糖尿病患者常多發(fā)各種并發(fā)癥，一些降糖藥物已被證實(shí)具有降糖作用外的額外效應(yīng)，并可能對這些并發(fā)癥產(chǎn)生積極或消極的影響。2017年12月，Diabetes雜志在線發(fā)表了陸軍軍醫(yī)大學(xué)附屬新橋醫(yī)院內(nèi)分泌科鄭宏庭團(tuán)隊(duì)的最新研究成果，或可為DPP-4抑制劑作為糖尿病潰瘍患者的治療優(yōu)選提供有力證據(jù)。后續(xù)我們將特別邀請鄭教授做客“菲糖新動”平臺對該文進(jìn)行點(diǎn)評，敬請期待！

該研究利用體外細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)、動物模型體內(nèi)實(shí)驗(yàn)深入探究了DPP-4抑制劑對糖尿病創(chuàng)口愈合的影響，并通過臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)對其結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證。此外，研究還對DPP-4抑制劑促進(jìn)創(chuàng)口愈合的潛在機(jī)制進(jìn)行探討。

體外和體內(nèi)研究均顯示，DPP-4抑制劑可加速創(chuàng)口愈合

體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，采用不同DPP-4抑制劑處理人角質(zhì)細(xì)胞系后，在不同的處理時間點(diǎn)，各DPP-4抑制劑組（包括沙格列汀、西格列汀、阿格列汀、維格列汀及利格列?。┑膭?chuàng)口面積均較對照組顯著減小，不同DPP-4抑制劑在促進(jìn)創(chuàng)口愈合方面的效果無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

DPP-4抑制劑對創(chuàng)口愈合的作用

為進(jìn)一步證實(shí)DPP-4抑制劑治療對創(chuàng)口愈合的積極作用，本研究觀察了鏈脲佐菌素（STZ）誘導(dǎo)的糖尿病小鼠的創(chuàng)口閉合率。結(jié)果顯示，DPP-4抑制劑可顯著加速糖尿病小鼠創(chuàng)口愈合過程中的閉合率（P＜0.001），與體外結(jié)果一致。

DPP-4抑制劑治療對糖尿病小鼠創(chuàng)口閉合率的影響

DPP-4抑制劑減少糖尿病小鼠創(chuàng)傷的瘢痕形成

病理性瘢痕的形成通常與細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）過度沉積有關(guān)。與生理鹽水組相比，DPP-4抑制劑組主要的ECM相關(guān)基因（COL1A1，COL3A1和FN1）水平顯著降低，表明在糖尿病小鼠的皮膚創(chuàng)傷組織重建階段，DPP-4抑制劑治療可減少ECM的合成。

此外，通過Masson三色染色檢測發(fā)現(xiàn)，相對于生理鹽水組，DPP-4抑制劑組的組織更成熟、膠原沉積更少?？偟膩碚f，DPP-4抑制劑可通過減輕ECM沉積來減少瘢痕形成。

臨床研究顯示，DPP-4抑制劑可改善糖尿病潰瘍患者的創(chuàng)口愈合

鑒于體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中DPP-4抑制劑促進(jìn)創(chuàng)口愈合的療效，本研究通過一項(xiàng)納入67例T2DM潰瘍患者的臨床實(shí)驗(yàn)（NCT02742233）進(jìn)一步驗(yàn)證其臨床療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，DPP-4抑制劑組患者的潰瘍愈合率顯著增加、創(chuàng)口完全閉合時間顯著降低。

DPP-4抑制劑治療對潰瘍患者創(chuàng)口愈合的影響

為進(jìn)一步驗(yàn)證DPP-4抑制劑對糖尿病患者創(chuàng)口愈合的可能機(jī)制，研究考察了其對上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）及基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1α（SDF-1α）的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，DPP-4抑制劑治療后經(jīng)歷EMT的細(xì)胞數(shù)量更多，SDF-1α表達(dá)水平更高，該結(jié)果與體外和動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致。

DPP-4抑制劑治療對糖尿病患者EMT細(xì)胞的影響

DPP-4抑制劑治療對

糖尿病患者SDF-1α表達(dá)水平的影響

總的來說，本研究證實(shí)了DPP-4抑制劑對糖尿病潰瘍患者的多效性，且可促進(jìn)角質(zhì)細(xì)胞發(fā)生EMT以及使瘢痕形成最小化。然而，除降糖作用外，目前鮮有研究報道其他降糖藥物對糖尿病潰瘍存在積極作用，提示DPP-4抑制劑可作為糖尿病潰瘍患者的治療優(yōu)選。

作者見解

該研究同時對DPP-4抑制劑促進(jìn)糖尿病創(chuàng)口愈合的作用機(jī)制進(jìn)行了探討，發(fā)現(xiàn)DPP-4抑制劑對糖尿病創(chuàng)口愈合的促進(jìn)作用并非如之前報道的主要通過NRF2途徑介導(dǎo)?；谠趧?chuàng)口修復(fù)中，EMT是完成表皮細(xì)胞再生的至關(guān)重要的過程，SDF-1α被報道可能促進(jìn)EMT發(fā)生；因此，該研究分別通過體外細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)、動物模型體內(nèi)實(shí)驗(yàn)以及臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)三個層面探索了DPP-4抑制劑對EMT及SDF-1α的影響。

首先，細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，DPP-4抑制劑可直接誘導(dǎo)角質(zhì)細(xì)胞發(fā)生EMT，同時可通過提高成纖維細(xì)胞表達(dá)SDF-1α來間接誘導(dǎo)角質(zhì)細(xì)胞發(fā)生EMT，從而促進(jìn)角質(zhì)細(xì)胞遷移，改善創(chuàng)口愈合；

其次，動物實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步揭示DPP-4抑制劑可誘導(dǎo)創(chuàng)緣皮膚發(fā)生EMT，從而促進(jìn)糖尿病小鼠創(chuàng)口愈合；

在糖尿病潰瘍患者中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)也得到一致結(jié)果，進(jìn)一步證實(shí)了DPP-4抑制劑可通過增加EMT及SDF-1α水平直接/間接促進(jìn)創(chuàng)口愈合，且這種作用可能獨(dú)立于降糖作用之外。