小編發(fā)布了，BMJ：哮喘的發(fā)病機(jī)制和新型治療藥物（一）和BMJ：哮喘的發(fā)病機(jī)制和新型治療藥物（二），最后我們一起來了解一下最后關(guān)于治療的部分吧。

　　氣道重塑

　　氣道重塑是指哮喘患者氣道結(jié)構(gòu)發(fā)生系列改變，包括上皮損傷，基底膜增厚，氣道平滑肌體積增大，杯狀細(xì)胞化生，氣道血管和淋巴管增加（圖2）。

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　　圖2、哮喘患者氣道的實(shí)質(zhì)結(jié)構(gòu)重塑。圖為無哮喘和重度哮喘患者中等大小氣道的組織切片，采用Movat’spentachrome染色。哮喘患者的氣道上皮（Ep）可見黏液腺增生和高分泌（藍(lán)染），基底膜增厚（Bm）。同時(shí)哮喘患者的平滑肌(Sm）體積增大。Bv=血管。

　　氣道上皮損傷

　　多個(gè)活檢研究顯示，包括緊密連接斷裂和細(xì)胞剝脫在內(nèi)的損傷發(fā)生于哮喘患者的氣道上皮。當(dāng)哮喘對(duì)多個(gè)刺激相應(yīng)時(shí)，氣道上皮表現(xiàn)出快速修復(fù)機(jī)制和初始信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)。此過程至少被部分表皮生長(zhǎng)因子介導(dǎo)。已證實(shí)哮喘患者存在氣道上皮的異常修復(fù)和屏蔽功能下降。

　　基底膜增厚

　　活檢研究顯示，哮喘患者網(wǎng)狀基底膜增厚是通過肌成纖維細(xì)胞介導(dǎo)的。此結(jié)果的功能相關(guān)性尚不清楚。哮喘兒童體內(nèi)，這些改變與Th2細(xì)胞因子和未來肺功能無相關(guān)性?；啄ね獾慕Y(jié)締組織的功能也尚不清楚。有報(bào)道稱，某些哮喘患者的基底膜膨脹且彈性回縮下降，可能是由結(jié)締組織的改變引起的。

　　氣道平滑肌增生

　　哮喘持續(xù)幾十年的特征是氣道平滑肌增生。這些增生一部分是由嗜酸性粒細(xì)胞釋放的半胱氨酰白三烯介導(dǎo)的。平滑肌在多種直接或間接刺激下，引起支氣管收縮，參與哮喘癥狀，病情加重和氣道重塑。氣道平滑肌增生與包括TGF-β和血小板源性生長(zhǎng)因子在內(nèi)的生長(zhǎng)因子的增加相關(guān)。在哮喘中，作為分泌器官的平滑肌可促進(jìn)適應(yīng)不良生長(zhǎng)和免疫應(yīng)答。近期關(guān)于此特征的一篇綜述強(qiáng)調(diào)L-5、IL-13、TGF-β、IL-1β和腫瘤壞死因子等重要介質(zhì)在此過程的重要性。

　　杯狀細(xì)胞化生

　　杯狀細(xì)胞化生是哮喘中的另一個(gè)重要的結(jié)構(gòu)改變。其可在Th2細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的哮喘模型中觀察到，但并非Th1哮喘模型特征。此過程依賴于表皮生長(zhǎng)因子受體和IL-13的作用，可能被IFN-γ抑制。鈣激活的氯離子通道蛋白可能介導(dǎo)粘液在下游水平的高分泌。

　　目前的治療方法

　　如上所述，哮喘是一種涉及氣道上皮細(xì)胞，細(xì)胞參與免疫應(yīng)答，多種結(jié)構(gòu)細(xì)胞參與的疾病。細(xì)胞間的相互作用和目前治療方法及宿主間的相互作用仍在探索。在特定人群中觀察生物反應(yīng)和不同藥物療效可能開辟未來的靶向治療。

　　雖然避免過敏原和對(duì)吸煙、肥胖的管理很關(guān)鍵，但藥物仍是治療的基石。多種藥物已被批準(zhǔn)用于哮喘治療，且很多藥物在治療輕至中度哮喘的作用已被較好的闡述，最近的一次是在哮喘全球倡議中的系統(tǒng)闡述。

　　短效的β受體激動(dòng)劑（SABA）能夠緩解支氣管收縮。對(duì)大多哮喘患者而言，吸入糖皮質(zhì)激素是一種高效的控制治療。持續(xù)使用吸入糖皮質(zhì)激素（如倍氯米松，布地奈德，環(huán)索奈德，氟替縮松，氟替卡松和糠莫米松）可改善哮喘癥狀，生活質(zhì)量，氣道功能，氣道高反應(yīng)和病情惡化的頻率和嚴(yán)重程度。長(zhǎng)效β受體激動(dòng)劑（如福莫特羅和沙美特羅）與吸入糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用可有效治療哮喘急性加重。

　　白三烯受體拮抗劑（如孟魯司特）單獨(dú)或與其它療法聯(lián)合使用均可有效治療哮喘，尤其適用于具有顯著過敏性疾病或運(yùn)動(dòng)誘發(fā)哮喘的患者。長(zhǎng)效毒蕈堿受體拮抗劑（如噻托溴銨和阿地溴銨）能夠舒張支氣管，可作為吸入糖皮質(zhì)激素和長(zhǎng)效β受體激動(dòng)劑的輔助用藥。

　　針對(duì)IgE的單克隆抗體——奧馬珠單抗，現(xiàn)已被美國(guó)國(guó)家心肺血液研究所作為哮喘和教育預(yù)防項(xiàng)目指南推薦用于治療具有嚴(yán)重過敏疾病患者的難治性哮喘，這一推薦是基于眾多的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)的結(jié)果。其可降低成人和具有不同嚴(yán)重程度哮喘的兒童的病情加重次數(shù)。但由于價(jià)格高昂限制了其使用。

　　支氣管熱是一種在某些中心中使用的內(nèi)窺鏡檢查技術(shù)，其使用熱能消除支氣管平滑肌增生。近期的大型開放標(biāo)簽的研究顯示，行此技術(shù)治療的患者5年內(nèi)病情惡化持續(xù)降低，此研究說明，病情易加重的患者可獲益于支氣管熱。

　　開發(fā)哮喘新藥的原因

　　雖然目前的哮喘藥物取得了總體的成功，但仍需開發(fā)新藥。如上所述，哮喘發(fā)病率在增加，其對(duì)社會(huì)負(fù)擔(dān)居高不下。迄今為止，無有效的哮喘預(yù)防策略或治愈措施。不幸的是，一旦停止吸入糖皮質(zhì)激素，其對(duì)哮喘的控制作用迅速下降。而且，目前的哮喘藥物無法逆轉(zhuǎn)或延緩氣道中不同細(xì)胞的長(zhǎng)期氣道重塑。這可能歸因于吸入性糖皮質(zhì)激素不能抑制參與氣道重塑的IL-33介質(zhì)。

　　雖然使用藥物控制哮喘，但很多患者病情仍持續(xù)。10%的患者按處方用藥后，其哮喘癥狀仍無法控制。重度或難治性哮喘患者占用了較高的醫(yī)療資源。

　　目前治療方法的改變

　　一些新療法的目標(biāo)是改善當(dāng)前的療法——如改善吸入裝置。RCTs研究顯示，吸入低劑量糖皮質(zhì)激素?zé)o法控制哮喘的以及聯(lián)合吸入糖皮質(zhì)激素和長(zhǎng)效β受體激動(dòng)劑仍不能控制哮喘的患者，使用長(zhǎng)效毒蕈堿受體拮抗劑具有一定療效。

　　超長(zhǎng)效β受體激動(dòng)劑能夠在維持療效的同時(shí)改善用藥便捷性。24h長(zhǎng)效β受體激動(dòng)——茚達(dá)特羅在改善氣道功能方面具有良好的安全性和療效。一項(xiàng)III期臨床研究顯示，氟替卡松/維蘭特羅（吸入性糖皮質(zhì)激素聯(lián)合長(zhǎng)效β受體激動(dòng)劑）的療效等同于氟替卡松/沙美特羅。被稱為游離糖皮質(zhì)激素的新型糖皮質(zhì)激素，雖然其治療動(dòng)物哮喘模型的數(shù)據(jù)很有前景，但仍處于臨床前開發(fā)階段；這些藥物的目的是維持療效同時(shí)降低副作用。針對(duì)能夠逆轉(zhuǎn)或改善激素抵抗原因機(jī)制的化合物正在在開發(fā)，這些藥物可能有效用于對(duì)激素治療無效的哮喘患者。

　　未來治療的通路和新興化合物

　　細(xì)胞因子調(diào)節(jié)劑

　　致力于改善現(xiàn)有藥物的分離，強(qiáng)力推動(dòng)了旨在調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)和免疫反應(yīng)的生物藥物的發(fā)展。奧馬珠單抗的獲益，尤其是是對(duì)病情急性加重的改善，鼓舞了多種針對(duì)哮喘發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用的靶點(diǎn)通路的生物制劑的研發(fā)。

　　IL-5

　　哮喘患者外周和氣道中的IL-5分泌增加。其是由包括Th2細(xì)胞，自然殺傷細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和CD34陽性細(xì)胞在內(nèi)的多種細(xì)胞分泌的。IL-5受體具有獨(dú)特的亞基，且此亞基被IL-3和GM-CSF受體共享，并可通過多種通路傳遞信號(hào)，包括JAK-STAT，Ras-MAPK，P13K-ERK和p38-NF-Kb通路。IL-5可促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞的生長(zhǎng)，成熟和遷移，同時(shí)抑制嗜酸性粒細(xì)胞凋亡。同時(shí)促進(jìn)嗜堿性粒細(xì)胞的生成。

　　針對(duì)IL-5通路的藥物

　　有多個(gè)研究針對(duì)哮喘患者的IL-5信號(hào)通路。美泊利單抗（針對(duì)IL-5靶點(diǎn)的單克隆抗體）的早期試驗(yàn)顯示，其可降低血液和痰中的嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，但對(duì)氣道功能無顯著療效。但痰嗜酸粒細(xì)胞增多的患者雖然使用了高劑量的吸入性糖皮質(zhì)激素或強(qiáng)的松，但與空白組患者相比，使用美泊利單抗的患者急性加重的次數(shù)顯著降低。

　　另外一種針對(duì)IL-5的單克隆抗體——Reslizumab，可改善痰嗜酸粒細(xì)胞增多哮喘患者的氣道功能，但對(duì)哮喘癥狀或急性加重?zé)o顯著療效。有制藥公司贊助的benralizumabIII期臨床研究正在進(jìn)行中。

　　IL-4和IL-13

　　IL-4和IL-13在過敏反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，并在哮喘患者的氣道和痰中增加。IL-4主要由Th2細(xì)胞和肥大細(xì)胞分泌，而IL-13是由Th2細(xì)胞，肥大細(xì)胞，嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞等多種細(xì)胞分泌。雖然兩種細(xì)胞因子并不具有高度的序列同源性，但二者具有共同的IL-4Ra受體。IL-4和IL-13通過STAT6信號(hào)通路影響轉(zhuǎn)錄過程。IL-4促進(jìn)Th2細(xì)胞的發(fā)展和B細(xì)胞的同型轉(zhuǎn)換，并影響氣道上皮細(xì)胞趨化因子的分泌。IL-13通過作用于造血細(xì)胞和氣道上皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞而促進(jìn)過敏表型的發(fā)生。

　　針對(duì)IL-4和IL-13通路的藥物

　　針對(duì)調(diào)節(jié)IL-4和IL-13反應(yīng)的多種化合物正處于不同的研發(fā)階段。

　　停止吸入糖皮質(zhì)激素后，與RCT相比，霧化吸入IL-4R安全有效。另一項(xiàng)RCT試驗(yàn)表明，AMG317（IL-4Ra阻斷劑）并不能改善患者的臨床癥狀或肺功能。

　　IL-17

　　IL-17，是由Th17細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，在哮喘免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。在哮喘患者的血液，痰和氣道細(xì)胞中可見高水平的IL-17。存在多種IL-17受體，其功能可能稍有差異。受體活化可引起多種炎癥介質(zhì)的釋放，包括IL-1β、IL-6、TNF-a和GM-CSF，最終引起中性粒細(xì)胞的募集。

　　針對(duì)IL-17的藥物

　　Brodalumab是可結(jié)合IL-17Ra的人單克隆抗體，其可有效抑制包括IL-25在內(nèi)的多種IL-17家族成員的信號(hào)傳導(dǎo)。一項(xiàng)納入成人中-重度哮喘的IIa期臨床研究將三種劑量的Brodalumab與安慰劑進(jìn)行比較，研究證實(shí)Brodalumab安全性較好，但整體而言其療效并不顯著?；颊叩南刂圃u(píng)分并未得到改善。支氣管擴(kuò)張高可逆性的亞組哮喘患者的哮喘問卷評(píng)分得到改善。Brodalumab治療組與安慰劑組間未見其它有意義的臨床差異。