我國(guó)目前患糖尿病的總?cè)藬?shù)已達(dá)到9240萬，糖尿病前期患者有1.48億，已超越印度成為糖尿病患者人數(shù)最多的國(guó)家。而包括冠心病、腦血管疾病及外周動(dòng)脈疾病的心血管疾病是全球首要死亡原因，在其疾病發(fā)生的危險(xiǎn)因素中，糖尿病(主要是2型糖尿病)與心血管疾病之間的關(guān)系尤為引人關(guān)注。

單純糖尿病患者死于冠脈事件的發(fā)生率與單純冠心病患者相同，因而我們稱糖尿病為冠心病的等危癥；而心血管疾病更是占到了糖尿病患者死亡原因的65%～75%。目前所有國(guó)內(nèi)外最新指南中，糖尿病合并心血管病都是作為極高危人群需要干預(yù)的，糖尿病血脂異常是獨(dú)立于血糖之外的重要危險(xiǎn)因素。因此，深入探討糖尿病血脂異常特點(diǎn)及有效干預(yù)上述極高危人群迫在眉睫。

降低LDL-C仍是糖尿病合并心血管患者干預(yù)血脂的首要靶點(diǎn)

1.單純控制血糖不能有效降低大血管事件

大規(guī)模臨床研究中已經(jīng)證實(shí)，單一控制血糖在心血管疾病方面的獲益是有限的。英國(guó)前瞻性糖尿病研究(UKPDS)[1]和DCCT試驗(yàn)顯示，積極降糖可能減少大血管事件的發(fā)生，而ADVANCE、ACCORD和VADT研究都未證實(shí)強(qiáng)化降糖治療能夠帶來心血管事件的減少。因此，目前關(guān)于控制血糖是否能有效減少大血管事件，改善糖尿病合并心血管疾病患者的預(yù)后還沒有統(tǒng)一結(jié)論[2]，但是糖尿病的血脂異常與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系已成定論，資料顯示：80%死于糖尿病的患者存在動(dòng)脈粥樣硬化，其中75%的患者患有冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，25%的患者患有腦動(dòng)脈或周圍血管病。＞75%住院的糖尿病患者并發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化，＞50%新診斷的2型糖尿病患者患有冠心病?？梢?，由血脂異常而產(chǎn)生的動(dòng)脈粥樣硬化對(duì)糖尿病患者造成的傷害，遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于其他人群。因此，有效控制糖尿病合并心血管病患者的血脂異常至關(guān)重要。

2.糖尿病合并心血管病患者是極高危人群，LDL-C為首要強(qiáng)化干預(yù)目標(biāo)

2型糖尿病患者的血脂譜以混合型血脂紊亂多見，三酰甘油(TG)高、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)低、小而密的低密度脂蛋白膽固醇(sLDL-C)水平高。他汀類藥物能夠?qū)DL-C降低27%～40%，進(jìn)而能夠?qū)⑿难苁录退劳龅陌l(fā)生率降低25%～42%。大量臨床試驗(yàn)和Meta分析[3]已經(jīng)證實(shí)LDL-C水平與心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)呈正比。Meta分析顯示LDL-C每降低1.0mmol/L，可使每年平均心血管事件風(fēng)險(xiǎn)減少1/5，即LDL-C降低2～3mmol/L，可能降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)40%～50%，且未觀察到LDL-C降低極限值。不論基線LDL-C水平如何，LDL-C每降低1mmol/L，減少的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)相似。

目前所有指南仍將LDL-C作為首要目標(biāo)，2012年《美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)(ADA)糖尿病指南》[4]，2013年《ESC心血管病與糖尿病干預(yù)指南》[5]，2013年《ESC穩(wěn)定冠心病指南》，及國(guó)內(nèi)指南都認(rèn)為2型糖尿病合并心腦血管病、頸動(dòng)脈斑塊/狹窄或周圍動(dòng)脈病變的患者屬于極高?；颊?，無論其基線LDL-C水平如何，均需要開始用調(diào)脂藥物，一致建議合并心血管疾病的糖尿病患者控制LDL-C＜1.8～2.0mmol/L，或較基線狀態(tài)降低30%～40%。

因此，除非TG>400mg/dl，為降低急性胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)首選貝特類藥物外，降低LDL-C仍是糖尿病合并心血管疾病的首選調(diào)脂目標(biāo)，推薦將飲食調(diào)整和他汀類藥物作為糖尿病合并CVD患者的一線治療方案。生活方式的調(diào)整是基礎(chǔ)，飲食控制首先要避免食用含三酰甘油、膽固醇高的食物，控制淀粉類食物的攝入同樣重要。適當(dāng)?shù)捏w育鍛煉可以消耗熱量，這可以直接消耗三酰甘油和/或減少體內(nèi)血脂合成的原料。

糖尿病合并心血管疾病患者的聯(lián)合調(diào)脂治療方案

糖尿病血脂異常的患者，他汀類調(diào)脂藥調(diào)節(jié)LDL-C是首要的，但他汀類藥物存在“6”定律，即他汀類藥物劑量加倍，LDL-C降幅僅增加6%，不一定能使LDL-C水平達(dá)標(biāo)，而隨著劑量的加大，藥物的不良反應(yīng)和費(fèi)用隨之增加；同時(shí)，即使他汀類藥物使LDL-C水平達(dá)標(biāo)，仍存在發(fā)生嚴(yán)重大血管事件的殘留風(fēng)險(xiǎn)，并且糖尿病患者的殘留風(fēng)險(xiǎn)高于非糖尿病患者。高TG和低HDL-C水平(糖尿病血脂異常的特點(diǎn))均為獨(dú)立于LDL-C的心血管事件預(yù)測(cè)因子。因此，在他汀類藥物治療基礎(chǔ)上加用其他種類的調(diào)脂藥，可進(jìn)一步降低LDL-C水平，糾正高TG和低HDL-C水平是否能夠進(jìn)一步獲益，一直在探討之中。

1.聯(lián)合膽固醇吸收抑制劑進(jìn)一步降低LDL-C

加用膽固醇吸收抑制劑依折麥布，能從內(nèi)源和外源兩條途徑控制膽固醇水平，使LDL-C進(jìn)一步降低15%～20%。SHARP研究提示在慢性腎功能不全的患者中聯(lián)用他汀類藥物和依折麥布可以降低17%的主要?jiǎng)用}粥樣硬化事件。且依折麥布幾乎不通過細(xì)胞色素P450酶代謝，不影響他汀類藥物濃度，二者合用不會(huì)發(fā)生有臨床意義的藥物間相互作用，安全性和耐受性良好。雖然臨床上在使用依折麥布方面仍存在一些疑惑，如仍缺乏大規(guī)模的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，但其確實(shí)能夠有效降低LDL-C。當(dāng)目標(biāo)劑量他汀單藥無法使患者的LDL-C達(dá)標(biāo)時(shí)，可增加依折麥布。

2.聯(lián)用貝特類藥物進(jìn)一步降低TG

貝特類藥物是降低TG最有效的藥物。全面調(diào)脂是為了降低心血管事件殘余風(fēng)險(xiǎn)，TG進(jìn)一步的下降能否達(dá)到此目的？著名的ACCORD研究結(jié)果卻令人失望，在2型糖尿病患者中，聯(lián)合應(yīng)用貝特類藥物和他汀類藥物進(jìn)行強(qiáng)化調(diào)脂治療，盡管TG、HDL-C及膽固醇水平得到顯著改善，卻不能有效降低心血管風(fēng)險(xiǎn)。

但隨后ACCORD血脂研究的亞組分析提示[6]，對(duì)于TG＞2.30mmol/L(204mg/dl)且HDL-C＜0.88mmol/L(34mg/dl)的糖尿病患者，在他汀類藥物的基礎(chǔ)上使用非諾貝特可降低心血管風(fēng)險(xiǎn)達(dá)31%。FIELD研究得亞組分析也進(jìn)一步證實(shí)了這一結(jié)果。Bruckert等對(duì)5個(gè)大型臨床試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)回顧和Meta分析顯示，在HDL-C＜0.91mmol/L(35mg/dl)或(和)TG＞2.26mmol/L(200mg/dl)的患者中，貝特類藥物使患者主要心血管事件減少28%～30%，但對(duì)心血管死亡沒有明顯降低。因此，在探索他汀類藥物基礎(chǔ)上加用貝特類時(shí)，關(guān)鍵點(diǎn)是需要有效地識(shí)別哪部分人群能從他汀類藥物治療中獲益。他汀類藥物和貝特類藥物聯(lián)用時(shí)劑量應(yīng)小、兩藥分開服用、嚴(yán)密監(jiān)測(cè)、老年人需謹(jǐn)慎，貝特類藥物宜選用非諾貝特，一旦出現(xiàn)異常、及時(shí)停藥。

3.聯(lián)用煙酸升高HDL-C

煙酸是目前升高HDL-C最有效的藥物。理論上，在降低LDL-C的基礎(chǔ)上，升高HDL-C可進(jìn)一步減少大血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，但理論和現(xiàn)實(shí)存在差距。

其中AIM-HIGH試驗(yàn)[7]亦被美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIIH)提前叫停。該試驗(yàn)入選3414例既往有心血管疾病史、HDL-C水平低且TG水平高的患者，在辛伐他汀基礎(chǔ)上隨機(jī)予以安慰劑或逐漸加量的緩釋煙酸(最大劑量為2000mg/d)治療，隨訪32個(gè)月。結(jié)果顯示，他汀類藥物聯(lián)合煙酸治療對(duì)主要復(fù)合終點(diǎn)事件(心肌梗死、卒中、急性冠脈綜合征入院或心腦動(dòng)脈血運(yùn)重建)年發(fā)生率無影響(5.8%對(duì)5.6%)，且煙酸聯(lián)合治療組卒中發(fā)生率有所升高(1.6%對(duì)0.7%)。故該研究被提前終止。被提前叫停的AIM-HIGH試驗(yàn)對(duì)煙酸升高HDL-C有助于降低心血管剩余風(fēng)險(xiǎn)這一理念提出了挑戰(zhàn)，因而有必要進(jìn)行反思。

2013年公布的HPS2-THRIVE[8](TreatmentofHDLtoReducetheIncidenceofVascularEvents，HeartProtectionStudy-2)研究，在他汀類藥物基礎(chǔ)上聯(lián)用大劑量煙酸，雖然明顯改善HDL水平，但對(duì)預(yù)后并沒有進(jìn)一步獲益，似乎提示在他汀類藥物應(yīng)用基礎(chǔ)上，聯(lián)用煙酸升高高密度脂蛋白膽固醇的前途有限。

由于煙酸類調(diào)脂藥會(huì)導(dǎo)致糖代謝異?；蛱悄土繍夯?，故一般不推薦用于糖尿病患者，如果必須使用，應(yīng)該定期監(jiān)測(cè)血糖水平。

他汀類藥物可使糖尿病患者的心血管事件顯著減少，但仍然存在的心血管殘留風(fēng)險(xiǎn)，要求在他汀類藥物治療的基礎(chǔ)上加用其他調(diào)脂藥物。盡管2012年《ADA指南》建議：如果使用最大可耐受劑量的他汀類藥物仍未達(dá)標(biāo)，可考慮聯(lián)合使用其他調(diào)脂藥物來達(dá)到血脂目標(biāo)，但是這一治療方法的心血管疾病轉(zhuǎn)歸或安全性，以及何種聯(lián)合調(diào)脂方案更優(yōu)，目前尚缺乏充分的循證證據(jù)，有待進(jìn)一步研究確證。

如何看待他汀類藥物不良反應(yīng)

他汀類藥物的安全性與療效同樣重要。使用調(diào)脂藥過程尤其聯(lián)合用藥者應(yīng)密切監(jiān)測(cè)安全性，尤其在高齡、低體重、多系統(tǒng)疾病、同時(shí)使用多種藥物、圍手術(shù)期等患者更應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。

1.他汀類藥物強(qiáng)化調(diào)脂可能導(dǎo)致肌酶升高

隨著他汀類藥物劑量增加，肌病風(fēng)險(xiǎn)增加的可能性也大。SEARCH試驗(yàn)中辛伐他汀用藥劑量為80mg的患者中有52例發(fā)生肌病，而劑量為20mg的患者中僅1例發(fā)生肌病，服藥第1年內(nèi)發(fā)生肌病和橫紋肌溶解風(fēng)險(xiǎn)最高，上述風(fēng)險(xiǎn)在老年和女性患者中更高。因此，2011年美國(guó)食品和藥品管理局(FDA)建議[9]：限制使用大劑量辛伐他汀。在新診斷患者中不應(yīng)啟動(dòng)辛伐他汀80mg治療；辛伐他汀80mg應(yīng)限于已服用該藥12個(gè)月，且無肌病證據(jù)患者。因此，應(yīng)用大劑量他汀時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)，減少肌病發(fā)生。

同時(shí)，使用經(jīng)過同一途徑代謝的藥物也會(huì)增加肌病風(fēng)險(xiǎn)。FDA建議：在服用胺碘酮、維拉帕米和地爾硫卓的患者中，辛伐他汀劑量不應(yīng)超過10mg；在服用氨氯地平的患者中，辛伐他汀劑量也不應(yīng)超過20mg；合并應(yīng)用沙格列汀、那格列奈、吡格列酮、瑞格列奈[10]時(shí)應(yīng)注意避免使用大劑量同樣經(jīng)過CYP3A4途徑代謝的他汀類藥物。

2.大劑量他汀類藥物增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)

2010年Sattar等[11]的Meta分析顯示，在13個(gè)他汀類藥物研究中(共91140名受試者)，平均隨訪4年，與安慰劑和標(biāo)準(zhǔn)治療比較，大劑量他汀類藥物治療使新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加9%，特別是老年患者。2011年P(guān)reiss等[12]在JAMA雜志上發(fā)表的一項(xiàng)Meta分析顯示，與中等劑量的他汀類藥物相比，大劑量他汀類藥物增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)(比值比為1.12)，但同時(shí)顯著減少新發(fā)心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

目前，缺乏確切的理論來解釋大劑量他汀類藥物與糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增大之間的關(guān)系。但是這些結(jié)果的公布不應(yīng)使心臟病患者或存在心臟病高危因素的人群遠(yuǎn)離他汀類藥物。心臟病患者、有既往卒中史或存在心臟病高危因素的人群仍然可以從他汀類藥物中獲益。

3.他汀類藥物的肝臟毒性

自20世紀(jì)90年代以來，他汀類藥物應(yīng)用不斷增加，但其所致的肝臟損傷罕見，并且與劑量相關(guān)，同時(shí)并未發(fā)現(xiàn)與他汀類藥物應(yīng)用可能相關(guān)的死亡或嚴(yán)重肝臟損害病例增長(zhǎng)。GREACE研究發(fā)現(xiàn)在合并轉(zhuǎn)氨酶輕度升高的冠心病患者中，應(yīng)用他汀類藥物治療，不僅沒有使肝功能進(jìn)一步惡化，反而有改善肝功能的趨勢(shì)，并有效降低心血管風(fēng)險(xiǎn)?；谝延袛?shù)據(jù)，F(xiàn)DA認(rèn)為，他汀類藥物與嚴(yán)重肝損害的相關(guān)性極低。2012年2月28日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)他汀類藥物的安全性標(biāo)簽更改，去除了服用他汀類藥物患者需要定期監(jiān)測(cè)肝酶的必要性。新標(biāo)簽推薦應(yīng)在開始他汀類藥物治療前進(jìn)行肝酶檢查，此后有臨床指征再行監(jiān)測(cè)。FDA總結(jié)道：他汀類藥物的嚴(yán)重肝臟損害較少見，且在個(gè)體患者中無法預(yù)測(cè)。因此，定期肝酶監(jiān)測(cè)在發(fā)現(xiàn)或預(yù)防嚴(yán)重肝臟損害方面的意義不大。

但是我們也應(yīng)看到美國(guó)的數(shù)據(jù)包括GREACE研究中入選的轉(zhuǎn)氨酶輕度異?；颊叨酁榉蔷凭灾靖位颊?，而中國(guó)肝病患者的數(shù)量遠(yuǎn)高于歐美國(guó)家，肝病病因明顯不同于美國(guó)，對(duì)FDA的推薦還應(yīng)采取謹(jǐn)慎的態(tài)度，特別是對(duì)大劑量他汀類藥物使用的患者。

總之，合并心血管疾病的糖尿病人群未來再發(fā)心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)極高，屬于極高危人群，急需干預(yù)，強(qiáng)力降低LDL-C，同時(shí)關(guān)注安全性是我們的目標(biāo)。