糖尿病有明顯的遺傳傾向并存在顯著遺傳異質(zhì)性。除少數(shù)患者是由于單基因突變所致外，大部分1型糖尿病(胰島素依賴性糖尿病，insulin-dependentdiabetesmellitus，IDDM)及2型糖尿病(非胰島素依賴性，non-insulin-dependentdiabetesmellitus，NIDDM)患者是多基因及環(huán)境因子共同參與及相互作用引起的多因子病(也稱為復(fù)雜病)。

　　一、1型糖尿病其發(fā)病機制主要是由于遺傳以及環(huán)境因素中病毒、化學(xué)物質(zhì)所致的胰島β細(xì)胞自身免疫性疾病(Ⅳ型超敏反應(yīng)引起)，t輔助細(xì)胞(Th)分為Th1和Th2兩個亞型，分別促進(jìn)細(xì)胞免疫和體液免疫，細(xì)胞因子(cytokine，CK)對Th1/Th2比例的調(diào)節(jié)作用與IDDM有關(guān)。病毒、化學(xué)物質(zhì)及死亡的β細(xì)胞被巨噬細(xì)胞吞噬，產(chǎn)生Th1刺激因子(IL-12)，使Th1占優(yōu)勢，繼而IL-2和IFN-γ，在胰島局部促進(jìn)炎性細(xì)胞浸潤并釋放IL-1β、TNF-α、TNF-β、IFN-γ及自由基NO、H2O2-、O2-，殺傷少量β細(xì)胞。這些β細(xì)胞以自身抗原被提呈給Th，產(chǎn)生針對胰島β細(xì)胞的抗體(ICA)、谷氨酸脫羧酶(GAD)抗體、INS自身抗體及酪氨酸磷酸酶抗體等，釋放CK，募集更多的炎性細(xì)胞，放大β細(xì)胞損傷效應(yīng)，使血漿中的胰島素(insulin，INS)水平下降，最終導(dǎo)致IDDM。Th的激活受MHC-Ⅱ類分子(majorhistocompatilitycomplex，MHC)的限制。β細(xì)胞表面已發(fā)現(xiàn)有HLA-Ⅱ類(Humanleukocyteantigen，HLA)抗原的超表達(dá)和單核細(xì)胞的浸潤，這些都是細(xì)胞免疫的表現(xiàn)。

　　1型糖尿病是多基因遺傳病，其遺傳易感基因十分復(fù)雜。HLA基因位于人類第6號染色體短臂上，其上有與免疫反應(yīng)及其調(diào)節(jié)有關(guān)的基因。其中單倍體型A1、C1、B56、DR4、DQ8有非常高的絕對危險性。而近50%的遺傳危險性可歸于HLA基因的近D區(qū)Ⅱ類基因(DR、DQ、DP)。研究發(fā)現(xiàn)1型糖尿病的易感基因有HLA-DQb1鏈57位非天門冬氨酸(為天門冬氨酸時是保護(hù)基因)和HLA-DQA1鏈52位精氨酸。

　　近年來利用PCR(聚合酶鏈反應(yīng))從人類基因組中篩選出一些第二代IDDM易感基因：IDDM2(11p15)，IDDM3(15q26)，IDDM4(11q13)IDDM5(6q25)，IDDM8(6q27)，IDDM7(2q31)，IDDM11(14q24.3-q31)iDDM13(2q34)，IDDM12(2q33上的CTLA4)，GCK3(葡萄糖激酶3)位于染色體7p。

　　另外，胰島素基因轉(zhuǎn)錄起始部位的旁側(cè)區(qū)一可變數(shù)量串聯(lián)重復(fù)(Variablenumberoftandemrepeats，VNTR)與IDDM易感性相關(guān)，VNTR的Ⅰ類基因含兩個與糖尿病相關(guān)的等位基因，類為保護(hù)基因，Ⅱ類功能不確定。

　　糖尿病的預(yù)防與治療糖尿病的概念糖尿病的并發(fā)癥

　　對IDDM病例研究發(fā)現(xiàn)，其T、B淋巴細(xì)胞CD95表達(dá)減少，認(rèn)為這種缺陷性表達(dá)導(dǎo)致針對胰島β細(xì)胞的反應(yīng)性T、B淋巴細(xì)胞凋亡受阻，而致IDDM。NO是介導(dǎo)胰島β細(xì)胞凋亡的主要途徑，它的損傷效應(yīng)包括：合成N-亞硝酸鹽和過氧化亞硝酸鹽、嘌呤和嘧啶的脫氨基以及滅活DNA修復(fù)酶和復(fù)制酶。也有學(xué)者認(rèn)為NO是激活了鳥苷酸環(huán)化酶，使cGMP水平升高。IL-1β和TNF-α等CK以NO途徑介導(dǎo)β細(xì)胞凋亡，iL-1α、IL-1β和TNF-γ等則通過Fas-Fas1途徑，并有協(xié)同作用;且有人認(rèn)為CK對β細(xì)胞凋亡與PLA2激活有關(guān)。

　　二、2型糖尿病過去研究，主要與INS分泌缺陷、肝糖(HGO)輸出增多和周圍胰島素抵抗(IR)等因素有關(guān)，現(xiàn)在研究發(fā)現(xiàn)它還與多種基因突變有關(guān)。

　　1.胰島β細(xì)胞的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白2(GlucoseTransporter2，GluT2)在使細(xì)胞內(nèi)外葡萄糖快速平衡中起重要作用，它保證了胰島β細(xì)胞感受葡萄糖刺激、應(yīng)答分泌INS。β細(xì)胞的葡萄糖敏感性異常與GluT2缺失程度相關(guān)聯(lián)，這種缺失包括GluT2基因突變和翻譯錯誤等。

　　2.hGO輸出提高可能與以下有關(guān)：底物利用度降低，肝糖異生關(guān)鍵酶棗丙酮酸羧化酶活性升高(被乙酰CoA激活)，而丙酮酸脫氫酶(被乙酰CoA抑制)等活性降低、促進(jìn)糖異生的激素環(huán)境改變。但與GluT2含量無關(guān)。

　　3.IR的機理十分復(fù)雜，大致分為三類：

　　⑴受體前因素：INS基因突變，合成減少或產(chǎn)生異常的INS;INS降解加速;存在外源性或內(nèi)源性的INS抗體;胰島素受體(INSR)抗體形成;藥物INS拮抗激素過多。

　　⑵受體水平：INSR合成障礙;細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)位障礙，使膜受體減少;親和力下降;酪氨酸蛋白激酶(PTK)活性降低，使β亞單位自身磷酸化障礙，而使信號傳導(dǎo)受阻;降解加速。

　　⑶受體后缺陷：GluT4的異常，細(xì)胞內(nèi)葡萄糖磷酸化障礙;線粒體氧化磷酸化障礙或糖原合成酶的活性降低而使糖原減少;游離脂肪酸(FFA)增多，肝糖產(chǎn)生及輸出增多;β3腎上腺素能受體(β3-AR)基因的錯義突變引起內(nèi)臟型肥胖，并進(jìn)而惹致IR;iRS-1(胰島素受體基質(zhì)IRS)作為INS信號通路主要基質(zhì)。其基因突變致下游PI-3激酶活性降低而阻斷信號通路，但純合子只發(fā)生IR，無糖尿病癥狀;IRS-2基因突變會使胰島β細(xì)胞的補償能力大大降低。腫瘤壞死因子(TNF-α)在伴有肥胖的NIDDM中(TNF-α及其受體顯著增多)為重要因素：抑制GluT4合成;刺激IRS-1絲氨酸磷酸化、抑制其酪氨酸磷酸化而阻斷信號通路;通過升高FFA和升糖激素濃度間接介導(dǎo)IR;還可通過阻礙細(xì)胞克隆性增殖及P130、P107基因的表達(dá)干預(yù)脂肪細(xì)胞分化過程，使pPARγ功能受阻，導(dǎo)致IR。轉(zhuǎn)化生長因子β(TGFβ)在脂肪細(xì)胞分化過程中可使IRS-1相關(guān)PI-3激酶活性下降，誘發(fā)IR。

　　iR細(xì)胞核水平的研究顯示：apoC-Ⅲ是調(diào)節(jié)血漿甘油三脂濃度的重要物質(zhì)，載脂蛋白C-Ⅲ(apoC-Ⅲ)啟動子變異引起單基因水平上的IR。但I(xiàn)NS可下調(diào)apoC-Ⅲ基因轉(zhuǎn)錄，而起到抑制apoC-Ⅲ過度表達(dá)的作用。只有伴隨INS反應(yīng)序列突變才導(dǎo)致IR。另外，核蛋白(可能是轉(zhuǎn)錄因子)結(jié)合到INSR基因啟動子上的缺陷，引起球形細(xì)胞對INS的抵抗。其中，對于脂肪細(xì)胞，葡萄糖轉(zhuǎn)運是GluT4于翻譯前受抑制而含量降低、功能改變或轉(zhuǎn)位障礙;對于肌細(xì)胞，葡萄糖攝取和代謝是限速步驟，患者骨骼肌長期暴露于高濃度葡萄糖和INS中，可使GluT4活性降低或轉(zhuǎn)位功能障礙，而導(dǎo)致最大INS刺激的葡萄糖轉(zhuǎn)運能力的降低，但是GluT4及mRNA含量正常。

　　4.糖原合成酶(GS)是糖原合成的限速酶，基因定位在19q13.3。對GS的生化和遺傳學(xué)研究表明，INS對GS的活化障礙NIDDM胰島素抵抗的主要原因;對GS基因多態(tài)性與NIDDM群體關(guān)聯(lián)性研究、家系連鎖分析及GS基因的分子掃查表明，GS基因與部分種族NIDDM的發(fā)病密切相關(guān)，GS基因變異提高了人群NIDDM易感性，GS基因突變可能NIDDM的病因之一。

　　5.胰高血糖素受體(GCG-R)基因突變也是2型糖尿病原因之一。突變產(chǎn)物Ser40GCG-R與胰高血糖素(GCG)親和力較Gly40gCG-R降低三倍，而使肝糖輸出降低，并參與介導(dǎo)INS分泌的下調(diào)。

　　6.磺脲受體(SUR)為單鏈跨膜蛋白，有13各跨膜片段，屬于ABC蛋白家族。SUR內(nèi)有兩個核苷酸結(jié)合褶(NBF)，其中分別有ATP結(jié)合序列，稱為WakerA和WakerB基序，兩者對于SUR的功能非常重要。目前認(rèn)為β細(xì)胞KATP至少由兩個亞單位組成：①通道蛋白(主要為Kir6.2)，賦予KATP內(nèi)在鉀通道活性;②SUR1，調(diào)節(jié)通道蛋白活性，賦予KATP的磺脲反應(yīng)性和ATP敏感性。SUR1基因多態(tài)性與2型糖尿病的遺傳易感性有關(guān)。7.幼年發(fā)病的成年型糖尿病(MODY)作為2型糖尿病的一種，已查明有不同的單基因類型，其中包括：肝細(xì)胞核因子4-α基因(HNF4-α/MODY1)、葡萄糖激酶基因(GCK/MODY2)和肝細(xì)胞核因子1-α基因(HNF1-α/MODY3)等。

　　另外，還有mtRNA單基因突變的母系遺傳伴聽力喪失的糖尿病、INS基因突變、INSR基因突變所致的糖尿病等。

（實習(xí)編輯：卓少址）