[ADA2013]內質網應激對肝臟胰島素抵抗的影響：利or 弊？

2017-04-07 來源：idiabetes 標簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護膚

摘要：研究表明，在原代肝細胞培養(yǎng)中，GRP78過表達通過抑制胰島素誘導的SREBP-1c活化而減少脂質合成，并改善肝細胞IR。ER是一個功能復雜且與代謝密切相關的細胞器，多種分子通路介導了ERS。

　　任路平宋光耀河北省人民醫(yī)院

　　胰島素抵抗（InsulinResistance，IR）是2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病等代謝性疾病的共同發(fā)病基礎。肝臟在糖脂代謝中發(fā)揮核心作用，其中肝臟IR對糖脂代謝紊亂和脂肪肝的發(fā)生發(fā)展有著重要意義。內質網（EndoplasmicReticulum，ER）是分泌蛋白和膜蛋白加工的重要細胞器，作為加工各種酶類（包括脂肪合成酶類以及合成脂類）的場所，是肝臟細胞內最活躍的細胞器之一。內質網應激（EndoplasmicReticulumStress，ERS）和肝臟IR的關系是近年來研究的熱點。研究表明，ERS在肝臟IR的發(fā)生中起著重要和復雜的介導作用。

　　ER功能失調以ER內未折疊蛋白積聚、隨之觸發(fā)未折疊蛋白反應（UnfoldedProteinResponse，UPR）為標志，也稱為ERS。目前尚無直接反映ERS的標志物，UPR通路蛋白、因子及ERS伴侶分子等表達變化是目前廣泛應用的ERS標志物。UPR是ERS的保護機制，ERS急性期UPR可協(xié)助清除ER腔內堆積的非折疊蛋白，減少ER內蛋白合成的總量，并協(xié)助未折疊蛋白降解；但是持久的UPR及持續(xù)的ERS則會誘導細胞凋亡、組織炎癥及壞死。UPR有三條通路，分別為：磷酸化細胞外信號調節(jié)激酶-真核細胞轉錄起始因子α亞單位（p-PERK-eIF2α）通路、山梨醇要求激酶-1-X盒連接蛋白-1（IRE-1-XBP-1）通路和ATF-6通路。

　　雖然ERS在肝臟IR發(fā)生發(fā)展中起著重要的介導作用，但是目前的研究結果尚不能明確ERS對肝臟IR究竟是誘導還是改善作用，不同研究提示ERS對IR有著截然相反的作用。

　　ERS促進肝臟IR發(fā)生的證據

　　2004年，OzcanU在Science上發(fā)表的一篇研究論文首次提示ERS參與了肝臟IR的發(fā)生。其后，研究者從不同角度觀察了ERS對肝臟IR和脂肪肝的影響。多項研究提示，ERS可通過三種機制促進肝臟IR的發(fā)生：

　　UPR通路通過直接刺激脂質合成和糖異生引起肝臟IR

　　在IR狀態(tài)下，糖異生和脂質從頭合成通路過度活化；UPR通路的活化直接調控了肝臟IR中糖異生和脂質從頭合成關鍵酶的轉錄。一方面，近年研究表明，UPR通路可直接刺激脂質從頭合成，ERS可誘導脂質從頭合成的上游轉錄因子SREBP-1c的蛋白裂解，使之活化，進一步促進下游脂質合成關鍵酶的生成，從而刺激肝臟脂質合成；此外，IRE-1-XBP-1通路中的XBP-1可獨立或依賴于SREBP-1c而活化脂質合成，XBP-1敲除小鼠的肝內脂質合成減少。另一方面，ERS可以通過直接激活糖異生通路引起肝臟IR。

　　UPR通路直接干擾胰島素信號轉導

　　近年研究表明，IRE-1-XBP-1通路與脂肪肝的發(fā)生和IR密切相關；ERS可通過活化IRE-1直接引起肝臟IR，IRE-1磷酸化后可活化JNK和IKK通路，而這兩條通路進一步磷酸化胰島素受體底物1（IRS-1）的絲氨酸殘端，使IRS-1失活而引起肝內IR。另外，ERS誘導的蛋白TRB3也可以阻礙肝臟胰島素信號轉導。

　　UPR通路通過刺激肝臟脂質沉積間接引起肝臟IR

　　作為加工各種酶類的場所，ER與肝內脂質代謝密切相關。一些分子水平的研究也證實，ERS的三條UPR通路中至少有兩條介導了肝臟脂質合成。一項轉基因小鼠模型表明，PERK-eIF2α通路在肝臟脂質合成調節(jié)中發(fā)揮作用；XBP-1基因敲除小鼠被發(fā)現(xiàn)是調控肝臟內源性脂質合成的一個新的上游轉錄因子，它可調控硬脂酰輔酶A脫飽和酶（SCD-1）、乙酰輔酶A羧化酶2（ACC2）等脂質代謝相關酶類的表達，從而刺激肝臟脂質合成。肝細胞脂質沉積后，肝細胞內脂質代謝產物（如飽和脂肪酸棕櫚酸等）可進一步引起胰島素信號障礙。

　　ERS改善肝臟IR的證據

　　盡管研究顯示ERS通過不同機制誘導、參與IR發(fā)生，但是亦有很多證據提示ERS可以直接或間接改善IR。ERS并不一定伴隨著肝臟IR。在第73屆美國糖尿病協(xié)會（ADA）的一篇壁報研究（1905-P：ActivationofPPARαMarkedlyIncreasesERStressintheLiverWhileCounteractingHepaticInsulinResistanceinHighFatFedMice）中，澳大利亞墨爾本皇家理工大學YeJiMing等的研究即得到了與上述相反的發(fā)現(xiàn)。YeJiMing等通過PPARα受體激動劑非諾貝特干預高脂喂養(yǎng)的小鼠，結果顯示高脂喂養(yǎng)小鼠的Akt磷酸化增加，肝臟胰島素敏感性改善。與既往研究不同的是，非諾貝特干預后小鼠肝臟IR的改善伴隨著ERS的過度活化，表現(xiàn)為IRE/XBP1和PERK/eIF2α兩條通路活化。該研究結果提示，ERS上游通路可能在PPARα活化誘導的胰島素敏感性改善中發(fā)揮著積極有益的作用。

　　ERS改善肝臟IR的機制可能為：

　　ERS通過抑制糖異生改善IR

　　一方面，在UPR的ATF6通路中，ATF6可通過阻斷CREB和CREB調節(jié)轉錄共激活子（CRTC2）的相互反應，抑制糖異生基因上CRTC2的占位，從而促進糖異生酶的合成，抑制糖異生，繼而改善IR。另一方面，ERS的分子伴侶氧調節(jié)蛋白150（OPR150）對肝臟IR也具有改善作用，肝細胞過度表達OPR150可以促進肝細胞內Akt磷酸化和IRS-1酪氨酸磷酸化，減少糖異生關鍵酶的表達，抑制糖異生，改善ERS誘導的肝臟IR。

　　XBP-1對肝臟IR的改善作用

　　在XBP-1純合突變小鼠的胚胎成纖維細胞中，JNK活性顯著增高，胰島素刺激的IRS-1酪氨酸磷酸化顯著減弱，絲氨酸磷酸化顯著增強，而XBP-1雜合突變小鼠在高脂飲食時出現(xiàn)JNK活性增高和IRS-1絲氨酸磷酸化增強。這些結果表明，XBP-1過度表達對ERS誘導的IR發(fā)生有抑制作用，對胰島素信號傳導有改善作用。細胞可能通過上調XBP-1表達以促進相關目的基因的轉錄而對抗ERS誘導的IR形成，從而發(fā)揮代償和適應作用。

　　GRP78對肝臟IR的改善作用

　　GRP78是ER重要的伴侶分子，在ERS時表達增加，也是ERS的分子標志物之一。研究表明，在原代肝細胞培養(yǎng)中，GRP78過表達通過抑制胰島素誘導的SREBP-1c活化而減少脂質合成，并改善肝細胞IR。

　　綜上，ER是一個功能復雜且與代謝密切相關的細胞器，多種分子通路介導了ERS。關于ERS對肝臟IR影響的不同研究結果似乎互相矛盾——一方面，ERS的一些分子通路直接或間接抑制了肝臟內胰島素的信號轉導，對胰島素敏感性發(fā)揮著有害的作用；另一方面，ERS的伴侶分子可能對IR有改善作用，ERS發(fā)生的同時促使細胞對應激產生適應和代償。這些相反的現(xiàn)象表明，ERS是一個非常復雜的細胞事件，其與IR關系復雜，對肝臟胰島素敏感性具有復雜的介導作用，尚需進一步深入研究。

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