病例一：父親

　　男性，90歲，因“糖尿病20年，血糖波動2個月”于2015年10月入院。

　　現(xiàn)病史：1994年11月因冠心病入院時查空腹血糖（FBG）5.9mmol/L，正常餐后2h血糖（2hPBG）9.5mmol/L，診斷糖耐量減低，給予飲食控制；1996年5月查體時FBG6.4mmol/L，饅頭餐2hPBG12.1mmol/L，其后復(fù)查正常餐后2hPBG14.1mmol/L，診斷為糖尿病。飲食控制并先后服用二甲雙胍0.5gtid，阿卡波糖50mgtid，維持至今；格列美脲3mgqd，近8年停服。2000年后多次查HbA1c在正常范圍，2008年為5.5%，F(xiàn)BG4.62mmol/L、2hPBG7.2mmol/L，尿蛋白陰性。其后常外地居住未來我院就診，自述半年前血糖有升高，近2月余FBG8mmol/L左右，2hPBG10~14mmol/L，來院復(fù)診擬行糖尿病相關(guān)檢查。

　　既往史：1977年后約10年間體重增加8kg，既往體重在65kg以內(nèi)。

　　1979年診斷高血壓，最高180/110mmHg，長期服藥治療，初期血壓控制不穩(wěn)定，2000年后控制較好，近期服用奧美沙坦20mgqd，非洛地平緩釋片5mgbid，血壓維持在120~145/65~75mmHg。

　　1987年查見高甘油三酯血癥，最高3.5mmol/L，僅飲食控制。2005年查見血LDL-C3.48mmol/L，開始服用阿托伐他汀鈣片20mg/日至今。

　　2003年查見高尿酸血癥，未正規(guī)治療，2007年曾有1次痛風(fēng)發(fā)作，2008年后長期服用別嘌呤醇0.15~0.2g/日治療，血尿酸基本控制在正常范圍。

　　1991年因頻繁心悸、胸悶，心電圖提示心律不齊（頻發(fā)室上性早搏）和多導(dǎo)聯(lián)T波低平，診斷冠心?。ǚ€(wěn)定性心絞痛）、心律失常，長期服用擴(kuò)張冠狀動脈藥物至今，未發(fā)生更嚴(yán)重心血管病變。

　　1994年因頭痛、下肢無力就診，查為小灶性腦出血，治療后未遺留明顯后遺癥。2009年曾出現(xiàn)短期頭昏、意識不清，診斷為短暫性腦缺血發(fā)作，治療后未再發(fā)生。

　　家族史：兒子有糖尿病、糖尿病腎病Ⅳ期、高血壓、高尿酸血癥病史。

　　體格檢查：2015年10月入院時查體：一般情況尚好，自行入院，行走略遲緩；身高172cm，體重65kg，BMI21.97kg/m2，腰圍95cm；血壓120/70mmHg，脈搏72次/分；意識清，答問切題，計算力尚可。無顏面、下肢水腫，心肺腹檢查無特殊異常，四肢關(guān)節(jié)無畸形，活動正常，雙下肢足背動脈搏動對稱減弱，神經(jīng)系統(tǒng)檢查無陽性體征。

　　輔助檢查：血液學(xué)檢查：血常規(guī)檢查均正常，HbA1c7.3%，F(xiàn)BG8.01mmol/L、2hPBG10.3mmol/L；空腹胰島素8.71μIU/ml、2h胰島素37.2μIU/ml；空腹C肽2.58ng/ml、2hC肽6.76ng/ml。肝酶均正常，血肌酐72μmol/L，尿素7.0mmol/L，尿酸416μmol/L，總膽固醇3.94mmol/L，甘油三酯1.74mmol/L，LDL-C2.18mmol/L，HDL-C0.79mmol/L；血鈉146mmol/L，血鉀3.59mmol/L。尿白蛋白/肌酐比值（ACR）450mg/g，尿白蛋白定量1.876g/24h。眼底視網(wǎng)膜檢查僅有眼底動脈硬化。調(diào)整降糖、降壓藥并輔用改善微循環(huán)（舒樂地特）藥物后，ACR降至150mg/g。

　　病例二：兒子

　　男性，59歲，病例一之子。身高176cm，體重85kg。糖尿病史23年，病前5年體重達(dá)80kg，病后控制飲食加運動，體重曾降至74kg。后應(yīng)酬較多飲食控制差，運動少，每日走路1~2公里。既往曾用二甲雙胍+吡格列酮+格列奇特緩釋片、二甲雙胍+瑞格列奈+甘精胰島素方案，后改為胰島素為主治療9年，其后體重增加11kg（腹型肥胖），近期為門冬胰島素18U/早餐前、20U/中餐前、20U/晚餐前，甘精胰島素28U/晚睡前。血糖很少能達(dá)到良好控制（HbA1c7.5%~10%），以空腹血糖高為常見，近期空腹血糖10~12mmol/L，餐后亦為10~12mmol/L，HbA1c7.9%~8.8%。查見蛋白尿4年，初查時為0.77g/d，經(jīng)過增加厄貝沙坦用量，加用舒樂地特等藥前2年ACR可維持在180~250mg/g逐漸加重，近期查尿蛋白2.6g/d，血肌酐110μmol/L，尿素8.0mmol/L。2年前眼底視網(wǎng)膜檢查有散在微血管瘤和小出血灶，未予特殊治療。頸動脈B超示數(shù)個小鈣化斑。

　　高血壓病史22年，初發(fā)現(xiàn)時血壓130/90mmHg，前期控制欠佳，服藥不規(guī)律，最高180/110mmHg。近5年較重視已服藥治療，近期服用硝苯地平控釋片30mgbid，厄貝沙坦150mgbid，血壓可維持在125~135/75~85mmHg之間。尚無明確心腦血管病變發(fā)生。

　　高甘油三酯、低HDL-C血癥病史20余年，合并高LDL-C血癥10余年，服用阿托伐他汀20mg/晚。LDL-C可控制在2.3mmol/L，甘油三酯2.1mmol/L。

　　4年前查見血尿酸高于正常，在400~480μmol/L之間波動，無痛風(fēng)發(fā)作史。間斷服用別嘌呤醇50mg/日。

　　討論

　　糖尿病等多代謝異常的個體聚集發(fā)生現(xiàn)象在我國十分常見，目前公認(rèn)遺傳易感性和環(huán)境因素促發(fā)是兩大主要致病原因。盡管已有諸多致病基因的研究數(shù)據(jù)，但有關(guān)個體致病基因的確切定位還是未知數(shù)。從已有臨床病例分析，宏觀意義上，代謝性疾病發(fā)病的遺傳因素包括影響各項代謝調(diào)節(jié)的能力以及組織臟器對代謝水平變化的承受能力。前者決定是否會發(fā)生代謝異常，后者決定代謝相關(guān)并發(fā)癥是否發(fā)生及嚴(yán)重程度。

　　已有研究提示，在總體人群疾病的發(fā)病中，遺傳因素占30%~40%，環(huán)境因素約占50%，本文提供的病例由于生活條件不同，遺傳傾向?qū)е赂缸庸膊?，環(huán)境因素導(dǎo)致兒子比父親罹患各項代謝異常的年齡明顯提前（表1），且肥胖均是最先發(fā)生。由于血糖、血壓總體控制欠佳，發(fā)生腎臟病變的年齡和程度也是兒子重于父親。類似情況在我國很常見，也警示我們防治糖尿病等多代謝異常更應(yīng)關(guān)注患者下一代的早期檢診，以控制和延緩這些疾病的發(fā)生和發(fā)展。

　　表1.不同代謝異常疾病診斷年齡（歲）

　　病例一在糖尿病診斷后能較長期良好控制血糖，盡管有早期高血壓控制差合并心腦血管病變的背景，診斷糖尿病后出現(xiàn)蛋白尿（糖尿病腎?。┑臅r間與病例二相同，但治療后蛋白尿降幅優(yōu)于后者。對老年糖尿病合并微量白蛋白尿的原因要綜合分析，從我們的研究結(jié)果看，伴存高血壓對腎臟的損傷更普遍（ClinExpMed.2015Jun9.[Epubaheadofprint]）。病例一的高血壓病史更長，但后期血壓控制尚好，已有大血管損傷所致心腦血管病變，無糖尿病視網(wǎng)膜病變，合并蛋白尿不除外綜合因素影響，對控制血糖和改善腎臟微循環(huán)治療反應(yīng)好。病例二在控制尿白蛋白的治療中療效欠佳，除血糖控制欠佳外，還與胰島素用量大、體重未能控制有關(guān)。在微血管病變的控制中存在“血管新生矛盾”（angiogenesisparadox）[LifeSci.2013;92(22):1037-45.]，醫(yī)源性高胰島素血癥也將加重糖尿病腎病和視網(wǎng)膜病變的發(fā)展。調(diào)整治療可加用二甲雙胍1.5~2.0g/日，有條件輔用腸促胰素類制劑（GLP-1受體激動劑或DPP-4抑制劑），以減少胰島素用量，減輕體重。兩例患者的腎功能指標(biāo)尚在同齡正常范圍，目前還不急于改用非腎臟排泄的口服降糖藥。

　　預(yù)防合并癥及臟器保護(hù)的重要措施是盡早、良好的控制各項代謝異常。UKPDS等研究中所看到對新診斷2型糖尿病患者早期嚴(yán)格控制血糖將會留存良好的“代謝記憶”，為長久獲益打下良好基礎(chǔ)。本文兩例患者前期血糖、血壓控制欠佳，后期管理較嚴(yán)，尤其是高齡老年患者，病變相對穩(wěn)定。血壓和LDL-C基本控制在達(dá)標(biāo)范圍，可繼續(xù)管理。

　　高尿酸血癥在兩例中的發(fā)生和影響并不相同，病例一發(fā)病較早且有1次痛風(fēng)發(fā)作，后期管理尚好。病例二是在檢出尿蛋白異常前后發(fā)生，與腎臟損傷有一定關(guān)系，其后在正常水平上下波動，無痛風(fēng)發(fā)作。已知高尿酸血癥并不僅是痛風(fēng)的病因，也是腎臟損傷和大血管病變的獨立危險因素。對存在多代謝異常的患者，需要采取飲食+降尿酸藥物治療，以盡可能達(dá)到正常范圍內(nèi)。