患者男性，64歲，既往有2型糖尿病病史9年，因血糖控制欠佳來(lái)糖尿病門(mén)診就診。過(guò)去5年期間，患者糖化血紅蛋白水平一直維持在8%-9.2%，目前使用格列齊特聯(lián)合二甲雙胍控制血糖?；颊哌€分別使用辛伐他汀和依那普利治療脂質(zhì)異常和高血壓，每天服用75mg阿司匹林進(jìn)行心血管疾病一級(jí)預(yù)防。

　　患者訴雙下肢燒灼樣疼痛6個(gè)月，伴雙足刺痛感，夜間加重，行走或足部浸入水中可緩解?；颊哒J(rèn)為這個(gè)癥狀可能與其下肢循環(huán)差有關(guān)，而且，擔(dān)心可能需要截肢。雙側(cè)膝關(guān)節(jié)128Hz音叉振動(dòng)覺(jué)檢查陰性，雙足跖面10g尼龍絲壓力覺(jué)檢查陰性。但是，患者雙足可觸及明顯足背動(dòng)脈搏動(dòng)。

　　問(wèn)題：患者診斷是什么？這例患者該如何治療？患者預(yù)后如何？

　　診斷

　　患者診斷為痛性糖尿病周?chē)窠?jīng)病變，疼痛癥狀是因正常痛覺(jué)信號(hào)系統(tǒng)受損或功能紊亂引起。由于大多數(shù)患者沒(méi)有意識(shí)到這些癥狀與糖尿病有關(guān)，因此，醫(yī)師應(yīng)常規(guī)檢查糖尿病患者是否伴有這些癥狀。

　　糖尿病周?chē)窠?jīng)病變定義為，排除其他原因后，糖尿病患者存在周?chē)窠?jīng)功能紊亂的癥狀體征。糖尿病患者中周?chē)窠?jīng)病變患病率在30%-50%左右，因此，所有糖尿病患者每年都應(yīng)篩查是否存在這個(gè)并發(fā)癥。

　　痛性糖尿病周?chē)窠?jīng)病變是一種常見(jiàn)的神經(jīng)病理性疼痛，而神經(jīng)病理性疼痛通常是因正常痛覺(jué)信號(hào)系統(tǒng)受損或功能紊亂引起。大約40%-50%糖尿病周?chē)窠?jīng)病變患者有疼痛癥狀，而那些重度糖尿病周?chē)窠?jīng)病變患者出現(xiàn)神經(jīng)病理性疼痛的可能性更大。

　　但是，12.5%痛性糖尿病周?chē)窠?jīng)病變患者從未向醫(yī)生匯報(bào)神經(jīng)病理性疼痛癥狀，且39%患者從未接受過(guò)治療。因此，盡管很常見(jiàn)，但痛性糖尿病周?chē)窠?jīng)病變一直未能被充分診斷和治療。

　　關(guān)于痛性糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的自然病程，一些研究提示，隨著時(shí)間流逝，痛性糖尿病周?chē)窠?jīng)病變癥狀保持穩(wěn)定或進(jìn)一步惡化，但是，也有研究稱(chēng)，患者疼痛癥狀會(huì)隨著感覺(jué)缺失的加重而緩解。

　　糖尿病患者疼痛癥狀的表現(xiàn)多種多樣，例如：

　　雙側(cè)燒灼樣疼痛、閃痛或電擊痛；

　　針刺感或刺痛；

　　行走痛，常描述為“赤腳走在熱沙上”；

　　肌肉痙攣；

　　觸碰床單后引起疼痛；

　　輕微刺激就可引起重度疼痛，常從足趾開(kāi)始，隨后雙側(cè)對(duì)稱(chēng)性擴(kuò)展，呈套襪狀分布并逐漸影響到足部和下肢。

　　痛性糖尿病周?chē)窠?jīng)病變癥狀常于夜間加重，導(dǎo)致患者無(wú)法入睡。疼痛癥狀偶爾也可累及雙手，指尖常最先受累。

　　神經(jīng)病理性疼痛對(duì)患者來(lái)說(shuō)有時(shí)是嚴(yán)重、絕望和無(wú)能為力的，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。障礙性癥狀可嚴(yán)重影響患者每日活動(dòng)和睡眠，甚至也可導(dǎo)致抑郁。另一方面，抑郁可進(jìn)一步加重神經(jīng)病理性疼痛。

　　需要強(qiáng)調(diào)的是，出現(xiàn)神經(jīng)病理性疼痛癥狀意味著患者保護(hù)性感覺(jué)功能異常。一些重度神經(jīng)病理性疼痛患者伴有嚴(yán)重的感覺(jué)缺失。

　　糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的診斷主要基于臨床檢查。神經(jīng)系統(tǒng)常規(guī)檢查包括足部痛覺(jué)、輕觸覺(jué)敏感性、壓力覺(jué)、以及振動(dòng)覺(jué)檢查。應(yīng)進(jìn)行踝反射檢查，重度神經(jīng)病變患者可能會(huì)出現(xiàn)踝反射減弱或消失。如果感覺(jué)缺失嚴(yán)重，患者可能會(huì)出現(xiàn)位置覺(jué)受損。

　　血管檢查應(yīng)包括間歇性跛行、股動(dòng)脈雜音聽(tīng)診、脛后動(dòng)脈和足背動(dòng)脈觸診。進(jìn)行踝肱壓力指數(shù)測(cè)定，并檢查患者有無(wú)外周慢性缺血性病變。

　　同時(shí)，在診斷糖尿病周?chē)窠?jīng)病變之前，應(yīng)排除其他神經(jīng)病變常見(jiàn)的病因，例如維生素B缺乏癥、過(guò)度飲酒、甲狀腺功能減退癥、尿毒癥、藥物、漿細(xì)胞病、以及其他腫瘤、炎癥性疾病和遺傳性疾病。同時(shí)，其他可能導(dǎo)致下肢疼痛的疾病，例如外周缺血性疾病、靜脈曲張、腰椎間盤(pán)突出、椎管狹窄、以及其他肌肉骨骼疾病，例如關(guān)節(jié)炎等都應(yīng)被排除。

　　此外，長(zhǎng)期使用二甲雙胍可能會(huì)導(dǎo)致維生素B12缺乏，這也可能是周?chē)窠?jīng)病變發(fā)生或加重的醫(yī)源性病因。因此，推薦患者在起始二甲雙胍治療前，以及二甲雙胍治療后每隔1到2年，測(cè)量血清維生素B12水平。

　　治療

　　痛性糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的治療包括優(yōu)化血糖控制、止痛藥和心理支持治療。臨床指南推薦將三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（度洛西汀，文法拉辛）、以及抗驚厥藥（加巴噴丁，普瑞巴林）作為一線治療藥物。

　　美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)建議，痛性糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的糖化血紅蛋白控制在7%以下，甚至對(duì)于治療期間無(wú)低血糖病史及其他不良反應(yīng)的患者，糖化血紅蛋白可控制在6.5%以下。

　　而對(duì)于老年患者，以及既往有嚴(yán)重低血糖病史的患者，建議糖化血紅蛋白控制目標(biāo)可適當(dāng)放寬。良好的血糖控制可預(yù)防1型糖尿病患者神經(jīng)病變發(fā)生，并能延緩神經(jīng)病變進(jìn)展，但在2型糖尿病患者中，這方面的證據(jù)不足。此外，通過(guò)良好的血糖控制和減少血糖波動(dòng)可改善患者疼痛癥狀。

　　過(guò)去幾十年期間，科研工作者一直致力于針對(duì)糖尿病周?chē)窠?jīng)病變潛在發(fā)病機(jī)制開(kāi)發(fā)藥物。然而，迄今為止，仍無(wú)一種藥物被證明可安全有效的治療糖尿病周?chē)窠?jīng)病變，也無(wú)任何一種藥物被批準(zhǔn)上市。

　　雖然有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)評(píng)估抗氧化劑a-硫辛酸治療糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的有效性和安全性，但證據(jù)不足，因此，這個(gè)藥也未被批準(zhǔn)用于糖尿病周?chē)窠?jīng)病變或疼痛癥狀的治療。但是，在歐洲，這個(gè)藥常被超適應(yīng)癥用于糖尿病周?chē)窠?jīng)病變治療。

　　對(duì)于糖尿病周?chē)窠?jīng)病變疼痛癥狀的治療，三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥（阿米替林、丙咪嗪和去甲替林）、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（度洛西汀，文法拉辛）、抗驚厥藥（加巴噴丁，普瑞巴林）以及阿片類(lèi)藥物已被證明可有效緩解患者疼痛癥狀。但是，目前僅有度洛西汀和普瑞巴林被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局和歐洲藥品管理局批準(zhǔn)用于治療糖尿病周?chē)窠?jīng)病變疼痛癥狀。

　　盡管有多種藥物可被用于治療痛性糖尿病周?chē)窠?jīng)病變，但是，醫(yī)師應(yīng)告知患者，沒(méi)有一種藥物被證明可100%緩解疼痛癥狀，而且，這些藥物的不良反應(yīng)較多，很多患者無(wú)法耐受。

　　三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥被作為痛性糖尿病周?chē)窠?jīng)病變治療的一線藥物已有多年。三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥可通過(guò)阻斷5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取，以及阻斷鈉通道和鈣通道發(fā)揮作用。

　　阿米替林用于治療痛性糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的起始劑量為25mg/天，后逐漸增加劑量以達(dá)有效劑量或患者最大耐受劑量（建議每天不超過(guò)75mg）。

　　為了減少不良反應(yīng)，可以建議患者晚上或睡前服用。大劑量阿米替林可導(dǎo)致心源性猝死風(fēng)險(xiǎn)增加，對(duì)于既往有心血管疾病病史和年齡超過(guò)65歲的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用。如果阿米替林有效，但患者無(wú)法耐受，可考慮丙咪嗪和去甲替林，起始劑量為25mg/天，按需逐漸增加至75-100mg/天。

　　三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥常見(jiàn)不良反應(yīng)為嗜睡、體重增加、以及副交感神經(jīng)抑制癥狀，如口干、瞳孔散大、直立性低血壓、心率增快、尿潴留和便秘。這類(lèi)藥物禁用于癲癇和眼內(nèi)壓升高的患者。此外，病情不穩(wěn)定和有跌倒病史的患者也不應(yīng)使用此類(lèi)藥物。

　　與治療抑郁癥所需劑量相比，緩解疼痛癥狀所需的三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥劑量較小。多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果表明，與安慰劑相比，三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥可顯著緩解糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的疼痛癥狀。

　　對(duì)于5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，推薦度洛西汀起始劑量為60mg/天，餐時(shí)服用，逐漸增加劑量至有效劑量或患者最大耐受劑量（不超過(guò)120mg/天）。度洛西汀常見(jiàn)不良反應(yīng)為惡心、嗜睡、頭暈、食欲下降和便秘。有報(bào)道稱(chēng)使用度洛西汀可導(dǎo)致血壓輕度升高，因此，高血壓患者應(yīng)慎重使用。此外，肝腎功能不全患者也應(yīng)謹(jǐn)慎使用度洛西汀。

　　文法拉辛在痛性糖尿病周?chē)窠?jīng)病變治療中的經(jīng)驗(yàn)不如度洛西汀那么豐富。有研究表明，大劑量文法拉辛治療痛性糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的療效與標(biāo)準(zhǔn)計(jì)量度洛西汀和三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥相似。文法拉辛常見(jiàn)不良反應(yīng)為惡心和嗜睡。有報(bào)道稱(chēng)，文法拉辛可導(dǎo)致血壓升高和心律異常，推薦對(duì)文法拉辛使用者進(jìn)行常規(guī)心律監(jiān)測(cè)。

　　抗驚厥藥普瑞巴林和加巴噴丁可與鈣通道α2δ亞單位結(jié)合，抑制興奮性神經(jīng)元釋放神經(jīng)遞質(zhì)。普瑞巴林推薦起始劑量為150mg/天，逐漸增加劑量至有效劑量或患者最大耐受劑量（不超過(guò)600mg/天）。加巴噴丁推薦起始劑量為900mg/天，可逐漸增加劑量至3600mg/天。其中，普瑞巴林治療痛性糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的證據(jù)比較充分，單一給藥方案，線性藥物代謝動(dòng)力學(xué)，且不需要長(zhǎng)期劑量調(diào)整，成本效益比也優(yōu)于加巴噴丁。

　　普瑞巴林和加巴噴丁治療常見(jiàn)不良反應(yīng)為嗜睡、頭暈、外周水腫、頭痛和體重增加。為了減輕這些不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，初始給予患者一個(gè)相對(duì)較小的劑量，然后再逐漸增加至維持劑量。

　　多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果表明，阿片類(lèi)藥物曲馬多、羥考酮、嗎啡和右美沙芬可有效緩解神經(jīng)病理性疼痛。曲馬多是一種弱阿片類(lèi)藥物，也是輕度抑制5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取，，在一些難治性病例中可以考慮使用。曲馬多起始劑量為200mg/天，分劑量使用，需要時(shí)可逐漸增加劑量至有效劑量或患者最大耐受劑量（不超過(guò)400mg/天）。曲馬多常見(jiàn)不良反應(yīng)包括便秘、惡心和頭暈。

　　由于羥考酮、嗎啡和右美沙芬可能會(huì)導(dǎo)致成癮，因此，不推薦非專(zhuān)業(yè)人員使用。這類(lèi)藥物常見(jiàn)不良反應(yīng)為便秘、惡心、嘔吐、支氣管痙攣和情緒變化。此外，這類(lèi)藥物的藥效會(huì)隨著時(shí)間的推移而逐漸下降，而且這類(lèi)藥物也可引起新的疼痛癥狀，如搏動(dòng)性頭痛。

　　對(duì)于局限性神經(jīng)痛患者，5%利多卡因貼劑或乳膏在足部最痛區(qū)域局部使用也可有效緩解疼痛。足部皮膚使用辣椒素乳膏，每天四次，也可減輕疼痛強(qiáng)度，特別是對(duì)那些局部不適的患者。但有很多患者無(wú)法耐受辣椒素的不良反應(yīng)，包括接觸溫水或環(huán)境溫度升高時(shí)局部有灼熱感。硝酸異山梨酯噴霧劑局部使用也可有效減輕疼痛。

　　有一些痛性糖尿病周?chē)窠?jīng)病變患者使用傳統(tǒng)藥物治療無(wú)法緩解疼痛。對(duì)于疼痛癥狀嚴(yán)重，且藥物治療無(wú)效的患者，脊髓電刺激治療或可緩解患者癥狀。但是，這種治療方法還未經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，缺少這方面的長(zhǎng)期隨訪資料，而且，其成本效益也不清楚。此外，針灸也用于緩解一些頑固性疼痛患者的癥狀。

　　美國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)推薦普瑞巴林作為痛性糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的一線治療藥物。而阿米替林、度洛西汀、文法拉辛、加巴噴丁、阿片類(lèi)藥物和局部使用辣椒素則被歸類(lèi)為治療疼痛癥狀可能會(huì)有效的方案。

　　糖尿病神經(jīng)病變國(guó)際共識(shí)小組推薦三種藥物作為痛性神經(jīng)病變起始治療選擇——三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥、度洛西汀和抗驚厥藥。當(dāng)一線藥物單藥治療無(wú)效時(shí)，糖尿病神經(jīng)病變國(guó)際共識(shí)小組推薦一線治療藥物聯(lián)合使用；假如仍不能充分控制疼痛癥狀，建議加用阿片類(lèi)藥物，如曲馬多和羥考酮。

　　歐洲神經(jīng)科學(xué)協(xié)會(huì)聯(lián)盟推薦三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑、加巴噴丁和普瑞巴林作為痛性糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的一線治療藥物，而曲馬多和阿片類(lèi)藥物則作為二線治療藥物使用。

　　盡管進(jìn)行了大量的研究，但是，痛性糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的發(fā)病機(jī)制仍不清楚。臨床醫(yī)師應(yīng)了解指南的優(yōu)勢(shì)和局限性，并根據(jù)患者具體情況制定合適的治療方案。合并癥、當(dāng)前用藥情況、生活方式、心理健康問(wèn)題以及藥物不良反應(yīng)等因素都應(yīng)考慮到治療方案中。

　　例如，青光眼、心血管疾病、癲癇和直立性低血壓患者應(yīng)避免使用三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥；肝功能不全患者應(yīng)避免使用度洛西汀；但對(duì)于抑郁癥患者，三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥和度洛西汀則是很好的治療選擇。肥胖患者應(yīng)避免使用普瑞巴林，但對(duì)于失眠癥和焦慮癥患者，普瑞巴林則比其他藥物有優(yōu)勢(shì)。抑郁癥患者和有藥物濫用病史的患者應(yīng)避免使用阿片類(lèi)藥物。

　　痛性糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的治療模式

　　預(yù)后

　　糖尿病周?chē)窠?jīng)病變是糖尿病患者足部潰瘍形成的主要危險(xiǎn)因素之一，超過(guò)80%足潰瘍患者合并糖尿病周?chē)窠?jīng)病變。足部潰瘍的形成包含多種病理生理機(jī)制，如糖尿病周?chē)窠?jīng)病變、外周動(dòng)脈疾病、足部畸形、關(guān)節(jié)活動(dòng)受限和足底壓力增加。

　　此外，不論是痛性，還是無(wú)痛性糖尿病周?chē)窠?jīng)病變，都是夏科氏神經(jīng)骨關(guān)節(jié)?。ㄏ目剖献悖┑闹饕∫?。夏科氏足可影響足部骨骼和關(guān)節(jié)，特征性病變?yōu)椴±硇怨钦?、關(guān)節(jié)脫位和畸形。

　　因此，所有糖尿病和周?chē)窠?jīng)病變患者都應(yīng)評(píng)估足部潰瘍危險(xiǎn)因素，如血糖控制差、外周血管疾病、既往足部潰瘍或截肢病史、以及足部畸形，并給予相應(yīng)治療。對(duì)于足部潰瘍高危患者，給予預(yù)防措施，患者教育可降低高?；颊叩慕刂?。

　　上述患者結(jié)局

　　通過(guò)鼓勵(lì)患者改善血糖控制，在格列齊特和二甲雙胍治療基礎(chǔ)上，加用睡前注射基礎(chǔ)胰島素；在告知度洛西汀潛在不良反應(yīng)的前提下，給予患者每天60mg度洛西??；同時(shí)，教育患者如何進(jìn)行足部護(hù)理。6周后，患者來(lái)院復(fù)診時(shí)，癥狀顯著改善，且血糖控制良好。