目前，美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)/歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)/美國(guó)臨床協(xié)會(huì)內(nèi)分泌（ADA/EASD/AACE）治療指南均建議，新診斷的2型糖尿病患者在改善生活方式的同時(shí)使用二甲雙胍治療，起始HbA1c>7.5%或>9%的患者使用聯(lián)合治療。但是，對(duì)于HbA1c在7.5%～9%之間的患者的管理仍存在爭(zhēng)議，是否需要聯(lián)合治療以及基于病理生理學(xué)機(jī)制的聯(lián)合治療是否優(yōu)于基于血糖控制目標(biāo)的序貫治療并不明確。

 

　　鑒于這一情況，以色列HadassahHebrew大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的AvivitCahn和WilliamT.Cefalu教授首先闡述了聯(lián)合治療方案的優(yōu)缺點(diǎn)，然后，從臨床慣性、長(zhǎng)期血糖控制、β細(xì)胞功能、成本效益、個(gè)體響應(yīng)、依從性、體重和低血糖等方面對(duì)兩種治療方案的選擇進(jìn)行了充分探討，該文章于近期發(fā)表在DiabetesCare2016年8月份增刊上。

 

　　支持聯(lián)合治療：血糖達(dá)標(biāo)

 

　　高血糖是微血管并發(fā)癥的主要的危險(xiǎn)因素，HbA1c降低是減少并發(fā)癥的有效的手段。然而，大部分患者血糖控制仍不達(dá)標(biāo)。根據(jù)美國(guó)全國(guó)健康和營(yíng)養(yǎng)調(diào)查（NHANES）顯示，2007年～2010年間，僅52.5%的自我報(bào)告的患者血糖達(dá)標(biāo)（HbA1c<7%）。

 

　　起始聯(lián)合治療能使更好降低HbA1c水平。由于2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜并且存在多種代謝途徑障礙，初始單藥治療可能效果不佳，而解決多個(gè)代謝途徑障礙同時(shí)也會(huì)增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)。

 

　　支持聯(lián)合治療：避免臨床慣性

 

　　高血糖早期即可對(duì)血管和器官產(chǎn)生損害，引起負(fù)面的「代謝記憶」。盡管血糖達(dá)標(biāo)很重要，但在目標(biāo)血糖和達(dá)到之間仍然有一段距離?！概R床慣性」定義為患者未能及時(shí)啟動(dòng)治療或強(qiáng)化治療。

 

　　Fu等人對(duì)美國(guó)1997年至2008年之間的電子病歷數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)僅使用二甲雙胍HbA1c達(dá)標(biāo)維持6個(gè)月后強(qiáng)化治療的中位時(shí)間為14個(gè)月。根據(jù)在線調(diào)查結(jié)果顯示，患者依從性不夠和缺乏充分的醫(yī)患溝通是造成臨床慣性的主要原因。

 

　　支持聯(lián)合治療：β細(xì)胞功能惡化

 

　　β細(xì)胞功能下降不能夠?qū)乖黾拥囊葝u素抵抗是2型糖尿病的標(biāo)志。早期強(qiáng)化胰島素治療已被證明可以誘導(dǎo)疾病緩解并維持2年。明確診斷和強(qiáng)化胰島素治療的間隔時(shí)間越短意味著緩解幾率越高。

 

　　研究發(fā)現(xiàn)幾類(lèi)藥物對(duì)β細(xì)胞有保護(hù)作用。ADOPT試驗(yàn)證實(shí)噻唑烷二酮類(lèi)藥物羅格列酮在血糖控制持久性方面優(yōu)于二甲雙胍和格列本脲。此外，ACTNOW試驗(yàn)顯示吡格列酮誘導(dǎo)糖尿病緩解主要的潛在病理生理機(jī)制是改善β細(xì)胞功能。

 

　　在動(dòng)物模型中，基于腸促胰素的治療能保護(hù)β細(xì)胞，雖然在臨床研究中還未完全確定。與甘精胰島素相比，持續(xù)注射艾塞那肽172周能更好保護(hù)β細(xì)胞功能，停藥后仍有部分維持效應(yīng)。此外，在為期52周的利拉魯肽與安慰劑的比較試驗(yàn)中，經(jīng)過(guò)4周胰島素強(qiáng)化治療的糖尿病患者，使用利拉魯肽治療與安慰劑相比能明顯改善β細(xì)胞功能，盡管這一效應(yīng)在藥物洗脫后不能維持。

 

　　在臨床研究中，DPP-4抑制劑也能有效保護(hù)β細(xì)胞功能。與安慰劑相比，沙格列汀組HOMA-β指數(shù)下降更少。一項(xiàng)III期研究顯示，與對(duì)照組相比，利格列汀能顯著改善β細(xì)胞功能指數(shù)。維格列汀也能有效改善β細(xì)胞功能，但經(jīng)過(guò)4周的洗脫期后這一效應(yīng)消失。

 

　　早期保護(hù)β細(xì)胞最有效的方法目前尚不明確，但控制血糖是保護(hù)β細(xì)胞的關(guān)鍵。爭(zhēng)取在疾病早期甚至糖尿病前期，通過(guò)聯(lián)合治療可能改變患者的自然疾病史，使血糖恢復(fù)正常并維持。正在開(kāi)展一項(xiàng)試驗(yàn)評(píng)估二甲雙胍、GLP-1受體激動(dòng)劑或減重手術(shù)對(duì)糖尿病患者早期β細(xì)胞功能的影響。

 

　　反對(duì)聯(lián)合治療：個(gè)體化護(hù)理的需求

 

　　2型糖尿病同時(shí)存在胰島素抵抗和胰島素分泌受損。個(gè)體化護(hù)理和選擇合適的藥物是糖尿病護(hù)理的中心?；颊咴谑走x二甲雙胍治療后，無(wú)論是起始聯(lián)合其他藥物還是后續(xù)添加其他藥物治療都要考慮許多因素。

 

　　指南提出HbA1c>7.5%或>9%時(shí)起始聯(lián)合治療，但并不確定HbA1c較低或無(wú)臨床癥狀的患者，起始聯(lián)合治療是否優(yōu)于序貫治療。

 

　　首先普遍接受的觀點(diǎn)如下：

 

　　1.嚴(yán)格控制血糖可減少并發(fā)癥；

 

　　2.2型糖尿病是一種進(jìn)展性疾??；

 

　　3.仍未解決的臨床需求：體重增加和低血糖等；

 

　　4.依從性和依從性維持問(wèn)題；

 

　　5.大多數(shù)治療未能充分控制餐后高血糖；

 

　　6.大多數(shù)治療未能長(zhǎng)期維持血糖控制；

 

　　7.臨床慣性是強(qiáng)化治療失敗的一個(gè)因素。

 

　　糖尿病是一種進(jìn)展性疾病，需逐步強(qiáng)化治療以維持血糖控制。DIRECT研究確定了糖尿病進(jìn)展的多個(gè)臨床、實(shí)驗(yàn)和遺傳相關(guān)的標(biāo)記物。然而該研究不能解釋額外的行為模式對(duì)飲食和運(yùn)動(dòng)方案依從性的影響，這也是糖尿病進(jìn)展的預(yù)測(cè)因素。因此，起始聯(lián)合治療的早期能否減少目前逐漸增加的臨床慣性問(wèn)題？

 

　　AbdulGhani等人比較了二甲雙胍聯(lián)合吡格列酮和艾塞那肽治療與二甲雙胍序貫添加磺脲類(lèi)藥物和胰島素治療。在這項(xiàng)研究中，與起始三藥聯(lián)用不同，常規(guī)治療二甲雙胍的劑量為1000mg/天，治療1個(gè)月后，如果血糖未達(dá)標(biāo)（空腹血糖FPG>6.1mmol/L），劑量則增加到2000mg。同時(shí)，格列吡嗪起始劑量為5mg/天，治療2個(gè)月后，如果血糖未達(dá)標(biāo)或HbA1c>6.5%，格列吡嗪劑量增加到10mg甚至20mg。治療3個(gè)月后，若血糖仍未達(dá)標(biāo)，則加用胰島素，劑量為早餐前10IU，根據(jù)FPG和HbA1c水平每周增加1-5IU直到60IU/天。這種情況下，序貫治療是積極并且合適的。

 

　　結(jié)果顯示，兩種治療方案前6個(gè)月降低HbA1c水平相同，而之后，起始三聯(lián)療法改善HbA1c更明顯。但這一差異認(rèn)為是所使用的藥物療效和不同作用機(jī)制造成，而不是所添加藥物的時(shí)機(jī)引起。因此，這種情況下，若積極治療能及時(shí)使血糖達(dá)標(biāo)可以進(jìn)行序貫治療。起始聯(lián)合治療不一定能解決臨床慣性問(wèn)題，而只是推遲患者進(jìn)入下一個(gè)所需強(qiáng)化治療的階段。因此，從減少臨床慣性方面考慮，不推薦建此方案。

 

　　反對(duì)聯(lián)合治療：是否能推遲血糖控制不佳？血糖控制持久性會(huì)更好嗎？對(duì)保護(hù)β細(xì)胞功能和改善病理生理學(xué)方面是否更好？

 

　　如上述研究和ADOPT研究顯示，血糖控制持久性可能是所使用的藥物療效和作用機(jī)制造成，而不僅僅是因?yàn)樗幬锸褂脮r(shí)機(jī)。沒(méi)有其它研究比較相同的藥物起始聯(lián)合治療或序貫治療對(duì)血糖控制的持久性。目前所有研究顯示的差異是由所使用藥物的特性引起而不是時(shí)間。

 

　　反對(duì)聯(lián)合治療：是否允許評(píng)估個(gè)體響應(yīng)？

 

　　臨床變量如病程、年齡、基線HbA1c和BMI能預(yù)測(cè)對(duì)降糖藥物的反應(yīng)，不同的藥物治療，這些變量對(duì)臨床反應(yīng)性影響也不同。任何單個(gè)的藥物對(duì)HbA1c的影響有限，因此，HbA1c控制不佳（HbA1c>9%）的患者往往起始需要聯(lián)合治療。

 

　　此外，通過(guò)對(duì)一些藥物「易感基因」的確定，對(duì)糖尿病藥物基因組學(xué)領(lǐng)域的認(rèn)識(shí)也逐漸加深，因此，不同的患者對(duì)藥物的臨床反應(yīng)也有所不同。在個(gè)體化治療基礎(chǔ)上評(píng)估，評(píng)估單藥/雙藥治療失敗后依次添加每種藥物的益處至關(guān)重要，這樣才能充分發(fā)揮所添加藥物的療效。

 

　　反對(duì)聯(lián)合治療：成本合適嗎？能否長(zhǎng)期節(jié)約成本和減少并發(fā)癥？

 

　　目前，價(jià)格較高的新降糖藥物的成本效益評(píng)估受多個(gè)因素的影響，很難量化如較少的低血糖事件或生活質(zhì)量改善這些軟性結(jié)果的成本效益。此外，一些研究由企業(yè)資助也進(jìn)一步增加了分析的偏倚。

 

　　成本仍是影響這些新藥在許多地區(qū)使用的主要因素。在經(jīng)濟(jì)較好的國(guó)家，醫(yī)療保險(xiǎn)機(jī)構(gòu)往往需要患者提供所報(bào)銷(xiāo)藥物的長(zhǎng)期安全性和有效性證據(jù)。

 

　　起始聯(lián)合治療可能減少高血糖到臨床慣性或β細(xì)胞進(jìn)行性衰竭的時(shí)間，但仍需要有效的經(jīng)濟(jì)模型證實(shí)高血糖額外所花費(fèi)的時(shí)間成本較起始兩種藥物聯(lián)用更高。如果能正確采用序貫治療，按照指南的推薦及時(shí)添加藥物，將減少對(duì)起始聯(lián)合治療的考慮。

 

　　需同時(shí)比較藥物單用和聯(lián)用時(shí)對(duì)降低HbA1c的短期效應(yīng)以及對(duì)β細(xì)胞功能、持久性和并發(fā)癥緩解的長(zhǎng)期影響，以便更好的評(píng)估藥物的成本效益。

 

　　反對(duì)聯(lián)合治療：風(fēng)險(xiǎn)收益比能否接受？

 

　　糖尿病患者的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)較高并且常存在多種并發(fā)癥，必需仔細(xì)權(quán)衡每種藥物的風(fēng)險(xiǎn)效益比。起始聯(lián)合治療需要明確各種藥物的已知和未知風(fēng)險(xiǎn)。

 

　　基于腸促胰素治療提出作為糖尿病的二線治療，但其對(duì)胰腺以及整體的安全性仍不確定；噻唑烷二酮類(lèi)藥物由于安全性問(wèn)題近來(lái)使用受限；新藥SGLT2抑制劑的心血管長(zhǎng)期安全性最近才報(bào)道，并且該藥僅在一些地區(qū)使用，2型糖尿病酮癥酸中毒的患者需謹(jǐn)慎使用該藥；磺脲類(lèi)藥物由于低血糖和心血管安全性不明確使用減少。

 

　　兩藥聯(lián)用的副作用無(wú)疑大于單藥治療。序貫治療可以評(píng)估每種藥物的副作用并做出適當(dāng)處理，還能減少治療的復(fù)雜性以及提高患者的依從性。而起始聯(lián)合治療不易確定患者對(duì)藥物的反應(yīng)性情況。非選擇性起始聯(lián)合治療忽略了糖尿病的疾病譜，可能導(dǎo)致那些單藥治療或僅使用生活方式干預(yù)即能較長(zhǎng)時(shí)間維持血糖控制的患者過(guò)度治療。

 

　　目前沒(méi)有證據(jù)表明，同樣的藥物早期聯(lián)合治療較序貫治療對(duì)體重的影響更有優(yōu)勢(shì)。除了磺脲類(lèi)藥物早期可能增加體重增加外，但如果積極治療數(shù)月，這一效應(yīng)減小。無(wú)論用藥時(shí)間，都要考慮低血糖問(wèn)題。

 

　　反對(duì)聯(lián)合治療：依從性問(wèn)題？

 

　　沒(méi)有證據(jù)支持早期聯(lián)合治療較序貫治療患者的依從性更好。

 

　　起始聯(lián)合治療的建議：

 

　　幾乎所有種類(lèi)的降糖藥物都可以聯(lián)合使用，尤其是復(fù)方制劑，能夠提高患者的依從性。目前，最常見(jiàn)的組合是DPP-4抑制劑和二甲雙胍。

 

　　最近一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，起始二甲雙胍聯(lián)合其他藥物治療與僅二甲雙胍治療相比，能更好地降低HbA1c水平和增加血糖達(dá)標(biāo)。除了聯(lián)合磺脲類(lèi)或格列奈類(lèi)，二甲雙胍聯(lián)合其他藥物治療組的低血糖風(fēng)險(xiǎn)均未增加。另一項(xiàng)薈萃分析顯示，聯(lián)合治療較二甲雙胍單獨(dú)治療，HbA1c和FPG控制更好，但體重下降更少，不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)和胃腸道不良反應(yīng)。

 

　　二甲雙胍聯(lián)合噻唑烷二酮類(lèi)藥物治療的試驗(yàn)結(jié)果也表明，固定復(fù)方制劑在降低HbA1c方面效果顯著，但這類(lèi)藥物的安全性問(wèn)題限制了其使用。另外，吡格列酮最近恢復(fù)使用可能會(huì)降低其成本和增加使用率。

 

　　與吡格列酮單藥治療相比，吡格列酮聯(lián)合DPP-4抑制劑治療也能更好地降低HbA1c，但體重增加更明顯。因此，對(duì)于不能耐受二甲雙胍或有禁忌癥的患者，首選該聯(lián)合治療受到限制。

 

　　SGLT2抑制劑通過(guò)抑制腎小管對(duì)葡萄糖的重吸收增加尿糖排泄從而降低血糖。起始達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療與二者單藥治療相比，能更有效降低HbA1c水平。

 

　　目前，SGLT2抑制劑和二甲雙胍的復(fù)方制劑與二甲雙胍/DPP-4抑制劑的復(fù)方制劑競(jìng)爭(zhēng)作為首選的初始聯(lián)合治療。這兩種治療方案副作用均最小，也不引起低血糖。并且，SGLT2抑制劑聯(lián)合二甲雙胍有顯著的減肥效應(yīng)，而后者對(duì)體重的作用是中性或者微弱的。

 

　　SGLT2抑制劑降糖的同時(shí)增加內(nèi)源性葡萄糖產(chǎn)生，因而抵消了降糖藥物療效的50%。而DPP-4抑制劑能抑制胰高血糖素的分泌，進(jìn)而減少內(nèi)源性胰島素產(chǎn)生。因此，這兩種藥物聯(lián)用似乎有較好的前景。

 

　　研究顯示，起始恩格列凈聯(lián)合利格列汀治療較利格列汀單藥治療能更有效降低HbA1c，但高劑量恩格列凈與聯(lián)合治療時(shí)的療效相似，其原因不明確?？赡苁歉邉┝康腟GLT2抑制劑，尤其是對(duì)基線HbA1c較高的患者，內(nèi)源性葡萄糖產(chǎn)生超過(guò)了DPP-4抑制劑的作用范圍。與起始聯(lián)合治療的部分陰性結(jié)果相反，恩格列凈聯(lián)合利格列汀作為二線治療，顯示出較好的療效，同時(shí)也證實(shí)了聯(lián)合治療較恩格列凈單藥治療的優(yōu)越性。

 

　　對(duì)于HbA1c在7.5%～9%的患者，起始聯(lián)合治療還是序貫治療這一問(wèn)題沒(méi)有明確的答案，但每個(gè)糖尿病患者必須考慮這一問(wèn)題。結(jié)合當(dāng)前的指南采取個(gè)體化護(hù)理，患者的血糖控制目標(biāo)首先必須設(shè)置適當(dāng)，才能決定選擇哪種治療方案。

 

　　初始治療方案也并不是一成不變的。起始選擇序貫治療，如果血糖不達(dá)標(biāo)需密切隨訪，在數(shù)周而不是數(shù)月內(nèi)強(qiáng)化治療，或者選擇起始聯(lián)合治療，如果出現(xiàn)任何不良反應(yīng)，可以更換為單藥治療。

 

　　VERIFY試驗(yàn)將對(duì)起始維格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療與二甲雙胍治療失敗后添加維格列汀治療兩者進(jìn)行比較，試驗(yàn)預(yù)計(jì)將持續(xù)5年。這項(xiàng)研究或許可以解釋一些問(wèn)題，如DPP-4抑制劑對(duì)胰島β細(xì)胞功能的保護(hù)作用，以及臨床慣性對(duì)長(zhǎng)期血糖控制的「代價(jià)」。