2型糖尿病是機(jī)體調(diào)控葡萄糖代謝能力下降，從而引起患者血糖升高的一種慢性疾病。以往認(rèn)為2型糖尿病的發(fā)生主要與胰島β細(xì)胞分泌胰島素減少、肌肉組織攝取葡萄糖減少，及肝糖輸出增加有關(guān)。近十年來(lái)，隨著臨床科學(xué)研究的不斷深入，腎臟在葡萄糖代謝中發(fā)揮的作用逐漸被大家重新認(rèn)知，而2型糖尿病病理生理機(jī)制中腎臟鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(sodium-glucoseco-transporter2，SGLT-2）的作用尤其不容忽視。

　　一、腎臟在葡萄糖代謝中的作用

　　腎臟調(diào)節(jié)葡萄糖代謝主要通過(guò)：（1）糖異生作用；（2）腎小球?qū)ζ咸烟堑臑V過(guò)和腎近曲小管對(duì)葡萄糖的重吸收[1]。糖異生是機(jī)體將多種非糖物質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)樘堑倪^(guò)程。在空腹?fàn)顟B(tài)下，腎臟通過(guò)糖異生產(chǎn)生的葡萄糖（15~55g/d）可占到循環(huán)中總葡萄糖水平的20%~25%[2,3,4]，其余部分的糖異生則由肝臟完成。而在進(jìn)餐后4~5h，腎臟的糖異生大約會(huì)增加2倍左右[5]。腎臟的糖異生過(guò)程發(fā)生在近端小管上皮細(xì)胞，且受到胰島素和兒茶酚胺的調(diào)節(jié)[6]。當(dāng)機(jī)體胰島素水平升高時(shí)，可以直接抑制腎臟的糖異生作用，同時(shí)也會(huì)減少糖異生的底物，如乳酸、谷氨酰胺和甘油[6,7]。在2型糖尿病患者中，由于胰島素抵抗的出現(xiàn)，胰島素對(duì)糖異生的抑制作用減弱，腎臟和肝臟的糖異生都會(huì)增強(qiáng)，但腎臟糖異生增加的程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)了肝臟糖異生增加的程度（300％比30%），從而導(dǎo)致大量糖原沉積在腎臟[2,6]。因此，腎臟糖異生在健康成人中的作用并不顯著，但在2型糖尿病患者中則發(fā)揮著重要作用。

　　在健康成年人中，腎小球每日約濾過(guò)160~180g葡萄糖，其中絕大部分被近曲小管重吸收，只有<1％從尿中排出[8]。腎臟重吸收的葡萄糖總量隨著血漿中葡萄糖濃度的增加而增加，兩者呈線性關(guān)系[9]。然而，當(dāng)腎臟重吸收葡萄糖的能力接近或達(dá)到飽和之后，這種線性關(guān)系將不復(fù)存在[2,9,10]。習(xí)慣上將雙腎全部腎小管每分鐘所重吸收葡萄糖的最大量稱為葡萄糖吸收的極限量，正常成年男性約為375mg/min，女性約為300mg/min。正常情況下，成年人腎小球?yàn)V過(guò)的所有葡萄糖均被腎小管重新吸收入血，然而當(dāng)腎小管重吸收能力達(dá)到極限時(shí)，不能被吸收的葡萄糖將隨尿排出而出現(xiàn)尿糖。尿中開(kāi)始出現(xiàn)葡萄糖時(shí)的最低血糖濃度就是所謂的腎糖閾，一般而言，健康成人的腎糖閾大約為10~11mmol/L[11]。而研究表明，在2型糖尿病患者中，腎糖閾往往升高，腎小管對(duì)葡萄糖的重吸收能力隨之增強(qiáng)，從而導(dǎo)致患者血糖進(jìn)一步升高[9]。

　　二、腎臟SGLT-2在2型糖尿病發(fā)生發(fā)展中的作用

　　以往認(rèn)為2型糖尿病的發(fā)生主要與胰島β細(xì)胞分泌胰島素減少、肌肉組織攝取葡萄糖減少，及肝糖輸出增加有關(guān)，此"三聯(lián)征"最終導(dǎo)致高血糖和糖尿病。2008年DeFronzo[12]教授提出了著名的2型糖尿病病理生理機(jī)制"八因素"學(xué)說(shuō)，該學(xué)說(shuō)認(rèn)為腎臟葡萄糖重吸收增加是2型糖尿病發(fā)生發(fā)展的重要一環(huán)。腎小管細(xì)胞膜上同向轉(zhuǎn)運(yùn)的載體蛋白數(shù)量是限制腎小管對(duì)葡萄糖重吸收能力的關(guān)鍵。其重吸收的分子機(jī)制基于腎小管細(xì)胞膜上的兩種轉(zhuǎn)運(yùn)載體，即葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（glucosetransporter，GLUT）和鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（sodiumglucoseco-transporter，SGLT）。GLUT主要負(fù)責(zé)葡萄糖的被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)[13]，而SGLT則進(jìn)行主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。目前已知人體中的SGLT亞型有6種[即SGLT-（1-6）][14]。SGLT-1主要在小腸上皮細(xì)胞表達(dá)，具有高親和力和低容量的特點(diǎn)，可幫助小腸完成對(duì)葡萄糖的吸收[15]；而SGLT-2主要在腎臟近曲小管中表達(dá)，具有低親和力和高容量的特點(diǎn)，負(fù)責(zé)完成葡萄糖在腎小管中的重吸收，且葡萄糖重吸收是逆濃度差進(jìn)行的主動(dòng)吸收過(guò)程[8]。

　　有研究顯示，腎小管葡萄糖重吸收能力的提升與SGLT-2表達(dá)上調(diào)有關(guān)[10]。進(jìn)一步的研究顯示，葡萄糖能調(diào)節(jié)SGLT-2的表達(dá)，在HEK-293細(xì)胞中就葡萄糖濃度對(duì)細(xì)胞內(nèi)pH恢復(fù)速率及SGLT分布的影響進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，與正常濃度葡萄糖（5mmol/L）孵育相比，高濃度葡萄糖（25mmol/L）的慢性刺激能使細(xì)胞內(nèi)pH恢復(fù)速率增加40%，使SGLT-2的總體和細(xì)胞膜表達(dá)水平分別增加50％和100%[16]。在另外一項(xiàng)研究中，從2型糖尿病患者和健康對(duì)照者的新鮮尿液中提取腎臟近端小管上皮細(xì)胞，經(jīng)過(guò)高糖環(huán)境培養(yǎng)，2型糖尿病組SGLT-2mRNA和蛋白水平顯著高于對(duì)照組，分別增加了3倍和4倍，腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收量也隨之顯著增高[1]。其他的一系列動(dòng)物研究也得到了類似的結(jié)果[17,18,19]。盡管還有其他證據(jù)表明SGLT-1在2型糖尿病患者中也可能存在高表達(dá)的情況[20]，但SGLT-2承擔(dān)了2型糖尿病患者腎臟90％以上的葡萄糖重吸收工作。因此，抑制SGLT-2可能成為治療2型糖尿病的有效手段之一。

　　SGLT-2除了在葡萄糖重吸收方面扮演重要角色外，還對(duì)2型糖尿病患者體重、血壓、尿蛋白有著一定作用。通過(guò)抑制SGLT-2可以導(dǎo)致2型糖尿病患者體重和血壓下降，目前原因尚不明確，推測(cè)可能與滲透性利尿、能量代謝負(fù)平衡有關(guān)[21,22]。研究顯示，SGLT-2抑制劑每天大約可凈減少200~300卡的能量[23]。SGLT-2抑制劑降低尿蛋白的機(jī)制也值得關(guān)注，由于2型糖尿病患者中腎臟SGLT-2高表達(dá)所導(dǎo)致的高濾過(guò)狀態(tài)，可在其被抑制后得到改善，進(jìn)而減少了尿蛋白的排泄[24]。還有研究表明，SGLT-2抑制劑可以增加遠(yuǎn)端腎小管的鈉轉(zhuǎn)運(yùn)，打破了球管反饋的平衡，最終使腎小球球內(nèi)壓下降，蛋白濾過(guò)隨之減少[25,26]。

　　三、SGLT-2抑制劑在2型糖尿病中的治療前景

　　由于SGLT-2在2型糖尿病患者腎小管中的高表達(dá)所導(dǎo)致的腎臟葡萄糖重吸收增加，可以進(jìn)一步升高血糖水平，因此通過(guò)抑制SGLT-2可以減少腎臟葡萄糖的重吸收，最終實(shí)現(xiàn)降低患者血糖的目的，且該作用不依賴于胰島素的存在。目前在國(guó)外已經(jīng)上市的SGLT-2抑制劑包括達(dá)格列凈、恩格列凈、卡格列凈，它們對(duì)SGLT-2的選擇性是SGLT-1的150~1400倍[10]。SGLT-2抑制劑不僅可有效降低糖化血紅蛋白，且可通過(guò)消耗額外能量、滲透性利尿等作用來(lái)降低體重與血壓。同時(shí)，此類藥物也不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)，整體安全性良好[27]。值得關(guān)注的是2015年美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)上公布的EMPA-REG研究表明這一類藥物還具有顯著的心血管保護(hù)作用[28]。但臨床研究當(dāng)中也發(fā)現(xiàn)，這類藥物可能會(huì)增加女性尿路感染的風(fēng)險(xiǎn)，需要謹(jǐn)慎使用[27]?？傮w而言，隨著對(duì)2型糖尿病病理生理機(jī)制中腎臟作用的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)以及SGLT-2抑制劑臨床證據(jù)的不斷豐富，相信其在2型糖尿病治療中的地位將不斷攀升。

　　綜上所述，我們對(duì)于腎臟葡萄糖代謝的認(rèn)識(shí)在不斷發(fā)展，SGLT-2在2型糖尿病發(fā)生發(fā)展中的作用逐漸受到重視。SGLT-2抑制劑不但可以用來(lái)調(diào)節(jié)血糖，還可通過(guò)消耗額外能量、滲透性利尿等作用來(lái)減輕體重與降低血壓，為現(xiàn)有的2型糖尿病治療提供了新思路。