糖尿病與合并慢性腎臟病（CKD）是嚴(yán)重威脅人類健康的兩大常見慢性病。對(duì)我國住院糖尿病患者的回顧性研究表明，33.6%的糖尿病患者合并有腎臟并發(fā)癥，提示我國2型糖尿病（T2DM）合并CKD患者是一個(gè)數(shù)量龐大且不容忽視的特殊群體。

　　從疾病的相互影響來看，糖尿病與CKD關(guān)系密切。糖尿病是CKD重要的危險(xiǎn)因素之一，糖尿病患者發(fā)生CKD的風(fēng)險(xiǎn)較非糖尿病人群增加2.6倍。與腎功能正常的糖尿病患者相比，合并CKD的糖尿病患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)及心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)均大幅上升，預(yù)后更差。

　　合理的、個(gè)體化的降糖策略對(duì)于改善腎功能不全的糖尿病患者的預(yù)后至關(guān)重要。然而，在臨床實(shí)踐中，由于CKD患者有較高的低血糖風(fēng)險(xiǎn)，血糖管理面臨更加嚴(yán)峻的考驗(yàn)。本文將從低血糖安全性角度探討合并CKD的糖尿病患者的血糖控制策略。

　　腎功能不全患者的血糖防治策略

　　個(gè)體化血糖控制目標(biāo)

　　既往已知，血糖控制不佳會(huì)促進(jìn)糖尿病微血管及大血管病變發(fā)生，而嚴(yán)格控制1型糖尿?。═1DM）或T2DM患者的血糖，可推遲或延緩糖尿病腎病的發(fā)生與發(fā)展。但對(duì)于終末期腎臟病的患者，由于低血糖風(fēng)險(xiǎn)升高，過于嚴(yán)格的控糖目標(biāo)可導(dǎo)致死亡率升高。因此，個(gè)體化的血糖控制目標(biāo)對(duì)CKD患者尤為重要。

　　2016年美國糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）糖尿病診療指南明確了不同人群的降糖目標(biāo)。指南建議糖化血紅蛋白（HbA1c）<7%對(duì)于多數(shù)非妊娠成人是合理的；對(duì)于部分無明顯低血糖或其他治療副作用的患者，建議更嚴(yán)格的降糖目標(biāo)（如HbA1c<6.5%）；對(duì)于有嚴(yán)重低血糖病史、預(yù)期壽命有限、有晚期微血管或大血管病并發(fā)癥、有較多的伴發(fā)病，以及盡管實(shí)施了糖尿病自我管理教育、適當(dāng)?shù)难菣z測(cè)、應(yīng)用了包括胰島素在內(nèi)的多種有效劑量的降糖藥物，而血糖仍難達(dá)標(biāo)者且病程較長(zhǎng)的糖尿病患者，較寬松的降糖目標(biāo)（如HbA1c<8%）是合理的。

　　《中國成人T2DMHbA1c控制目標(biāo)的專家共識(shí)》也建議，對(duì)T2DM合并CKD的患者，HbA1c控制目標(biāo)可適當(dāng)放寬至7%~9%，一方面避免血糖水平控制過低帶來的低血糖風(fēng)險(xiǎn)，另一方面避免血糖水平過高所致的代謝異常及感染。

　　CKD患者血糖管理應(yīng)關(guān)注低血糖風(fēng)險(xiǎn)

　　腎功能不全是低血糖發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一。腎功能減退時(shí)，機(jī)體對(duì)降糖藥物的清除能力減弱，損傷腎臟的糖異生作用也減弱，兩大因素作用下導(dǎo)致機(jī)體的低血糖風(fēng)險(xiǎn)升高。相比高血糖，低血糖對(duì)CKD患者的危害更大。低血糖能減少約22%的腎血流，降低19%的腎小球?yàn)V過率，從而進(jìn)一步加重腎臟損傷。

　　美國回顧性研究顯示，無論是CKD還是糖尿病均會(huì)加大低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而同時(shí)罹患CKD與糖尿病患者的低血糖風(fēng)險(xiǎn)最大?？梢?，避免低血糖等不良事件發(fā)生是糖尿病腎病患者降糖治療中的關(guān)鍵所在。

　　腎功能不全患者的降糖藥物選擇

　　及時(shí)起始胰島素治療

　　當(dāng)前應(yīng)用于臨床的口服降糖藥（OAD）種類繁多。由于CKD患者對(duì)經(jīng)腎排泄藥物或其活性代謝產(chǎn)物的清除減少，部分OAD在CKD患者中應(yīng)用受到一定限制。

　　《T2DM合并CKD患者口服降糖藥用藥原則中國專家共識(shí)》強(qiáng)調(diào)，OAD的選擇應(yīng)基于藥代動(dòng)力學(xué)特征以及患者腎功能水平綜合判斷；在使用某些低血糖風(fēng)險(xiǎn)較大的OAD時(shí)，需嚴(yán)格監(jiān)測(cè)血糖，以避免低血糖發(fā)生。各類OAD的藥代動(dòng)力學(xué)差異顯著，多數(shù)由于安全性較差或缺乏在CKD人群中的應(yīng)用數(shù)據(jù)，慎用或禁用于腎功能損害的糖尿病患者，或需調(diào)整劑量。

　　胰島素作為臨床常用的降糖手段，在終末期腎臟病患者依然可以使用，但需注意潛在的低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加。因此為避免低血糖事件發(fā)生，需特別注意優(yōu)化胰島素的使用。嚴(yán)重腎功能下降的患者胰島素代謝延緩，同時(shí)由于營養(yǎng)狀態(tài)下降等因素，CKD患者胰島素需求量下降。因此，對(duì)于CKD患者，應(yīng)根據(jù)血糖水平?jīng)Q定胰島素劑量。

　　而在劑型選擇方面，《中國T2DM防治指南（2013年版）》指出，腎功能不全患者可優(yōu)先選擇從腎臟排泄較少的降糖藥，嚴(yán)重腎功能不全患者應(yīng)采用胰島素治療，且宜選用短效胰島素，以減少低血糖的發(fā)生。

　　胰島素類似物低血糖風(fēng)險(xiǎn)更低

　　相較人胰島素，胰島素類似物能夠更好地模擬生理性胰島素分泌，因此低血糖風(fēng)險(xiǎn)更低。但由于在腎功能不全患者的隨機(jī)對(duì)照研究有限，在此僅借鑒腎功能正常人群的臨床研究，來探討胰島素類似物的低血糖安全性。

　　以門冬胰島素30為例，它是由30%速效門冬胰島素與70%中效魚精蛋白結(jié)合胰島素混合而成的一種預(yù)混胰島素類似物，能同時(shí)滿足基礎(chǔ)和餐時(shí)胰島素的需求，同時(shí)控制空腹血糖（FPG）和餐后血糖（PPG）。

　　在健康志愿者中的研究顯示，與預(yù)混人胰島素相比，門冬胰島素30達(dá)峰濃度更高（P<0.0001），達(dá)峰時(shí)間縮短近一半（P=0.0001）。這提示門冬胰島素30起效快，其藥代動(dòng)力學(xué)特征相比人胰島素30更接近生理性胰島素分泌。此外，門冬胰島素30速效部分的作用時(shí)間短、回落也快，減少了與中效部分的重疊，從而大大降低了低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，因此可能更適合低血糖風(fēng)險(xiǎn)升高的CKD患者。

　　一系列臨床研究一致證實(shí)了門冬胰島素30在低血糖安全性方面比人胰島素30更勝一籌。對(duì)門冬胰島素30治療者進(jìn)行連續(xù)血糖監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，其夜間處于較低血糖水平的時(shí)間段較少，且夜間低血糖發(fā)生率顯著低于預(yù)混人胰島素治療者（1.2次/患者周對(duì)1.6次/患者周，P=0.011）。

　　我國學(xué)者通過動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)，比較門冬胰島素30與預(yù)混人胰島素30的短期療效也發(fā)現(xiàn)，對(duì)于老年T2DM患者，每日2次注射門冬胰島素30與預(yù)混人胰島素同樣有效，但前者對(duì)血糖的控制更平穩(wěn)，較少引起低血糖發(fā)作。

　　薈萃分析表明，與預(yù)混人胰島素相比，門冬胰島素30治療者夜間低血糖風(fēng)險(xiǎn)[危險(xiǎn)比（RR）=0.50，P<0.01]與重度低血糖風(fēng)險(xiǎn)（RR=0.45，P<0.05）顯著降低。

　　大型非干預(yù)性A1chieve研究的亞組分析顯示，1976例預(yù)混人胰島素血糖控制欠佳的印裔T2DM患者在轉(zhuǎn)為門冬胰島素30治療24周后，血糖水平改善且耐受性良好。未報(bào)道包括嚴(yán)重低血糖在內(nèi)的嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，而患者總體的低血糖發(fā)生率自基線15.0%顯著降至2.9%（P<0.0001）。

　　綜上可見，胰島素類似物低血糖風(fēng)險(xiǎn)更低，因此可能更適合低血糖風(fēng)險(xiǎn)較高患者的降糖需求，如CKD患者。