哮喘在生命早期的發(fā)展機(jī)制

　　嬰兒和兒童期即可出現(xiàn)哮喘喘息癥狀的頻繁發(fā)作，因此哮喘在生命早期的發(fā)展機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜。Stein和其同事評估了阿曼門諾派和哈特派兒童生命早期過敏原暴露與哮喘發(fā)展的關(guān)系。阿曼門諾派和哈特派是相對獨(dú)立的宗教群體。

　　阿曼門諾派崇尚傳統(tǒng)的農(nóng)耕操作，因此阿曼門諾派教徒接觸環(huán)境變應(yīng)原的機(jī)率也顯著增加。研究人員證實(shí)：相比哈特派教徒，阿曼門諾派教徒家庭中的粉塵過敏原水平更高。但是，阿曼門諾派兒童哮喘的發(fā)病率只有哈特派兒童的1/4。

　　這一研究結(jié)果提示：生命早期暴露于過敏原會觸發(fā)針對炎癥細(xì)胞、基因和細(xì)胞因子的抑制作用，因此阻止了氣道高反應(yīng)性的發(fā)生。這個研究支持了哮喘的衛(wèi)生假說，即：生命早期暴露于過敏原可對炎癥通路起到抑制作用，而這一點(diǎn)對于哮喘的發(fā)生發(fā)展起著關(guān)鍵的作用。

　　產(chǎn)前維生素D與哮喘發(fā)展

　　近期有研究評估了產(chǎn)前補(bǔ)充維生素和哮喘發(fā)展之間的關(guān)聯(lián)。在產(chǎn)前維生素D減量（VDAART）研究中，研究人員將懷有高危新生兒的孕婦隨機(jī)分配至大劑量維生素D組（4400IU）和小劑量維生素D組（400IU）。

　　研究發(fā)現(xiàn)，隨訪至新生兒出生后3年時，大劑量維生素D組新生兒和小劑量維生素D組新生兒的哮喘發(fā)生率并無顯著差異。這個研究可能在試驗(yàn)設(shè)計上有所缺陷。因此需進(jìn)一步研究明確維生素D在生命早期免疫調(diào)節(jié)機(jī)制中發(fā)揮的作用。

　　兒童期哮喘和COPD

　　兒童哮喘管理計劃（CAMP）研究是針對兒童期哮喘和成年早期進(jìn)展為COPD相關(guān)性所進(jìn)行的一個長期隨訪性研究。研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)受試者可以在25歲時達(dá)到其用力呼氣量峰值（包括第一秒用力呼氣量FEV1），25歲后肺功能出現(xiàn)逐步下降。

　　McGeachie和其同事隨訪了研究受試者超過20年。研究發(fā)現(xiàn)，那些出現(xiàn)肺功能下降的受試者（不論有無早期下降）在30歲時往往會進(jìn)展為COPD2期或3期（GOLD標(biāo)準(zhǔn)）。這一研究結(jié)果指出，兒童期哮喘確實(shí)參與了生命后期COPD的進(jìn)展。

　　GINA指南更新

　　2016年，全球哮喘防治倡議（GINA）更新了指南。GINA新指南推薦：對于哮喘控制不理想的重度嗜酸性粒細(xì)胞型哮喘患者（需要積極哮喘治療，第5級治療）可考慮使用新型抗白介素-6制劑，美泊利單抗（mepolizumab）。

　　指南推薦：對于難治性、中重度過敏性哮喘患者，可考慮使用奧馬珠單抗（omalizumab）。對于需要第5級治療的哮喘患者，也可考慮給予噻托溴銨或接受支氣管熱成型術(shù)。

　　指南建議：對于穩(wěn)定期哮喘患者，可給予吸入糖皮質(zhì)激素（ICS）降階梯治療。幸運(yùn)的是，目前對于GINA4級和5級患者，治療的選擇正不斷增多。

　　LABA+ICS聯(lián)合使用

　　2016年，有研究評估了長效β受體激動劑（LABA）的安全性。2個研究證實(shí)：LABA聯(lián)合ICS使用對于哮喘患者是安全的。研究比較了ICS+LABA聯(lián)合使用（氟替卡松+沙美特羅和布地奈德+福莫特羅）與ICS單藥治療對于重癥哮喘相關(guān)不良事件的影響（死亡、插管或由于哮喘導(dǎo)致的住院）。

　　兩個研究都證實(shí)：相比單獨(dú)使用ICS，聯(lián)合治療不會增加哮喘相關(guān)嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率，聯(lián)合治療可降低哮喘急性加重發(fā)病率。這些研究再次證實(shí)了這些哮喘常見藥物的安全性及療效。

　　重癥嗜酸性粒細(xì)胞型哮喘治療

　　2016年，數(shù)個針對重癥嗜酸性粒細(xì)胞型哮喘的新型生物療法問世。一直以來，嗜酸性粒細(xì)胞都被認(rèn)為是潛在的藥物治療靶點(diǎn)，因?yàn)槭人嵝粤＜?xì)胞會促進(jìn)氣道炎癥和損失的發(fā)生。此外，嗜酸性粒細(xì)胞型哮喘患者哮喘控制往往不理想，哮喘急性加重風(fēng)險極高。

　　Mesnil和其同事的研究發(fā)現(xiàn)：嗜酸性粒細(xì)胞型哮喘并不完全相同。Mesnil等在研究中將嗜酸性粒細(xì)胞分為兩類：常駐嗜酸性粒細(xì)胞（residenteosinophil）和募集炎癥性嗜酸性粒細(xì)胞（recruitedinflammatoryeosinophil）。

　　研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)將老鼠暴露在過敏原時，常駐嗜酸性粒細(xì)胞的數(shù)量沒有發(fā)生改變，但募集炎癥性嗜酸性粒細(xì)胞的數(shù)量顯著增多。此外，當(dāng)常駐嗜酸性粒細(xì)胞缺失時，過敏原暴露導(dǎo)致的輔助性T細(xì)胞2（Th2）反應(yīng)顯著增加。抑制募集炎癥性嗜酸性粒細(xì)胞，同時不破壞常駐嗜酸性粒細(xì)胞可能是潛在的藥物治療目標(biāo)。

　　2016年3月，美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)了reslizumab的上市，reslizumab可用于年齡≥18歲、重癥難治性哮喘和嗜酸性粒細(xì)胞型哮喘患者中。Reslizumab也成為第二個獲準(zhǔn)上市的抗白介素-5制劑（第一個為美泊利單抗mepolizumab）。

　　第三個抗白介素-5抑制劑benralizumab目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)（CALIMA和SIROCCO研究）。研究針對那些使用了ICS+LABA吸入劑治療后、哮喘控制仍不理想的嗜酸性粒細(xì)胞型哮喘患者（血嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量>300細(xì)胞/μL），給予每4周或每8周皮下注射benralizumab一次。

　　研究發(fā)現(xiàn)，相比安慰劑組，兩組試驗(yàn)者（每4周或每8周注射1次）的哮喘年急性加重發(fā)病率都有所下降。此外，兩組試驗(yàn)組受試者的FEV1水平均有所改善。這些研究數(shù)據(jù)提示：一旦嗜酸性粒細(xì)胞炎癥得到了控制，抗白介素-5治療頻率可適當(dāng)降低。

　　抗白介素藥物靶向治療

　　除了針對嗜酸性炎癥的生物療法，2016年中抗白介素-4藥物靶向治療也已面世。Dupilumab是一種針對白介素-4α受體的抗體，可同時抑制白介素-4和白介素-13通路，繼而打斷2型炎癥通路。

　　對于那些使用了中大劑量ICS+LABA治療后、哮喘控制仍不理想的患者，研究發(fā)現(xiàn)使用dupilumab治療后，F(xiàn)EV1水平顯著改善，哮喘急性加重發(fā)病率也有所下降。這一改善情況即可發(fā)生在嗜酸性粒細(xì)胞型哮喘患者中，也可發(fā)生在非嗜酸性粒細(xì)胞型哮喘患者中。

　　這說明：相比目前的單克隆哮喘藥物，這一新藥可使用的哮喘人群更廣。

　　但是令人吃驚的是，白介素-13選擇性抗體（如：lebrikizumab）并不能改善FEV1水平，也不能持續(xù)減少哮喘急性加重發(fā)病率。但是這個研究并未納入有哮喘急性加重表型患者，而這一人群可能才是這一生物療法的有效靶向人群。

　　避免哮喘患者急性加重

　　盡管目前針對重癥哮喘患者的整體治療取得了長足的進(jìn)步，但是對于如何避免哮喘患者急性加重仍知之甚少。Rupani及其同事探討了：病毒感染、干擾素反應(yīng)缺陷和哮喘急性加重之間的相關(guān)性。研究評估了哮喘和非哮喘患者肺泡灌洗液中的巨噬細(xì)胞情況。

　　研究發(fā)現(xiàn)：哮喘患者存在miRNA干擾現(xiàn)象，這會降低肺泡巨噬細(xì)胞中Toll樣受體-7的反應(yīng)，導(dǎo)致針對病毒的干擾素產(chǎn)生不足。但是仍需進(jìn)一步研究明確相關(guān)機(jī)制，了解有無逆轉(zhuǎn)患者病程可能。

　　2016年中，我們在理解生命早期哮喘發(fā)病機(jī)制方面取得了長足的進(jìn)步。新的研究再一次證實(shí)了傳統(tǒng)療法（如：LABA）的有效性及安全性。新的生物療法進(jìn)一步拓展了針對特定表型難治性重癥哮喘患者可供選擇的藥物范圍。