2016年3月19日，在第七屆肥胖與糖尿病論壇上，來自南京軍區(qū)福州總醫(yī)院徐向進(jìn)教授針對糖尿病視網(wǎng)膜病變的藥物治療發(fā)表了精彩演講，我刊特邀徐教授就這一話題撰文。

　　一DR的流行病學(xué)

　　糖尿病并發(fā)癥主要包括大血管病變和微血管病變兩大類，其中糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）是糖尿病高度特異性的微血管并發(fā)癥。糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)病率高，糖尿病控制和并發(fā)癥試驗（DCCT）對1型糖尿病患者隨訪最長達(dá)15年，其中75%的患者存在DR；在另一項美國威斯康辛視網(wǎng)膜病變的流行病學(xué)研究中，對年齡在30歲以前發(fā)病并使用胰島素治療的1210例患者調(diào)查發(fā)現(xiàn)，有71%發(fā)生DR。在全球糖尿病患者中，任一視網(wǎng)膜病變的患病率為34.6%，增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變的患病率為6.96%，黃斑變性的患病率為6.81%。中國流行病學(xué)調(diào)查顯示，DR患病率在24.7%~37.5%，其中增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變患病率在3.3%~7.4%。DR已成為20~64歲年齡段（即工作年齡段）成人最主要的致盲原因，對生活造成很大影響。

　　二DR的發(fā)病機(jī)制

　　DR的基本病理改變在于血-視網(wǎng)膜屏障（BRB）破壞。DR隨慢性高血糖而進(jìn)展，慢性高血糖會引起氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)，造成炎癥因子、生長因子水平升高及血管通透性增加，誘發(fā)周細(xì)胞分離及視網(wǎng)膜毛細(xì)血管緊密聯(lián)結(jié)蛋白結(jié)構(gòu)改變。而周細(xì)胞與緊密聯(lián)結(jié)結(jié)構(gòu)及血管通透性密切相關(guān)，因此周細(xì)胞丟失和緊密聯(lián)結(jié)蛋白結(jié)構(gòu)改變會引起微血管損傷，如BRB破壞，導(dǎo)致血管完整性下降、血管通透性增加、白細(xì)胞、血漿和血液滲出增多、局部缺血加重，黃斑區(qū)基底膜增厚等一系列微循環(huán)障礙的病理改變。臨床表現(xiàn)為：非增殖期DR眼底可見微動脈瘤、片狀出血及硬性滲出等多種病理改變，DR由非增殖期發(fā)展到增殖期時，還可出現(xiàn)新生血管生成及牽引性視網(wǎng)膜脫離，并致使視力下降，最終失明。

　　DR的發(fā)生與血-視網(wǎng)膜屏障(BRB)關(guān)系密切。生理情況下，BRB發(fā)揮屏障作用，使神經(jīng)視網(wǎng)膜與血液、視網(wǎng)膜組織液與脈絡(luò)膜組織液相分離，避免血液中某些有害成分（如免疫復(fù)合物、淋巴毒素等）對視網(wǎng)膜的侵害。它不僅對血液成分具有選擇通透性，還能通過主動運(yùn)輸清除視網(wǎng)膜組織中的代謝產(chǎn)物。病理情況下，如缺氧、血漿滲透壓改變及某些化學(xué)物質(zhì)可能破壞屏障的結(jié)構(gòu)和功能。

　　作為DR病理改變的基礎(chǔ)，如何準(zhǔn)確評價BRB的通透性十分重要。后玻璃體穿透率（PVPR）為一種評價BRB完整性及滲透力的可靠指標(biāo)。

　　三DR的診斷和篩查

　　1.DR的分型

　　DR分為非增殖型（NPDR）和增殖型（PDR)，包括I期輕度非增生期、Ⅱ期中度非增生期、Ⅲ期重度非增生期；Ⅳ期增生早期、V期纖維增生期、Ⅵ期增生晚期。DR危害巨大，但在非增殖期和黃斑水腫早期卻可能并不出現(xiàn)臨床癥狀，不易引起患者注意。加之2型糖尿病病程長，患者在確診前普遍存在數(shù)年隱性糖尿病時期，診斷糖尿病時存在DR的風(fēng)險已經(jīng)很高，因此，盡早進(jìn)行眼底篩查，早診斷、早治療對預(yù)防DR進(jìn)展至失明有重要意義。

　　2.DR的篩查

　　對于1型糖尿病患者而言，若在青春期前或青春期發(fā)病，可以在12歲時開始進(jìn)行眼底篩查；若在青春期后發(fā)病，一旦確診即應(yīng)進(jìn)行眼底篩查，二者隨訪頻率均為每年1次。對于2型糖尿病患者而言，無論發(fā)病時年齡幾許，一旦確診，即應(yīng)進(jìn)行眼底篩查，隨訪頻率每年1次。研究顯示，2型糖尿病患者每年一次眼底檢查可使失明發(fā)生率降低94.4%。

　　3.DR的評估指標(biāo)

　　全身檢查項目：

　　糖尿病病程、血糖、HbA1c、血脂、血壓、體重、尿蛋白、用藥史以及合并病史（腎臟疾病、高血壓、血脂以及妊娠眼病史）；

　　眼部?？频脑u估指標(biāo)：

　　包括視力、眼壓、房角、眼底；對眼底進(jìn)行DR診斷和臨床分期，對DR合并周圍視網(wǎng)膜與玻璃體同時檢查，觀察是否存在玻璃體積血、視網(wǎng)膜牽拉、牽拉性視網(wǎng)膜脫離；視網(wǎng)膜新生血管情況以及是否存在黃斑水腫也是重要的評估內(nèi)容。

　　除了免散瞳眼底照相以外，其他DR診斷方法有：裂隙燈顯微鏡檢查、散瞳眼底照相、熒光素眼底血管造影、相干光斷層掃描以及眼部超聲檢查，每種檢查在DR診斷方面各有優(yōu)點和缺陷，可根據(jù)不同情況和眼底檢查方法特點選擇篩查手段。

　　四DR的治療

　　1.DR治療原則

　　在糖尿病視網(wǎng)膜病變治療方面，首先應(yīng)了解容易發(fā)生糖尿病的危險因素有哪些。其中，可以干預(yù)的危險因素有高血壓、高血糖、血脂紊亂、冠心病以及糖尿病腎臟疾病，而不可干預(yù)的因素有糖尿病病程以及妊娠期間罹患糖尿病。

　　降糖、降壓、降脂等基礎(chǔ)治療應(yīng)貫穿DR治療始終。除基礎(chǔ)治療之外，DR治療還應(yīng)包括針對DR的特異性治療。一旦發(fā)生輕度NPDR，就應(yīng)開始特異性治療，通過改善微循環(huán)來保護(hù)血-視網(wǎng)膜屏障，延緩疾病進(jìn)展；若到重度NPDR時期才開始治療，就只能選擇激光光凝、球內(nèi)注射血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和玻璃體切除等眼科手術(shù)治療了。這時，患者的生活質(zhì)量將受到較大影響。所以，在DR早期，通過保護(hù)血-視網(wǎng)膜屏障、改善微循環(huán)能達(dá)到事半功倍的治療效果。

　　2.羥苯磺酸鈣

　　羥苯磺酸鈣在DR治療中應(yīng)用已久，并獲得了許多臨床證據(jù)的支持。羥苯磺酸鈣對DR發(fā)生發(fā)展的機(jī)制鏈有多重保護(hù)作用。研究表明，羥苯磺酸鈣可降低細(xì)胞因子表達(dá)，減少周細(xì)胞丟失，改善視網(wǎng)膜緊密聯(lián)結(jié)蛋白結(jié)構(gòu)，進(jìn)而保護(hù)微血管結(jié)構(gòu)，維持血-視網(wǎng)膜屏障（BRB）穩(wěn)態(tài)，減少BRB破壞。通過上述作用降低血管通透性及血管滲漏，達(dá)到改善DR眼底病變、延緩DR進(jìn)展和改善視力的目的。

　　多項研究為羥苯磺酸鈣的作用提供了證據(jù)支持。2006年，RibeiroML教授等開展了一項RCT研究，納入194例2型糖尿病合并早期DR患者，年齡40~75歲，平均糖尿病病程6.68~6.94年，應(yīng)用安慰劑或羥苯磺酸鈣2000mg/d治療24個月。研究結(jié)果顯示，羥苯磺酸鈣組后玻璃體穿透率（PVPR）明顯低于安慰劑組，提示早期DR患者長期應(yīng)用羥苯磺酸鈣可顯著降低血管通透性，穩(wěn)定BRB，延緩DR進(jìn)展。在不同血糖控制水平的不同亞組中，羥苯磺酸鈣較安慰劑仍可顯著改善PVPR，提示羥苯磺酸鈣對PVPR的改善作用獨立于血糖控制。研究同時顯示，長期應(yīng)用羥苯磺酸鈣可顯著延緩眼底微動脈瘤生成并減少出血，顯著改善DR分級水平。我國2015年一項薈萃分析研究顯示，羥苯磺酸鈣還可以改善DR患者視力敏銳度。該研究納入8項RCTs，552例非增殖性DR患者平均年齡47.28~59.19歲，平均病程3.6~15.5年，其中306例患者應(yīng)用羥苯磺酸鈣治療，平均劑量500~2000mg/d，結(jié)果顯示，羥苯磺酸鈣可顯著改善視力敏銳度（P=0.02）。

　　3.血管內(nèi)皮生長因子

　　血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是參與黃斑水腫（DME）病生理過程的一個重要分子，缺氧、高血糖可能導(dǎo)致VEGF上調(diào)，進(jìn)而引起滲漏，血管增殖等病理過程。大量證據(jù)顯示了抗VEGF治療在DR中的療效，四種抗VEGF制劑（雷珠單抗、貝伐單抗、阿柏西普、康柏西普）均在DR治療中取得滿意效果。

　　在安全性方面，雷珠單抗治療最常見的眼部嚴(yán)重不良反應(yīng)包括眼內(nèi)炎和眼內(nèi)壓升高，其中眼內(nèi)炎發(fā)生率很低，發(fā)生眼內(nèi)壓升高的比例與激光治療相當(dāng)。

　　4.激素治療

　　激素治療短期內(nèi)視力效果優(yōu)于激光治療。一項隨機(jī)對照研究對比了曲安奈德和激光治療DME的療效，治療4個月，曲安奈德4mg組獲得最佳的視力，治療2年，激光治療組獲得最佳視力療效。對于激光無效的難治性DR，激素治療可以獲得療效收益。激素治療的維持期較長。曲安奈德的半衰期大約為18.6天，可測量濃度可以維持長達(dá)3個月(93±28天)。兩項薈萃分析用于比較貝伐單抗與曲安奈德治療DME的療效，單次注射曲安奈德/貝伐單抗后3個月時，曲安奈德組顯示更好的視力療效。曲安奈德的效果持續(xù)時間更長，一針曲安奈德相當(dāng)于3針貝伐單抗治療，且球內(nèi)注射相關(guān)不良事件風(fēng)險降低。曲安奈德聯(lián)合貝伐單抗治療單次注射后的療效維持期更長，可以持續(xù)到注射后16周。激素治療的主要并發(fā)癥為眼壓升高和白內(nèi)障。

　　5.激光光凝治療

　　激光光凝治療用于重度非增殖期和增殖期視網(wǎng)膜病變患者可降低失明率，減少新生血管產(chǎn)生，延緩病情發(fā)展，方法包括局部光凝治療、全視網(wǎng)膜光凝治療(PRP)。其優(yōu)勢在于可阻止或改善視力喪失，缺陷為對恢復(fù)視力作用有限，可出現(xiàn)疼痛、視物模糊、視野縮?。ㄓ喙馐軗p），甚至視力惡化，使生活質(zhì)量受到影響（如無法開車、夜視障礙等）。

　　總之，在DR早期進(jìn)行藥物干預(yù)阻止或減緩其進(jìn)展更為重要。