，或是與LABA聯(lián)用時(shí)，小顆粒的ICS氣霧劑都可以產(chǎn)生與上述大顆粒ICS氣霧劑同樣的效果。

　　Knox等研究了哮喘患者在接受小顆粒ICS單藥治療時(shí)，采用降階梯（step-down）給藥策略的效果。

　　研究者將那些接受pMDI霧化的FP治療（500微克，每日一次），且病情控制良好的哮喘患者，隨機(jī)分為2組，并分別接受為期2周的以下治療。即：其中一組繼續(xù)使用經(jīng)pMDI霧化的相同劑量（500微克）大顆粒FP氣霧劑吸入治療；另外一組則降階為經(jīng)pMDI霧化的小顆粒CIC氣霧劑（160微克）吸入治療。

　　該研究結(jié)果顯示，2個(gè)治療組之間的哮喘控制水平相似；而且，即使將患者ICS的FP劑量降低到另一組那樣的較低劑量時(shí)，也仍然可以有效地維持其哮喘控制水平。

　　而B(niǎo)ateman等則研究了那些需要維持性口服糖皮質(zhì)激素治療的嚴(yán)重持續(xù)性哮喘患者，在接受小顆粒CIC氣霧劑降階梯治療時(shí)的效果。在該研究中，受試者被隨機(jī)分配到以下三個(gè)平行的治療組：①經(jīng)pMDI霧化的CIC，640微克，每日1次；②經(jīng)pMDI霧化的CIC，1280微克，每日1次；或③安慰劑治療。3組受試者的研究治療期均為3個(gè)月。

　　研究結(jié)果顯示，經(jīng)3個(gè)月的治療后，CIC氣霧劑組患者的口服潑尼松龍劑量均顯著減少。其在640微克和1280微克治療組患者中的減少幅度分別達(dá)到了47%和63%，且無(wú)受試者的哮喘控制水平出現(xiàn)惡化。

　　同樣，也有研究發(fā)現(xiàn)，采用大顆粒ICS氣霧劑進(jìn)行吸入治療，如經(jīng)DPI霧化的FP和BUD等，也可以取得與上述類(lèi)似的、減少患者口服糖皮質(zhì)激素劑量的效果。

　　在組合氣霧劑的吸入治療方面，已有研究顯示，當(dāng)患者從高劑量的大顆粒聯(lián)合吸入治療，降階為小顆粒的ICS/LABA組合（BDP/福莫特羅）氣霧劑吸入治療時(shí)，仍可維持其原有的哮喘控制水平。

　　Papi等將那些經(jīng)大劑量的大顆粒FP和沙美特羅（1000／100微克，每日1次）控制良好達(dá)2個(gè)月的哮喘患者，分為兩個(gè)平行的治療組，并分別給予其以下為期6個(gè)月的半量ICS降階梯吸入治療，即：①經(jīng)DPI霧化的大顆粒FP/沙美特羅（500/100微克）霧化吸入；或②經(jīng)pMDI霧化的小顆粒BDP/福莫特羅（400/24微克）霧化吸入。

　　研究結(jié)果顯示，上述2個(gè)治療組患者，在其上午呼氣流量峰值方面所取得的治療效果基本相似。尤其值得一提的是，與那些降階為經(jīng)DPI霧化的大顆粒FP/沙美特羅治療組患者相比較，那些降階為經(jīng)pMDI霧化的小顆粒BDP/福莫特羅治療組患者，并沒(méi)有出現(xiàn)哮喘控制水平的惡化。至研究結(jié)束時(shí)，大、小顆粒霧化組患者取得哮喘控制的比例分別為94、4%和96%，無(wú)顯著性差異。

　　此外，該研究還觀察到，經(jīng)過(guò)6個(gè)月的治療后，經(jīng)pMDI霧化的小顆粒BDP/福莫特羅治療組患者的累積平均ICS劑量為57、7毫克，明顯低于經(jīng)DPI霧化的大顆粒FP/沙美特羅患者75、4毫克的這一劑量。

　　哮喘控制和基于現(xiàn)實(shí)生活的研究

　　由于在絕大多數(shù)有對(duì)照的臨床試驗(yàn)研究中，其受試者均是經(jīng)過(guò)了高度選擇，且完全滿足相關(guān)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的哮喘患者，因此，其可能代表不了“真實(shí)的”日常臨床實(shí)踐中，人們所能看到的該病的異質(zhì)性。

　　而在事實(shí)上，人們已經(jīng)觀察到，只有6%的現(xiàn)實(shí)生活中的哮喘患者，能夠符合對(duì)照臨床試驗(yàn)中的患者納入標(biāo)準(zhǔn)。因此，這些臨床試驗(yàn)的結(jié)果，是否適用于在日常臨床實(shí)踐中所看到的患者，也受到了人們的質(zhì)疑。

　　而一些基于現(xiàn)實(shí)生活的研究也已經(jīng)表明，在采用ICS單藥吸入治療時(shí)，經(jīng)pMDI霧化的小顆粒BDP氣霧劑，與較大顆粒的ICS氣霧劑治療相比較，可以取得更好的哮喘控制水平，和相似的疾病急性加重水平。

　　在基于現(xiàn)實(shí)生活的研究中，需要著重的考慮因素包括：有些此類(lèi)研究需要對(duì)相關(guān)的混雜因素進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)調(diào)整；有些針對(duì)氣霧劑顆粒大小的研究，將其在首次或初始處方此類(lèi)藥物的人群，與那些劑量遞增或劑量增加的人群進(jìn)行了比較；還有一些研究使用了不同的方法來(lái)定義其哮喘，而且這些研究通常是采用包含了許多終點(diǎn)事件的綜合指標(biāo)，來(lái)進(jìn)行哮喘的定義。

　　目前，已有基于現(xiàn)實(shí)生活的研究證實(shí)，與較大顆粒的ICS/LABA氣霧劑治療相比較，采用經(jīng)pMDI霧化的小顆粒BDP/福莫特羅氣霧劑治療，可以取得更高的哮喘控制水平，更好的生活質(zhì)量指數(shù)和較低的每日ICS劑量。

　　Allegra等在意大利針對(duì)哮喘患者所進(jìn)行的一項(xiàng)橫斷面調(diào)查顯示了如下的結(jié)果：

　　那些（N=454）接受經(jīng)pMDI霧化的小顆粒BDP/福莫特羅氣霧劑治療的受試者，其哮喘控制水平為76%，明顯高于那些（N=453）接受經(jīng)DPI霧化的大顆粒BUD/福莫特羅氣霧劑治療者69%的這一水平；而其與那些（N=473）接受大顆粒FP/沙美特羅氣霧劑治療患者（無(wú)論所使用的霧化器是pMDI或是DPI）71%的哮喘控制水平則相似。

　　此外，在患者與健康相關(guān)的生活質(zhì)量狀況改善方面，小顆粒的BDP/福莫特羅氣霧劑，與經(jīng)DPI霧化的大顆粒BUD/福莫特羅氣霧劑吸入治療的效果相當(dāng)；但其效果明顯優(yōu)于大顆粒的FP/沙美特羅氣霧劑吸入治療。

　　而且，小顆粒組合氣霧劑組患者的平均ICS日劑量也明顯更低。其在經(jīng)pMDI霧化的BDP/福莫特羅，F(xiàn)P/沙美特羅，和DPI-BUD/福莫特羅組受試者中的這一劑量分別為311微克，675微克，和590微克。除上述外，也有研究調(diào)查了從大顆粒到小顆粒組合氣霧劑的轉(zhuǎn)換治療，對(duì)于患者哮喘控制水平的影響。

　　例如，Popov等的研究證實(shí)，那些從大顆粒DPI-BUD/福莫特羅，或DPI-FP/沙美特羅氣霧劑治療，轉(zhuǎn)換為2個(gè)月的小顆粒經(jīng)pMDI霧化的BDP/福莫特羅氣霧劑治療后，可使哮喘患者的生活質(zhì)量指標(biāo)，較其基線值顯著改善。

　　Popov等還采用肺活量這一評(píng)估小氣道功能的間接指標(biāo)，明確了其研究中的“最佳應(yīng)答患者”，并對(duì)這些患者進(jìn)行了亞組分析。結(jié)果顯示，在該亞組患者中，那些接受了經(jīng)pMDI霧化的小顆粒BDP/福莫特羅氣霧劑治療的患者，其炎性指數(shù)（包括了呼出的氣體溫度，血液中的嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)目，和C-反應(yīng)蛋白等參數(shù)）有顯著的改善。

　　Price等的研究也證實(shí)，從大顆粒的FP/沙美特羅氣霧劑（無(wú)論所使用的霧化器是pMDI或是DPI），轉(zhuǎn)換為經(jīng)pMDI霧化的小顆粒BDP/福莫特羅氣霧劑治療后，受試者的哮喘控制水平無(wú)明顯下降；而且，其ICS劑量會(huì)基本保持不變或變得更低。因而，這種轉(zhuǎn)換治療還和受試者與哮喘相關(guān)醫(yī)療費(fèi)用的顯著減少相關(guān)。

　　此外，一些采用小顆粒ICS氣霧劑進(jìn)行單藥治療的研究也顯示，小顆粒氣霧劑可以減少受試者的ICS劑量。

　　安全性與療效

　　吸入藥物的臨床療效主要由其在肺內(nèi)的沉積量（肺總劑量）所決定。對(duì)于糖皮質(zhì)激素而言，在藥物劑量達(dá)到約800~1000微克BDP當(dāng)量的平臺(tái)期前，其會(huì)存在一種量-效反應(yīng)關(guān)系；但當(dāng)劑量超過(guò)該平臺(tái)期后，即使ICS的劑量再增加，其臨床療效也不會(huì)再有明顯的改善。而且在藥物到達(dá)肺部時(shí)，其還可能被吸收到患者的體循環(huán)內(nèi)，并引起潛在的全身性副作用（肺部生物利用度）。

　　此外，吸入藥物沉積在口咽部的劑量，可以促成其口咽局部的副作用；而且，當(dāng)其被吞入消化道后，也可能引起全身性的不良反應(yīng)（口服給藥生物利用度）。

　　所以，臨床醫(yī)生需根據(jù)ICS的藥理特性，劑量，相關(guān)的吸入裝置及其氣霧劑特性等，做出審慎的判斷，以最大限度地提高相關(guān)吸入治療的療效，并將其不良反應(yīng)控制在最少。

　　在氣霧劑特性方面，與較大顆粒的氣霧劑相比較，小顆粒氣霧劑可以產(chǎn)生更少的口腔沉積，而代之以更大的TLD。也就是說(shuō)，其產(chǎn)生口服生物利用度的可能性較小，而產(chǎn)生臨床療效可能性更大。所以，小顆粒氣霧劑可能會(huì)具有更好的治療比；當(dāng)然，其也可能會(huì)有更大的肺部生物利用度。

　　在這方面，我們應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，并非所有的糖皮質(zhì)激素都有相同的藥理學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)表現(xiàn)，因此，在理解藥物沉積對(duì)于吸入氣霧劑治療比的影響時(shí)，上述這些因素都應(yīng)納入考慮的范圍。例如，糖皮質(zhì)激素中的CIC和FP具有較高的首過(guò)代謝，和相對(duì)可以忽略的口服生物利用度。

　　因此，與那些具有較高口服生物利用度的糖皮質(zhì)激素，如BUD和BDP等相比較，減少前一類(lèi)藥物口腔沉積的重要性可能并不突出。但降低這類(lèi)藥物在口咽部的實(shí)際沉積，仍可能減少其局部的副作用。此外，一些ICS（如BDP和CIC等）屬于前體藥物，其吸入肺內(nèi)后，需要由局部的肺酯酶將其激活，才能起效。

　　目前的研究表明，當(dāng)以等效ICS劑量的大、小顆粒氣霧劑進(jìn)行比較時(shí)，小顆粒氣霧劑的局部和全身性暴露，可顯示出更好的安全性。例如，Newman等發(fā)現(xiàn)，接受經(jīng)pMDI霧化的小顆粒CIC氣霧劑治療的輕度哮喘患者，具有較低的口咽部藥物沉積（接近于33%）。

　　在另一項(xiàng)獨(dú)立的研究中，Bateman等也發(fā)現(xiàn)，與大顆粒的FP氣霧劑（每日750微克）相比較，采用經(jīng)pMDI霧化的小顆粒CIC氣霧劑（每日640微克）治療患者的口腔不良事件顯著減少。

　　Newman等還發(fā)現(xiàn)，采用經(jīng)pMDI霧化的小顆粒CIC氣霧劑吸入治療，可使藥物產(chǎn)生高水平的肺部沉積（接近于52%），而且，其中約50%的沉積發(fā)生在遠(yuǎn)端肺區(qū)。但Derom等發(fā)現(xiàn)，這種肺部藥物沉積量的增加，并不會(huì)轉(zhuǎn)化為藥物更大的肺部生物利用度所致的不良影響。

　　在Derom等的研究中，與大顆粒的FP氣霧劑治療（每日880微克）相比較，小顆粒的CIC氣霧劑治療（每日640微克），并沒(méi)有造成受試者24小時(shí)尿內(nèi)皮質(zhì)醇水平的明顯抑制。

　　而在事實(shí)上，上述這兩種治療方法都能減少患者氣道對(duì)于單磷酸腺苷的高反應(yīng)性。所以，在這種情況下，小顆粒CIC氣霧劑的實(shí)際治療比（臨床益處與副作用之比）可能會(huì)更高。

　　在小顆粒的ICS/LABA氣霧劑治療，及其對(duì)治療率的影響方面，Huchon在其上文已提到的研究中發(fā)現(xiàn)，與經(jīng)CFC霧化的較大顆粒BDP（500微克，每日兩次）和福莫特羅（12微克，每日兩次）氣霧劑治療相比較，吸入經(jīng)HFA霧化的小顆粒BDP/福莫特羅（200微克/12微克，每日兩次）氣霧劑，可使受試者取得明顯更低的晨尿皮質(zhì)醇水平。

　　而且，小顆粒氣霧劑組患者的哮喘控制水平也明顯更優(yōu)。因此，這一研究支持了小顆粒氣霧劑治療，可以改善相關(guān)藥物治療比的觀點(diǎn)。

　　此外，前述的一些研究也表明，采用較低ICS劑量的小顆粒ICS/LABA組合氣霧劑療法，可以取得與其大顆粒氣霧劑組合治療相同水平的治療效果。

　　小氣道病變的全身性治療

　　通過(guò)口服和注射途徑給予抗炎藥，對(duì)于哮喘患者近端和遠(yuǎn)端肺區(qū)的病變均有治療作用。然而，與吸入途徑給藥相比較，這些給藥途徑通常與藥物較高的全身生物利用度，及其較大的不良反應(yīng)相關(guān)。因此，迄今只有少數(shù)的研究，評(píng)估了此類(lèi)治療在降低患者小氣道炎癥方面的作用，及其與患者哮喘控制水平之間的直接聯(lián)系。

　　Kraft等觀察了為期4周的抗白三烯制劑，孟魯司特（每日10毫克）治療，對(duì)于輕度哮喘患者遠(yuǎn)端氣道生理功能的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與安慰劑治療相比較，孟魯司特治療可顯著改善受試者遠(yuǎn)端氣道的生理功能（肺殘余氣量），而且，其這種改善還與患者哮喘癥狀的改善相關(guān)。

　　Zeidler等評(píng)估了為期4周的孟魯斯特治療（每日10毫克），對(duì)于沒(méi)經(jīng)糖皮質(zhì)激素（steroid-na?¨ve）治療的輕、中度哮喘患者遠(yuǎn)端氣道的影像學(xué)指標(biāo)的影響。結(jié)果顯示，與安慰劑治療相比較，孟魯斯特治療組患者在應(yīng)用乙酰甲膽堿前的高分辨率CT（HRCT）圖像上，所能見(jiàn)到的氣體滯留區(qū)明顯減少。而且這種減少也同樣與受試者哮喘癥狀的改善相關(guān)。

　　然而，在應(yīng)用乙酰甲膽堿后的HRCT圖像上，孟魯司特治療則沒(méi)能阻止由乙酰甲膽堿激發(fā)所誘導(dǎo)的氣體滯留區(qū)域的增加。

　　此外，F(xiàn)ritscher等為那些吸入FP治療（每日500微克），且病情穩(wěn)定的輕度哮喘患者，添加了為期3周的孟魯司特治療（每日10毫克），并對(duì)受試者的相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行了評(píng)估。結(jié)果顯示，與添加孟魯司特治療前相比較，受試者肺泡或外周肺內(nèi)的一氧化氮水平有所降低，但這種降低并不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，也沒(méi)能使患者的哮喘癥狀評(píng)分得以改善。

　　而且在事實(shí)上，在那些繼續(xù)使用孟魯司特，但停止吸入FP的受試者中，其在聯(lián)合治療時(shí)所觀察到的肺泡或外周肺內(nèi)一氧化氮水平的改善，也會(huì)逐漸消失。這表明孟魯司特在治療患者的小氣道炎癥時(shí)，療效較差。

　　同樣，Gelb等為那些吸入FP/沙美特羅治療（每日500/100微克），且病情穩(wěn)定的中、重度度哮喘患者，添加了為期4周的齊留通治療（zileuton，每日2400毫克），并對(duì)受試者的相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行了評(píng)估。結(jié)果顯示，其對(duì)受試者肺泡或遠(yuǎn)端氣道內(nèi)的一氧化氮水平無(wú)顯著影響：而且，受試者在治療前、后的Juniper哮喘癥狀評(píng)分也無(wú)顯著差異。

　　此外，在一項(xiàng)交叉研究中，Yasui等為那些吸入ICS和LABA組合氣霧劑治療，且病情穩(wěn)定的哮喘患者，添加了為期2個(gè)月的普魯司特治療（每日450毫克）；在經(jīng)過(guò)了一個(gè)洗脫期后，這些患者又接受了另一個(gè)周期不添加普魯司特的治療。結(jié)果顯示，添加普魯司特可顯著減少受試者肺泡或外周肺內(nèi)的一氧化氮水平，而且這種減少同樣與患者哮喘控制水平的改善相關(guān)。

　　奧馬珠單抗是一種注射用全身性抗免疫球蛋白（Ig）-E單克隆抗體，在相關(guān)哮喘治療指南的第5步治療中，其被推薦用于經(jīng)過(guò)仔細(xì)挑選的嚴(yán)重過(guò)敏性哮喘患者。

　　雖然在針對(duì)哮喘培養(yǎng)液孵化的人類(lèi)支氣管標(biāo)本中所進(jìn)行的體外研究表明，奧馬珠單抗治療對(duì)于遠(yuǎn)端氣道區(qū)域的特異性和非特異性支氣管高反應(yīng)性均有阻滯作用；但目前尚缺少其在活體內(nèi)，對(duì)于患者小氣道功能異常和哮喘癥狀影響的研究數(shù)據(jù)。

　　結(jié)論

　　1、隨著哮喘患者小氣道功能障礙方面病理生理學(xué)證據(jù)的明確，及其小氣道臨床表型的出現(xiàn)，毫無(wú)疑問(wèn)，應(yīng)該將針對(duì)小氣道區(qū)域的治療方法，納入在我們需要考慮的研究范圍。

　　2、盡管還需要有進(jìn)一步的研究來(lái)令人信服地證實(shí)，與較大顆粒氣霧劑相比較，那些以遠(yuǎn)端氣道為治療目標(biāo)的較小顆粒氣霧劑吸入治療，可以顯示出更優(yōu)的臨床療效和哮喘控制水平；但目前的數(shù)據(jù)，顯然已經(jīng)開(kāi)始支持這一觀念。

　　3、由于制藥技術(shù)的創(chuàng)新，我們已經(jīng)可以將吸入藥物靶向定位于特定的肺部區(qū)域；而新型全身性生物療法的發(fā)展，再加上對(duì)于外周肺區(qū)域影像和生理學(xué)評(píng)估技術(shù)的進(jìn)步，也使我們已經(jīng)可以直接測(cè)試以小氣道為目標(biāo)的治療，是否具有額外的優(yōu)勢(shì)。

　　最后，如果小氣道這一安靜的肺部區(qū)域，最終被證實(shí)為是一個(gè)需要特別關(guān)注的部位，那必將是一個(gè)非常激動(dòng)人心的時(shí)刻。