磺脲類藥物仍是目前糖尿病治療領(lǐng)域應(yīng)用最為廣泛的口服降糖藥物之一，并且在國內(nèi)外2型糖尿病指南中占據(jù)著非常重要的治療地位。

長期的臨床應(yīng)用和大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)均表明，磺脲類藥物不僅降糖作用強，還可減少或延緩2型糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生，特別是微血管并發(fā)癥。

為進一步提高臨床醫(yī)生對磺脲類藥物的認識，更好地指導(dǎo)臨床合理用藥，內(nèi)分泌專家基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的進展，對2004年版《磺脲類藥物臨床應(yīng)用專家共識》進行了更新。

表1主要推薦意見

推薦級別：

A.強力推薦：證據(jù)肯定，能夠改善健康結(jié)局，利大于弊。

B.推薦：有較好證據(jù)，能夠改善健康結(jié)局，利大于弊。

C.不作為常規(guī)推薦：有證據(jù)能夠改善健康結(jié)局，但無法明確風(fēng)險獲益比。

D.不推薦：證據(jù)不足或?qū)】到Y(jié)局弊大于利。

磺脲類藥物的臨床地位和使用時機

1.1國內(nèi)外指南如何推薦使用磺脲類藥物？

盡管近年來新型降糖藥物不斷問世，但磺脲類藥物因臨床應(yīng)用時間長、療效確切，仍被多個國內(nèi)外成人2型糖尿病防治指南推薦為一線備選或二線降糖用藥。

2013年版《中國2型糖尿病防治指南》推薦磺脲類藥物為重要的一線備選和二線降糖藥物，可作為二甲雙胍不耐受或存在禁忌證者的起始治療或二甲雙胍治療血糖控制不佳時的聯(lián)合用藥之一。

2014年國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)全球2型糖尿病指南同樣將磺脲類藥物作為不適合二甲雙胍治療的患者的一線備選和二線首選藥物。

2016年美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(AACE)和美國內(nèi)分泌學(xué)會(ACE)指南將磺脲類藥物列為2型糖尿病的一線治療藥物之一，但給予謹慎使用的標(biāo)識。

2016年美國糖尿病學(xué)會(ADA)指南則推薦磺脲類藥物為2型糖尿病患者二甲雙胍治療后的二線藥物。

因此，磺脲類藥物目前仍是臨床上治療2型糖尿病的常用口服藥物之一，具有相當(dāng)重要的臨床地位。

1.2哪些情況下磺脲類藥物可以作為治療2型糖尿病的一線選擇？

中國大規(guī)模橫斷面調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，口服降糖藥治療仍是治療2型糖尿病的主要降糖方案。雖然二甲雙胍被多數(shù)指南推薦為治療2型糖尿病的一線用藥，但對于二甲雙胍不耐受或存在禁忌證的患者，可以考慮將磺脲類藥物作為一線用藥。

對于新診斷的糖化血紅蛋白(HbA1c)＞7.5%的2型糖尿病患者，可以選擇作用機制互補的兩種降糖藥物聯(lián)合應(yīng)用。結(jié)合中國國情和中國2型糖尿病患者的特點，磺脲類藥物聯(lián)合二甲雙胍是推薦的聯(lián)合治療方案之一。

1.3磺脲類藥物可否用于超重或肥胖的2型糖尿病患者？

磺脲類藥物可引起患者體重增加，但超重或肥胖并不是其治療的禁忌證。不同磺脲類藥物單藥治療對患者體重的影響存在差異，改良劑型對患者體重的影響較小。

臨床研究顯示，傳統(tǒng)磺脲類藥物(如氯磺丙脲、格列本脲)對肥胖患者體重影響較大，治療3年平均約增加3～5kg；新的品種(如格列美脲)和劑型(如格列齊特緩釋片)對患者體重影響較小(平均增加0.4～0.6kg)。

由于二甲雙胍、阿卡波糖、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT-2)抑制劑等具有減輕體重的作用，對于超重或肥胖患者，磺脲類藥物與此類藥物聯(lián)合使用，可減少磺脲類藥物帶來的體重增加的風(fēng)險。

作用機制

磺脲類藥物改善高血糖的機制包括：

刺激胰島β細胞分泌胰島素：包括依賴KATP通道和不依賴KATP通道刺激胰島β細胞分泌胰島素。格列美脲可能具有葡萄糖依賴性的促胰島素分泌作用。

部分胰島素增敏作用：人體葡萄糖鉗夾試驗表明，磺脲類藥物可使外周葡萄糖利用率增加10%～52%(平均29%)。

臨床療效

磺脲類藥物單藥治療可使HbA1c下降1%～2%，降糖作用在常規(guī)劑量內(nèi)呈劑量依賴性，且患者基線HbA1c越高，HbA1c降幅越大。

磺脲類藥物可以與多種其他降糖藥物聯(lián)合應(yīng)用，并且可以作為治療方案的基礎(chǔ)用藥之一長期使用。

長期使用磺脲類藥物治療的患者應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測有無低血糖和體重增加。應(yīng)用磺脲類藥物治療的患者需要有一定的胰島功能。糖尿病病程較短且能夠堅持飲食和運動干預(yù)的患者使用磺脲類藥物治療可能具有更好的療效。

3.1目前常用的磺脲類藥物有哪些？如何調(diào)整劑量？

早期的磺脲類藥物以甲苯磺丁脲和氯磺丙脲為代表，由于甲苯磺丁脲增加T2DM患者心血管事件的發(fā)生風(fēng)險，氯磺丙脲作用時間過長易導(dǎo)致低血糖等原因，臨床上已基本淘汰。

新一代磺脲類藥物具有降糖作用強、不良反應(yīng)少等優(yōu)勢，包括格列美脲、格列齊特、格列吡嗪、格列喹酮、格列本脲(易導(dǎo)致低血糖臨床較少使用)等。

格列喹酮、格列吡嗪普通劑型屬于短效制劑，作用時間較短；格列美脲、格列吡嗪控釋劑、格列齊特、格列齊特緩釋片、格列本脲為中、長效制劑，作用時間較長。短效藥物需要每日3次給藥，中、長效藥物每日給藥1～2次即可。

以餐后血糖升高為主的患者，宜選擇短效制劑；以空腹血糖升高為主的患者或空腹、餐后血糖均高者，宜選擇中、長效制劑。

低血糖是磺脲類藥物治療最常見的不良反應(yīng)。為減少低血糖風(fēng)險，服用磺脲類藥物時宜從小劑量開始，根據(jù)血糖監(jiān)測結(jié)果逐漸調(diào)整用量，一般每1～2周調(diào)整一次。任何一種磺脲類藥物的每日用量不應(yīng)超過其最大劑量。

表2常用的磺脲類藥物的用法

3.2磺脲類藥物單藥治療療效如何？

磺脲類藥物單藥治療一般可降低HbA1c1%～2%，平均降低1.5%。

對于新診斷2型糖尿病患者，格列齊特緩釋片單藥治療52周可使HbA1c降低1.28%，安全性良好，治療期間無嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生；格列吡嗪控釋片單藥治療8周可使HbA1c降低1.12%；格列本脲單藥治療12個月可使HbA1c降低1.26%；格列美脲單藥治療16周可使HbA1c降低2.5%，穩(wěn)態(tài)模型評估的β細胞功能指數(shù)(HOMA-β)顯著升高，穩(wěn)態(tài)模型評估的胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)顯著降低，經(jīng)血糖檢測≤3.9mmol/L證實的低血糖發(fā)生率為3.8%，總體安全性良好。

3.3磺脲類藥物聯(lián)合二甲雙胍療效如何？

磺脲類藥物與二甲雙胍聯(lián)合治療可同時改善胰島素分泌不足和胰島素抵抗，其療效和安全性已得到長期臨床驗證，是推薦的聯(lián)合治療方案之一。

一項系統(tǒng)性評價結(jié)果顯示，磺脲類藥物聯(lián)合二甲雙胍可使HbA1c降低0.47%～1.30%。與二甲雙胍單藥治療相比，二甲雙胍聯(lián)合格列齊特或格列美脲治療3個月均可使患者HbA1c降低1.9%。

為期2年的隨機對照研究結(jié)果顯示，2型糖尿病患者起始二甲雙胍聯(lián)合磺脲類藥物治療可降低HbA1c1.5%；二甲雙胍單藥治療血糖控制不佳的患者加用格列吡嗪治療可使HbA1c進一步降低0.59%。

3.4磺脲類藥物聯(lián)合α-糖苷酶抑制劑的療效如何？

磺脲類藥物促進胰島素分泌，α-糖苷酶抑制劑抑制腸道碳水化合物吸收，二者聯(lián)合，機制互補，可更好地控制2型糖尿病患者的空腹血糖和餐后血糖。

一項交叉設(shè)計臨床對照研究，磺脲類藥物聯(lián)合阿卡波糖可使患者HbA1c下降2.2%，空腹血糖(FPG)下降2.8mmol/L，餐后血糖(PPG)下降5.3mmol/L，甘油三酯下降35.7mg/dl。

隨機、雙盲、安慰劑對照研究顯示，與阿卡波糖、格列本脲單藥治療相比，格列本脲聯(lián)合阿卡波糖可顯著降低患者的餐后血糖，且較格列本脲單藥治療顯著降低患者血清胰島素水平。

對于新診斷2型糖尿病患者，格列吡嗪控釋片聯(lián)合阿卡波糖治療8周較格列吡嗪控釋片單藥治療，患者的體質(zhì)指數(shù)(BMI)、腰圍及HbA1c變化無統(tǒng)計學(xué)差異，但前者可顯著改善患者HOMA-IR，降低餐后血糖增量，且有效減少血糖波動(日間血糖變異度與日內(nèi)血糖變異度)。

3.5磺脲類藥物聯(lián)合噻唑烷二酮類藥物的療效如何？

磺脲類藥物單藥治療血糖控制不佳時，聯(lián)合噻唑烷二酮類藥物治療可以進一步改善血糖，減輕胰島素抵抗。

隨機、雙盲、安慰劑對照研究結(jié)果顯示，患者使用羅格列酮4mg聯(lián)合磺脲類藥物和羅格列酮8mg聯(lián)合磺脲類藥物治療24周，HbA1c分別下降1.04%和1.44%，空腹血糖分別下降1.2mmol/L和2.0mmol/L，血中胰島素水平較基線分別下降23.3pmol/L和30.4pmol/L，但患者體重增加更明顯。

3.6磺脲類藥物聯(lián)合二肽基肽酶-4抑制劑的療效如何？

二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑通過降低DPP-4酶的催化活性，抑制胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)降解，提升GLP-1在血液中的濃度，刺激胰島素和抑制胰高血糖素分泌，從而達到控制血糖的目的?；请孱愃幬飭嗡幹委熝强刂撇患褧r，聯(lián)合DPP-4抑制劑可更好地控制血糖。

一項為期24周的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究結(jié)果顯示，格列美脲聯(lián)合維格列汀50mg/d或100mg/d不但有效降低患者的HbA1c水平，同時改善患者β細胞功能和餐后血糖水平，且對于年齡≥65歲的老年患者同樣安全、有效?；请孱愃幬锫?lián)合DPP-4抑制劑會增加低血糖的發(fā)生風(fēng)險。

3.7磺脲類藥物聯(lián)合SGLT-2抑制劑的療效如何？

SGLT-2抑制劑通過抑制近端腎小管鈉-葡萄糖重吸收、促進尿糖排泄降低血糖濃度?；请孱愃幬锫?lián)合SGLT-2抑制劑可進一步降低患者血糖，并減輕患者體重，但兩者聯(lián)用應(yīng)注意低血糖風(fēng)險。

一項為期48周的隨機、雙盲、對照研究結(jié)果顯示，格列美脲治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者，聯(lián)合使用達格列凈2.5mg/d、5mg/d、10mg/d后，HbA1c分別進一步下降0.41%、0.56%和0.73%，體重降幅分為1.36kg、1.54kg、2.41kg，低血糖發(fā)生率為9.7%～11.3%。

一項為期24周隨機雙盲試驗和28周開放標(biāo)簽延長期試驗的研究結(jié)果顯示，與安慰劑比較，魯格列凈聯(lián)合磺脲類藥物可進一步降低患者HbA1c0.63%，低血糖事件發(fā)生率為10.7%。

3.8磺脲類藥物聯(lián)合GLP-1受體激動劑的療效如何？

GLP-1受體激動劑以葡萄糖濃度依賴的方式促進β細胞分泌胰島素、降低α細胞分泌胰血高糖素，磺脲類藥物聯(lián)合GLP-1受體激動劑可使HbA1c水平顯著降低，且安全耐受性良好。

一項為期26周的隨機、雙盲、對照研究結(jié)果顯示，無論之前患者接受何種治療，格列美脲聯(lián)合利拉魯肽治療均可快速降低HbA1c達1.1%，顯著優(yōu)于格列美脲單藥治療或格列美脲聯(lián)合羅格列酮治療。

格列美脲聯(lián)合利拉魯肽1.8mg/d治療組患者體重降低，＜10%的患者發(fā)生輕度低血糖。

3.9磺脲類藥物聯(lián)合胰島素的臨床療效如何？

一般情況下，不推薦磺脲類藥物聯(lián)合胰島素治療2型糖尿?。坏葝u細胞尚有部分分泌功能的2型糖尿病患者可考慮使用磺脲類藥物聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素治療。

當(dāng)單一或聯(lián)合口服降糖藥無法滿意控制血糖時，口服降糖藥物(包括磺脲類藥物)聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素可以作為一種胰島素起始的治療方案。

在亞洲多個國家進行的一項443例2型糖尿病患者參加的多中心、隨機、對照研究顯示，對于既往未接受胰島素治療的2型糖尿病患者，格列美脲聯(lián)合甘精胰島素可進一步降低HbA1c達0.99%，HbA1c達標(biāo)率為38.1%，空腹血糖降低幅度為5.89mmol/L，與格列美脲聯(lián)合重組人胰島素(NPH)組無差異，平均日間血糖降低幅度優(yōu)于NPH組(-5.22mmol/Lvs-4.44mmol/L)，總體低血糖發(fā)生682/220(次數(shù)/例數(shù))，癥狀性低血糖為515/220(次數(shù)/例數(shù))，嚴(yán)重低血糖為5/220(次數(shù)/例數(shù))。

接受磺脲類藥物聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素治療的患者應(yīng)特別注意飲食和運動量，以及體重增加和低血糖。

特殊人群用藥

4.1肝功能不全的2型糖尿病患者是否可以使用磺脲類藥物？

目前所有磺脲類藥物說明書均將重度肝功能不全列為禁忌證。

丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)＞3倍參考值上限可作為肝損害的敏感而特異的指標(biāo)，若ALT＞8～10倍參考值上限或者ALT＞3倍參考值上限且血清總膽紅素(TBIL)＞2倍參考值上限則是預(yù)測重度肝損害的特異指標(biāo)，表明肝臟實質(zhì)細胞受到損害，此時應(yīng)禁用磺脲類藥物。

在臨床使用中，伴有肝性腦病、腹水或凝血障礙的失代償肝硬化患者應(yīng)禁用該類藥物以防發(fā)生低血糖。

4.2腎功能不全的2型糖尿病患者是否可以使用磺脲類藥物？

格列本脲本身及其代謝產(chǎn)物均具有降糖活性，腎功能不全的2型糖尿病患者使用格列本脲容易發(fā)生嚴(yán)重的低血糖事件；格列美脲的代謝產(chǎn)物在GFR降低的患者中沒有額外蓄積風(fēng)險；其他常用的磺脲類藥物如格列喹酮、格列齊特及格列吡嗪，代謝產(chǎn)物均為非活性物質(zhì)，尤其是格列喹酮，其代謝產(chǎn)物只有5%經(jīng)腎臟排泄，受腎功能的影響很小，其可用于輕、中度腎功能不全的糖尿病患者。

ADVANCE研究發(fā)現(xiàn)，格列齊特緩釋片具有腎臟保護作用，可降低患者蛋白尿和腎臟事件風(fēng)險。

表3磺脲類藥物在2型糖尿病合并腎功能不全患者中的使用推薦

*eGFR：估算腎小球濾過率

4.3老年患者使用磺脲類藥物有哪些注意事項？

針對老年糖尿病患者，實施個體化藥物治療方案控制血糖并避免或最小化藥物相關(guān)的不良反應(yīng)是必要的。

老年糖尿病患者對低血糖耐受性差，易出現(xiàn)無癥狀性低血糖和嚴(yán)重低血糖，需要特別關(guān)注。因此，在選擇降糖藥物時，老年患者應(yīng)著重考慮藥物的低血糖風(fēng)險。

若患者既往有嚴(yán)重低血糖史、預(yù)期生存期較短、或合并其他嚴(yán)重疾病，如果需要聯(lián)合磺脲類藥物治療，宜選擇降糖作用較溫和、作用時間較短、低血糖風(fēng)險小的磺脲類藥物，避免使用格列本脲。

無論選擇何種磺脲類藥物，都應(yīng)從最小劑量開始，嚴(yán)密監(jiān)測血糖變化，根據(jù)血糖逐步調(diào)整至合適劑量，將低血糖的發(fā)生風(fēng)險降至最小。

4.4磺脲類藥物可否用于2型糖尿病之外的糖尿病患者？

目前為止，所有磺脲類藥物均尚未被中國食品藥品監(jiān)督管理局(CFDA)批準(zhǔn)用于治療妊娠期糖尿病、兒童和青少年2型糖尿病以及1型糖尿病患者。

安全性

5.1磺脲類藥物有哪些常見不良反應(yīng)？

磺脲類藥物治療常見的不良反應(yīng)有以下幾種：

①低血糖：臨床上起始磺脲類藥物劑量過大，或在肝、腎功能不全患者中的不恰當(dāng)使用可導(dǎo)致低血糖；單藥治療或與其他降糖藥物聯(lián)合治療均可能出現(xiàn)低血糖。

②體重增加。

③磺脲類藥物與磺胺類藥物可發(fā)生交叉過敏反應(yīng)，有磺胺類藥物過敏史者應(yīng)禁用磺脲類藥物。

5.2如何預(yù)防磺脲類藥物治療導(dǎo)致的低血糖？

薈萃分析結(jié)果顯示，正確使用磺脲類藥物單藥及聯(lián)合治療的患者，輕、中度低血糖發(fā)生率為1.92例/(患者?年)，重度低血糖發(fā)生率為0.01例/(患者?年)。

不同磺脲類藥物的作用機制及劑型存在差異，其低血糖發(fā)生率也不同，其中格列本脲導(dǎo)致低血糖的發(fā)生風(fēng)險最高。

增加磺脲類藥物發(fā)生低血糖事件的主要因素有：高齡，飲酒，合并肝、腎疾病，藥物過量，藥物相互作用等。

糖尿病患者在使用磺脲類藥物時，預(yù)防低血糖的措施包括：

①年長、體弱的患者建議選用低血糖風(fēng)險相對低的格列齊特緩釋片、格列美脲，或者其他短效制劑；

②應(yīng)從小劑量開始服用，并根據(jù)血糖監(jiān)測結(jié)果緩慢加量至最佳劑量；

③飲食方面應(yīng)定食定量，避免餐前劇烈運動。如果出現(xiàn)腹瀉、嘔吐等癥狀，應(yīng)減少藥物劑量；

④每天的運動量應(yīng)保持相對穩(wěn)定。運動量過大也可引起低血糖，在外出旅游、登山時，應(yīng)適量增加飲食。

對于絕大多數(shù)可被患者察覺的、有癥狀的低血糖事件，可通過補充含糖食物或口服/靜脈推注20g葡萄糖予以糾正，若15～20min后癥狀仍不能緩解或血漿葡萄糖水平仍很低可以重復(fù)給予葡萄糖。

對于發(fā)生嚴(yán)重低血糖事件的患者，尤其格列本脲所致者，需在靜脈推注葡萄糖后給予較長時間(24～72h)的葡萄糖靜脈滴注以防止低血糖的再次發(fā)生，并至少觀察3d，密切監(jiān)測血糖水平。

5.3如何看待磺脲類藥物增加體重的問題？

目前普遍認為長期使用磺脲類藥物可致患者體重明顯增加，但不同磺脲類藥物對體重的影響存在差異。劑型改良后的磺脲類藥物及格列美脲對體重影響較小。

隨機對照研究結(jié)果顯示，2型糖尿病患者使用格列吡嗪單藥治療1年體重增加2.6kg。

GUIDE研究中隨機分為格列齊特緩釋片組和格列美脲組治療27周，體重增加分別為0.5kg和0.6kg。

薈萃分析結(jié)果顯示，磺脲類藥物單藥治療平均約增加體重2kg，但磺脲類藥物與二甲雙胍、SGLT-2抑制劑、GLP-1受體激動劑等藥物聯(lián)合時，這一不良反應(yīng)可能會被完全或部分抵消。

ZODIAC-39隊列研究顯示，不同磺脲類藥物聯(lián)合二甲雙胍治療5年，格列本脲組體重增加3.3kg，格列齊特組體重增加3.9kg，格列美脲組體重增加0.1kg。

LEAD-1研究顯示，之前使用格列美脲單藥治療的T2DM患者換為格列美脲聯(lián)合利拉魯肽1.2mg/d或1.8mg/d治療后，體重變化分別為+0.3kg和-0.2kg。

格列美脲單藥治療血糖控制不佳的患者，加用達格列凈后不僅可以進一步改善血糖，還可改善體重。

5.4磺脲類藥物的心血管安全性如何？

不同磺脲類藥物的心血管安全性可能存在差異。包括UKPDS和ADVANCE等多項大型臨床研究結(jié)果均證實了磺脲類藥物在降糖治療中的心血管安全性。

薈萃分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與格列本脲相比，格列齊特和格列美脲可降低2型糖尿病患者的全因死亡風(fēng)險，而格列吡嗪、甲苯磺丁脲及氯磺丙脲則無此差異。

一項為期5年的大樣本觀察性研究發(fā)現(xiàn)，使用格列齊特治療的患者總病死率和心血管事件死亡率均低于格列本脲，這可能與格列齊特能選擇性激活胰島β細胞的磺脲類受體1(SUR1)，而對心肌細胞上的SUR2A和血管平滑肌細胞上的SUR2B無活化作用有關(guān)。

另外，體外試驗證實格列喹酮對胰島β細胞同樣具有高選擇性，推測其同樣具有較好的心血管安全性。

總之，在評價不同磺脲類藥物的心血管安全性時，需要具體問題具體分析?；请孱愃幬锏男难馨踩詥栴}仍需設(shè)計優(yōu)良的前瞻性隨機對照研究加以解決。

5.5磺脲類藥物會加速β細胞功能衰退嗎？

β細胞功能凋亡的機制尚未完全明確。

持續(xù)20年的UKPDS研究結(jié)果表明，磺脲類藥物并未加速β細胞功能衰竭。ADOPT研究終點時，格列本脲組β細胞胰島素分泌功能和羅格列酮組相似。

中國一項多中心研究結(jié)果顯示，格列齊特緩釋片強化治療3個月可使約60%的患者血糖達標(biāo)，停藥2日后復(fù)查口服葡萄糖耐量試驗，恢復(fù)為正常糖耐量或糖耐量受損者占22.83%，這說明磺脲類藥物強化治療顯著改善了早相胰島素分泌功能。

因此，目前尚無直接證據(jù)表明磺脲類藥物治療與β細胞功能衰退有關(guān)。

內(nèi)容摘自：母義明,楊文英,朱大龍.等.磺脲類藥物臨床應(yīng)用專家共識(2016年版).藥品評價.2017,14(1):5-12.