目前，美國糖尿病學會/歐洲糖尿病研究協(xié)會/美國臨床協(xié)會內分泌（ADA/EASD/AACE）治療指南均建議，新診斷的2型糖尿病患者在改善生活方式的同時使用二甲雙胍治療，起始HbA1c>7.5%或>9%的患者使用聯(lián)合治療。但是，對于HbA1c在7.5%～9%之間的患者的管理仍存在爭議，是否需要聯(lián)合治療以及基于病理生理學機制的聯(lián)合治療是否優(yōu)于基于血糖控制目標的序貫治療并不明確。
鑒于這一情況，以色列HadassahHebrew大學醫(yī)學中心的AvivitCahn和WilliamT.Cefalu教授首先闡述了聯(lián)合治療方案的優(yōu)缺點，然后，從臨床慣性、長期血糖控制、β細胞功能、成本效益、個體響應、依從性、體重和低血糖等方面對兩種治療方案的選擇進行了充分探討，該文章于近期發(fā)表在DiabetesCare2016年8月份增刊上。
高血糖是微血管并發(fā)癥的主要的危險因素，HbA1c降低是減少并發(fā)癥的有效的手段。然而，大部分患者血糖控制仍不達標。根據(jù)美國全國健康和營養(yǎng)調查（NHANES）顯示，2007年～2010年間，僅52.5%的自我報告的患者血糖達標（HbA1c<7%）。
起始聯(lián)合治療能使更好降低HbA1c水平。由于2型糖尿病的發(fā)病機制非常復雜并且存在多種代謝途徑障礙，初始單藥治療可能效果不佳，而解決多個代謝途徑障礙同時也會增加低血糖風險。
高血糖早期即可對血管和器官產生損害，引起負面的「代謝記憶」。盡管血糖達標很重要，但在目標血糖和達到之間仍然有一段距離?！概R床慣性」定義為患者未能及時啟動治療或強化治療。
β細胞功能下降不能夠對抗增加的胰島素抵抗是2型糖尿病的標志。早期強化胰島素治療已被證明可以誘導疾病緩解并維持2年。明確診斷和強化胰島素治療的間隔時間越短意味著緩解幾率越高。
在動物模型中，基于腸促胰素的治療能保護β細胞，雖然在臨床研究中還未完全確定。與甘精胰島素相比，持續(xù)注射艾塞那肽172周能更好保護β細胞功能，停藥后仍有部分維持效應。此外，在為期52周的利拉魯肽與安慰劑的比較試驗中，經過4周胰島素強化治療的糖尿病患者，使用利拉魯肽治療與安慰劑相比能明顯改善β細胞功能，盡管這一效應在藥物洗脫后不能維持。
在臨床研究中，DPP-4抑制劑也能有效保護β細胞功能。與安慰劑相比，沙格列汀組HOMA-β指數(shù)下降更少。一項III期研究顯示，與對照組相比，利格列汀能顯著改善β細胞功能指數(shù)。維格列汀也能有效改善β細胞功能，但經過4周的洗脫期后這一效應消失。
早期保護β細胞最有效的方法目前尚不明確，但控制血糖是保護β細胞的關鍵。爭取在疾病早期甚至糖尿病前期，通過聯(lián)合治療可能改變患者的自然疾病史，使血糖恢復正常并維持。正在開展一項試驗評估二甲雙胍、GLP-1受體激動劑或減重手術對糖尿病患者早期β細胞功能的影響。
2型糖尿病同時存在胰島素抵抗和胰島素分泌受損。個體化護理和選擇合適的藥物是糖尿病護理的中心?；颊咴谑走x二甲雙胍治療后，無論是起始聯(lián)合其他藥物還是后續(xù)添加其他藥物治療都要考慮許多因素。
指南提出HbA1c>7.5%或>9%時起始聯(lián)合治療，但并不確定HbA1c較低或無臨床癥狀的患者，起始聯(lián)合治療是否優(yōu)于序貫治療。
2.2型糖尿病是一種進展性疾?。?/div>
3.仍未解決的臨床需求：體重增加和低血糖等；
4.依從性和依從性維持問題；
5.大多數(shù)治療未能充分控制餐后高血糖；
6.大多數(shù)治療未能長期維持血糖控制；
7.臨床慣性是強化治療失敗的一個因素。
反對聯(lián)合治療：是否能減少臨床慣性？
糖尿病是一種進展性疾病，需逐步強化治療以維持血糖控制。DIRECT研究確定了糖尿病進展的多個臨床、實驗和
遺傳相關的標記物。然而該研究不能解釋額外的行為模式對飲食和運動方案依從性的影響，這也是糖尿病進展的預測因素。因此，起始聯(lián)合治療的早期能否減少目前逐漸增加的臨床慣性問題？
AbdulGhani等人比較了二甲雙胍聯(lián)合吡格列酮和艾塞那肽治療與二甲雙胍序貫添加磺脲類藥物和胰島素治療。在這項研究中，與起始三藥聯(lián)用不同，常規(guī)治療二甲雙胍的劑量為1000mg/天，治療1個月后，如果血糖未達標（空腹血糖FPG>6.1mmol/L），劑量則增加到2000mg。同時，格列吡嗪起始劑量為5mg/天，治療2個月后，如果血糖未達標或HbA1c>6.5%，格列吡嗪劑量增加到10mg甚至20mg。治療3個月后，若血糖仍未達標，則加用胰島素，劑量為早餐前10IU，根據(jù)FPG和HbA1c水平每周增加1-5IU直到60IU/天。這種情況下，序貫治療是積極并且合適的。
結果顯示，兩種治療方案前6個月降低HbA1c水平相同，而之后，起始三聯(lián)療法改善HbA1c更明顯。但這一差異認為是所使用的藥物療效和不同作用機制造成，而不是所添加藥物的時機引起。因此，這種情況下，若積極治療能及時使血糖達標可以進行序貫治療。起始聯(lián)合治療不一定能解決臨床慣性問題，而只是推遲患者進入下一個所需強化治療的階段。因此，從減少臨床慣性方面考慮，不推薦建此方案。
反對聯(lián)合治療：是否能推遲血糖控制不佳？血糖控制持久性會更好嗎？對保護β細胞功能和改善病理生理學方面是否更好？
如上述研究和ADOPT研究顯示，血糖控制持久性可能是所使用的藥物療效和作用機制造成，而不僅僅是因為藥物使用時機。沒有其它研究比較相同的藥物起始聯(lián)合治療或序貫治療對血糖控制的持久性。目前所有研究顯示的差異是由所使用藥物的特性引起而不是時間。
反對聯(lián)合治療：是否允許評估個體響應？
臨床變量如病程、年齡、基線HbA1c和BMI能預測對降糖藥物的反應，不同的藥物治療，這些變量對臨床反應性影響也不同。任何單個的藥物對HbA1c的影響有限，因此，HbA1c控制不佳（HbA1c>9%）的患者往往起始需要聯(lián)合治療。
此外，通過對一些藥物「易感基因」的確定，對糖尿病藥物基因組學領域的認識也逐漸加深，因此，不同的患者對藥物的臨床反應也有所不同。在個體化治療基礎上評估，評估單藥/雙藥治療失敗后依次添加每種藥物的益處至關重要，這樣才能充分發(fā)揮所添加藥物的療效。
反對聯(lián)合治療：成本合適嗎？能否長期節(jié)約成本和減少并發(fā)癥？
目前，價格較高的新降糖藥物的成本效益評估受多個因素的影響，很難量化如較少的低血糖事件或生活質量改善這些軟性結果的成本效益。此外，一些研究由企業(yè)資助也進一步增加了分析的偏倚。
成本仍是影響這些新藥在許多地區(qū)使用的主要因素。在經濟較好的國家，醫(yī)療保險機構往往需要患者提供所報銷藥物的長期安全性和有效性證據(jù)。
起始聯(lián)合治療可能減少高血糖到臨床慣性或β細胞進行性衰竭的時間，但仍需要有效的經濟模型證實高血糖額外所花費的時間成本較起始兩種藥物聯(lián)用更高。如果能正確采用序貫治療，按照指南的推薦及時添加藥物，將減少對起始聯(lián)合治療的考慮。
需同時比較藥物單用和聯(lián)用時對降低HbA1c的短期效應以及對β細胞功能、持久性和并發(fā)癥緩解的長期影響，以便更好的評估藥物的成本效益。
反對聯(lián)合治療：風險收益比能否接受？
糖尿病患者的心血管疾病風險較高并且常存在多種并發(fā)癥，必需仔細權衡每種藥物的風險效益比。起始聯(lián)合治療需要明確各種藥物的已知和未知風險。
基于腸促胰素治療提出作為糖尿病的二線治療，但其對胰腺以及整體的安全性仍不確定；噻唑烷二酮類藥物由于安全性問題近來使用受限；新藥SGLT2抑制劑的心血管長期安全性最近才報道，并且該藥僅在一些地區(qū)使用，2型糖尿病酮癥酸中毒的患者需謹慎使用該藥；磺脲類藥物由于低血糖和心血管安全性不明確使用減少。
兩藥聯(lián)用的副作用無疑大于單藥治療。序貫治療可以評估每種藥物的副作用并做出適當處理，還能減少治療的復雜性以及提高患者的依從性。而起始聯(lián)合治療不易確定患者對藥物的反應性情況。非選擇性起始聯(lián)合治療忽略了糖尿病的疾病譜，可能導致那些單藥治療或僅使用生活方式干預即能較長時間維持血糖控制的患者過度治療。
反對聯(lián)合治療：是否能改善臨床需求，如體重增加和低血糖等？
目前沒有證據(jù)表明，同樣的藥物早期聯(lián)合治療較序貫治療對體重的影響更有優(yōu)勢。除了磺脲類藥物早期可能增加體重增加外，但如果積極治療數(shù)月，這一效應減小。無論用藥時間，都要考慮低血糖問題。
反對聯(lián)合治療：依從性問題？
沒有證據(jù)支持早期聯(lián)合治療較序貫治療患者的依從性更好。
起始聯(lián)合治療的建議：
幾乎所有種類的降糖藥物都可以聯(lián)合使用，尤其是復方制劑，能夠提高患者的依從性。目前，最常見的組合是DPP-4抑制劑和二甲雙胍。
最近一項薈萃分析結果顯示，起始二甲雙胍聯(lián)合其他藥物治療與僅二甲雙胍治療相比，能更好地降低HbA1c水平和增加血糖達標。除了聯(lián)合磺脲類或格列奈類，二甲雙胍聯(lián)合其他藥物治療組的低血糖風險均未增加。另一項薈萃分析顯示，聯(lián)合治療較二甲雙胍單獨治療，HbA1c和FPG控制更好，但體重下降更少，不增加低血糖風險和胃腸道不良反應。
二甲雙胍聯(lián)合噻唑烷二酮類藥物治療的試驗結果也表明，固定復方制劑在降低HbA1c方面效果顯著，但這類藥物的安全性問題限制了其使用。另外，吡格列酮最近恢復使用可能會降低其成本和增加使用率。
與吡格列酮單藥治療相比，吡格列酮聯(lián)合DPP-4抑制劑治療也能更好地降低HbA1c，但體重增加更明顯。因此，對于不能耐受二甲雙胍或有禁忌癥的患者，首選該聯(lián)合治療受到限制。
SGLT2抑制劑通過抑制腎小管對葡萄糖的重吸收增加尿糖排泄從而降低血糖。起始達格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療與二者單藥治療相比，能更有效降低HbA1c水平。
目前，SGLT2抑制劑和二甲雙胍的復方制劑與二甲雙胍/DPP-4抑制劑的復方制劑競爭作為首選的初始聯(lián)合治療。這兩種治療方案副作用均最小，也不引起低血糖。并且，SGLT2抑制劑聯(lián)合二甲雙胍有顯著的
減肥效應，而后者對體重的作用是中性或者微弱的。
SGLT2抑制劑降糖的同時增加內源性葡萄糖產生，因而抵消了降糖藥物療效的50%。而DPP-4抑制劑能抑制胰高血糖素的分泌，進而減少內源性胰島素產生。因此，這兩種藥物聯(lián)用似乎有較好的前景。
研究顯示，起始恩格列凈聯(lián)合利格列汀治療較利格列汀單藥治療能更有效降低HbA1c，但高劑量恩格列凈與聯(lián)合治療時的療效相似，其原因不明確?？赡苁歉邉┝康腟GLT2抑制劑，尤其是對基線HbA1c較高的患者，內源性葡萄糖產生超過了DPP-4抑制劑的作用范圍。與起始聯(lián)合治療的部分陰性結果相反，恩格列凈聯(lián)合利格列汀作為二線治療，顯示出較好的療效，同時也證實了聯(lián)合治療較恩格列凈單藥治療的優(yōu)越性。
臨床小結
對于HbA1c在7.5%～9%的患者，起始聯(lián)合治療還是序貫治療這一問題沒有明確的答案，但每個糖尿病患者必須考慮這一問題。結合當前的指南采取個體化護理，患者的血糖控制目標首先必須設置適當，才能決定選擇哪種治療方案。
初始治療方案也并不是一成不變的。起始選擇序貫治療，如果血糖不達標需密切隨訪，在數(shù)周而不是數(shù)月內強化治療，或者選擇起始聯(lián)合治療，如果出現(xiàn)任何不良反應，可以更換為單藥治療。
VERIFY試驗將對起始維格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療與二甲雙胍治療失敗后添加維格列汀治療兩者進行比較，試驗預計將持續(xù)5年。這項研究或許可以解釋一些問題，如DPP-4抑制劑對胰島β細胞功能的保護作用，以及臨床慣性對長期血糖控制的「代價」。
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