白癜風(fēng)是一種頑固性色素脫失皮膚病，可嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，常與其他多種自身免疫性疾病有關(guān)。目前的治療方法效果不一，且常出現(xiàn)抗藥性。主要治療方法有外用糖皮質(zhì)激素，外用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑以及UVB療法。癥狀較明顯或進(jìn)展期患者全身用糖皮質(zhì)激素有效，但出于安全考慮，不予長期使用。在過去的幾十年中，也對(duì)多種局部和全身治療進(jìn)行了研究。由于白癜風(fēng)皮損處TNF-α水平升高，因此TNF-α抑制劑明顯無效甚至產(chǎn)生相反作用。盡管如此，白癜風(fēng)病理生理的研究已經(jīng)取得了很大進(jìn)展。本綜述概述了白癜風(fēng)目前已知的潛在發(fā)病機(jī)制，并將其與臨床試驗(yàn)中有效或無效的治療方法聯(lián)系起來。相信此概述可以指導(dǎo)未來對(duì)白癜風(fēng)的研究，并優(yōu)化治療方案。

　　白癜風(fēng)是一種受人關(guān)注的色素脫失性疾病，累及全球約1%的人口，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，對(duì)患者來說是一種長期負(fù)擔(dān)。白癜風(fēng)是由表皮黑素細(xì)胞逐漸消失所致。白癜風(fēng)的病因一直備受爭議。目前已提出多種理論，包括免疫介導(dǎo)機(jī)制、氧化應(yīng)激增加、黑素細(xì)胞生長因子、黑素細(xì)胞黏附缺陷以及神經(jīng)源性機(jī)制。近期研究主要著重于自身免疫介導(dǎo)的黑素細(xì)胞破壞，并將這一理論作為目前的主流假說。

　　仍在繼續(xù)尋求白癜風(fēng)的合適治療方法。已嘗試使用了大量的治療方法，并取得不同程度的效果。在當(dāng)前靶向藥物發(fā)展中，盡管已進(jìn)行了幾項(xiàng)相關(guān)研究（包括TNF-α抑制劑的試驗(yàn)性研究），但是白癜風(fēng)治療藥物的發(fā)展仍然滯后。為白癜風(fēng)研究進(jìn)一步發(fā)展，可將病理生理學(xué)已知數(shù)據(jù)的概括與可用的治療方法聯(lián)系起來。此外，一些新的治療策略也被提出。

　　黑素細(xì)胞

　　黑素細(xì)胞存活能力不足似乎是造成該病的合理原因，并且最終使這種細(xì)胞逐漸消失。最早的報(bào)告曾報(bào)道黑素細(xì)胞增殖能力下降。這表明，黑色素細(xì)胞在死亡后不能重新補(bǔ)充表皮的色素細(xì)胞庫。然而，經(jīng)過長期培養(yǎng)后，未發(fā)現(xiàn)健康者和白癜風(fēng)患者的黑色素細(xì)胞增殖率有明顯差異。因此，UVB照射后細(xì)胞凋亡的易感性并未增加。

　　Gauthier等人提出的melanocytorraghy理論指出，白癜風(fēng)患者黑素細(xì)胞黏附性下降。因此，這些黑素細(xì)胞容易與周圍角質(zhì)形成細(xì)胞失去接觸，導(dǎo)致其經(jīng)表皮流失。在活動(dòng)性白癜風(fēng)皮損處，發(fā)現(xiàn)黑素細(xì)胞的形態(tài)缺陷且粘附性降低，盤狀結(jié)構(gòu)域受體-1（DDR1）（黑素細(xì)胞的一種黏附因子）減少。

　　皮損周圍的黑素細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張，線粒體異常且黑素小體分布異常。黑素細(xì)胞的應(yīng)激反應(yīng)增加，產(chǎn)生大量熱休克蛋白。在白癜風(fēng)患者中明顯可見熱休克蛋白70i（HSP70i）。接受莫諾苯宗治療后，與正常細(xì)胞相比，白癜風(fēng)患者黑素細(xì)胞產(chǎn)生的HSP70i更多。在抗原處理過程中，通過DC及活化NK細(xì)胞，HSP70可具備分子伴侶功能。然而，尚不清楚Hsp70i在白癜風(fēng)中引發(fā)炎癥反應(yīng)的作用是否比在其他炎癥性皮膚病中更加明顯。除HSP70i外，在白癜風(fēng)患者中其他幾種應(yīng)激蛋白也有所增加。

　　另一種假說指出白癜風(fēng)黑素細(xì)胞的細(xì)胞膜顯示不同抗原。全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）發(fā)現(xiàn)，酪氨酸酶和黑皮素-1基因與白癜風(fēng)有關(guān)。白癜風(fēng)皮損侵襲邊界中的黑素細(xì)胞酪氨酸酶相關(guān)蛋白-1（TRP-1）表達(dá)異常。與此相反，對(duì)未受累部位黑素細(xì)胞進(jìn)行研究，并未發(fā)現(xiàn)MHCI類和II類分子或ICAM-1的表達(dá)增加。因此，產(chǎn)生免疫應(yīng)答并且氧化應(yīng)激增加后，才能觀察到白癜風(fēng)黑素細(xì)胞異常。

　　角質(zhì)形成細(xì)胞

　　在使用黑素細(xì)胞特異性T細(xì)胞的皮膚外植體模型中，白癜風(fēng)黑素細(xì)胞凋亡伴隨有基底層角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡。這種旁細(xì)胞凋亡十分明顯，可能是由促炎因子致敏角質(zhì)形成細(xì)胞導(dǎo)致。白癜風(fēng)皮膚可見角質(zhì)形成細(xì)胞的空泡形成，提示細(xì)胞變性（可能使細(xì)胞功能受損）增加。角質(zhì)形成細(xì)胞所產(chǎn)生的幾種黑素細(xì)胞生長因子可以維持黑素細(xì)胞活性。在色素脫失的白癜風(fēng)表皮中，黑色素細(xì)胞生長因子（如SCF）減少。在角質(zhì)形成細(xì)胞—黑素細(xì)胞的相互作用中，Notch信號(hào)是另一個(gè)關(guān)鍵因素，并在白癜風(fēng)皮損周圍減弱。

　　大多數(shù)研究表明白癜風(fēng)患者某些因子的表達(dá)增加（包括先天免疫反應(yīng)）或氧化應(yīng)激增加，但無法明確證實(shí)其僅限于黑素細(xì)胞。事實(shí)上，皮損周圍角質(zhì)形成細(xì)胞的NLPR-1免疫組化表達(dá)也增加。角質(zhì)形成細(xì)胞也是HSP70i的一個(gè)主要來源，已證實(shí)其與銀屑病和狼瘡有關(guān)。有必要進(jìn)行進(jìn)一步研究，以評(píng)估黑素細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞中這些標(biāo)記物的表達(dá)。

　　靶向黑素細(xì)胞治療

　　增加黑素細(xì)胞生長因子的產(chǎn)生可加強(qiáng)黑素細(xì)胞存活和增殖。他克莫司可增加多種黑素細(xì)胞生長因子的產(chǎn)生，包括角質(zhì)形成細(xì)胞合成的SCF。體外研究顯示，使用中等濃度的他克莫司，黑素細(xì)胞的合成與移行增加，而在低濃度下，免疫細(xì)胞便已受到影響。

　　UVB照射后，黑素細(xì)胞生長因子（如bFGF）也增加。bFGF可作為一種有絲分裂原，并促進(jìn)黑素細(xì)胞的生長和存活。UVB治療后，基質(zhì)金屬蛋白酶（尤其是MMP-2）表達(dá)增加，從而使得黑素細(xì)胞移行增加。另一個(gè)UVB誘導(dǎo)黑素細(xì)胞調(diào)節(jié)的機(jī)制是內(nèi)皮素-1（ET-1）水平升高。ET-1刺激DNA合成，導(dǎo)致黑素細(xì)胞增殖。通過誘導(dǎo)相應(yīng)的內(nèi)皮素B受體，維生素D3類似物（如卡泊三醇和他卡西醇）也作用于這一通路。然而，尚未能證實(shí)維生素D3類似物的效果（尤其是作為單藥治療），并且其在治療白癜風(fēng)中的作用仍值得懷疑。

　　阿法諾肽是一種α-MSH類似物，也可刺激黑素合成和黑素細(xì)胞增殖。近期一項(xiàng)研究證實(shí)，聯(lián)合UVB與阿法諾肽治療，復(fù)色率較高。據(jù)推測，此效果可能是由成黑素細(xì)胞分化及黑皮素-1受體上調(diào)所致。也嘗試研究了其他黑素細(xì)胞生長因子（如前列腺素E2（PGE2）—可促進(jìn)產(chǎn)生bFGF）。在一項(xiàng)對(duì)局限性穩(wěn)定期白癜風(fēng)的研究中，局部用PGE2效果良好：40例患者中22例的復(fù)色率超過75%。

　　尚無在白癜風(fēng)先天免疫反應(yīng)中抑制分子的臨床試驗(yàn)。類似于TLR信號(hào)刺激誘導(dǎo)白癜風(fēng)（如咪喹莫特引發(fā)白癜風(fēng)），抑制TLR信號(hào)傳導(dǎo)可能是一種有效方法。羥氯喹（作用于TLR信號(hào)傳導(dǎo)）可作為一種治療方法，并且在個(gè)案中證明其對(duì)白癜風(fēng)治療有效。

　　靶向Hsp70i治療前景廣闊，因?yàn)檫@是免疫反應(yīng)的始動(dòng)因素。然而，HSP70具有預(yù)防UV誘發(fā)的角質(zhì)形成細(xì)胞損傷的作用。理論上，抑制HSP70的副作用為皮膚腫瘤的發(fā)生。由于紫外線可刺激HSP70i釋放，因此HSP70i抑制劑對(duì)患者（接受UV治療）的療效并不明顯。熱休克蛋白特異Tregs細(xì)胞過繼轉(zhuǎn)移可能是一個(gè)更具體的方法，并且其對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有效。

　　白癜風(fēng)的治療方法及其已知的作用機(jī)制（基于當(dāng)前已發(fā)表文獻(xiàn)的專家意見）

　　氧化應(yīng)激

　　發(fā)病機(jī)制

　　由于活性氧過剩導(dǎo)致黑素細(xì)胞破壞，因而氧化應(yīng)激增加被提出是誘發(fā)白癜風(fēng)的潛在機(jī)制。體外實(shí)驗(yàn)表明，白癜風(fēng)黑素細(xì)胞對(duì)氧化應(yīng)激反應(yīng)易感性增加。從生理學(xué)上講，ROS在黑素生成中產(chǎn)生，并受抗氧化酶控制。L-酪氨酸一般被轉(zhuǎn)化為L-多巴醌。在長期紫外線（UV）照射下，其中間產(chǎn)物鄰-苯醌（O-quinone）可導(dǎo)致過氧化氫（H2O2）發(fā)展。曾報(bào)道受損的核轉(zhuǎn)錄因子Nrf2抗氧化反應(yīng)元件信號(hào)以及抗氧化酶（包括血紅素加氧酶-1）降低。這些抗氧化機(jī)制對(duì)保護(hù)黑素細(xì)胞免受H2O2引發(fā)的損傷，至關(guān)重要。

　　氧化應(yīng)激和免疫應(yīng)答誘發(fā)間的相互作用相當(dāng)有趣。有假設(shè)認(rèn)為蛋白質(zhì)可以通過氧化應(yīng)激轉(zhuǎn)變成新抗原。增加的ROS的積累可能導(dǎo)致黑素細(xì)胞結(jié)構(gòu)的改變，從而誘發(fā)免疫應(yīng)答,這一過程被稱為半抗原化。H2O2的增加抑制了酪氨酸并增強(qiáng)醌類（一種誘發(fā)高免疫原性新抗原的酪氨酸替代基質(zhì)）活性。隨著細(xì)胞因子的釋放，炎癥反應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)H2O2和其它ROS。

　　在細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)過程中，產(chǎn)生損傷相關(guān)分子模式（DAMPS）。它們充當(dāng)先天模式識(shí)別受體（PRRs）的配體，激活先天免疫應(yīng)答。PRR包括一系列受體，toll樣受體（TLRs）、核苷酸寡聚化域（NOD）樣受體(NLRs)和RIG-I樣受體(RLRs)。這些受體的激活是先天免疫信號(hào)級(jí)聯(lián)通過激活κB核因子（NF-κB）和有絲分裂原激活蛋白激酶（MAPKs）的一個(gè)初級(jí)事件。其導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子和趨化因子（如TNF-α，IL-6和IL-8）產(chǎn)生。

　　治療

　　NB-UVB療法已被證明能降低氧化標(biāo)志物（如紅細(xì)胞丙二醛），增加抗氧化劑（如紅細(xì)胞谷胱甘肽過氧化物酶）。但仍不確定是其原發(fā)作用還是由于UVB療法的抗炎性所致。其同樣適用于外用抗炎霜療法。白癜風(fēng)患者外用他克莫司治療，其系統(tǒng)性氧化應(yīng)激水平降低，但使用吡美莫司的患者卻未顯示。

　　α-促黑激素（α-MSH）通過激活黑皮素1受體（MC1R）降低紫外線引起的氧化性DNA損傷。其引起p53磷酸化開始累積。激活的p53降低黑素細(xì)胞氧化性DNA損傷。α-MSH也促進(jìn)了Nrf2（調(diào)節(jié)抗氧化酶表達(dá)）的表達(dá)。因此α-MSH類似物（如阿法諾肽）能夠限制氧化應(yīng)激對(duì)黑素細(xì)胞的作用。

　　抗氧化劑已被提議作為UVB療法的佐劑。幾項(xiàng)研究表明，口服抗氧化劑結(jié)合NB-UVB療法能誘發(fā)更多色素再沉著，并大大降低MDA水平。據(jù)報(bào)道，銀杏提取物是降低白癜風(fēng)擴(kuò)散的有益單一療法。

　　炎癥小體激活

　　發(fā)病機(jī)制

　　最近急性期蛋白獲得了越來越多的關(guān)注。NLRP1是形成NLRP1炎性體多蛋白復(fù)合物的主要成分。這種炎性體誘發(fā)半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1（caspase-1）活性，促進(jìn)促炎細(xì)胞因子IL-1βandIL-18的釋放。IL-1β通過激活淋巴細(xì)胞，促進(jìn)免疫細(xì)胞向損傷或感染部位的遷移，控制免疫應(yīng)答。其通過上調(diào)IL-2受體表達(dá)，延長T細(xì)胞存活和提高抗體生產(chǎn),對(duì)淋巴細(xì)胞產(chǎn)生多種功效。全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）發(fā)現(xiàn)NLRP1基因與白癜風(fēng)相關(guān)。NLRP1與一些風(fēng)險(xiǎn)與日俱增的自身免疫性疾?。ò?型糖尿病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和愛迪生?。┯嘘P(guān)。與白癜風(fēng)相關(guān)的NLRP1單倍體單核細(xì)胞，在基礎(chǔ)狀態(tài)和TLR刺激后，更容易產(chǎn)生IL-1β。在各種組織包括循環(huán)免疫細(xì)胞，朗格漢斯細(xì)胞和皮膚黑素細(xì)胞中，NLRP1通常是低水平的表達(dá)。NLRP1表達(dá)在白癜風(fēng)病灶周圍皮膚強(qiáng)烈上調(diào)，而不是在皮損處。

　　治療

　　皮質(zhì)激素、免疫調(diào)制劑(他克莫司、吡美莫司)、甲氨蝶呤和環(huán)孢菌素都能降低IL-1β的產(chǎn)生并在治療白癜風(fēng)中取得了不同程度的成功。尚未對(duì)白癜風(fēng)患者進(jìn)行靶向炎癥小體或直接誘導(dǎo)細(xì)胞因子的治療檢測。IL1抑制劑已被開發(fā)并在其他的炎性條件下（類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，而不是白癜風(fēng)）進(jìn)行了測試。

　　神經(jīng)肽

　　發(fā)病機(jī)制

　　已提出由皮膚神經(jīng)末梢或免疫細(xì)胞(如活化巨噬細(xì)胞)產(chǎn)生的神經(jīng)化學(xué)介質(zhì)在白癜風(fēng)中的關(guān)鍵作用。在內(nèi)源性和外源性因素作用下，神經(jīng)肽被釋放。神經(jīng)肽Y（NPY）是其中最常被提及的肽之一。據(jù)推測，它可以誘導(dǎo)黑素細(xì)胞的樹突，調(diào)節(jié)細(xì)胞粘附和細(xì)胞運(yùn)動(dòng)。某些NPY的多態(tài)性與白癜風(fēng)有關(guān)。

　　神經(jīng)肽同時(shí)在免疫系統(tǒng)和氧化應(yīng)激中顯示出復(fù)雜的相互作用。淋巴細(xì)胞，樹突細(xì)胞和巨噬細(xì)胞顯示神經(jīng)肽受體能影響細(xì)胞因子的產(chǎn)生。在炎性條件下，NPY通過白介素-1β被釋放。神經(jīng)肽產(chǎn)生導(dǎo)致兒茶酚胺大量合成，產(chǎn)生自由基，激活超氧化物歧化酶2。這將導(dǎo)致H2O2在皮膚的積累，預(yù)示著神經(jīng)肽、氧化應(yīng)激和免疫狀態(tài)是相互關(guān)聯(lián)。

　　治療

　　目前白癜風(fēng)治療方法對(duì)神經(jīng)肽產(chǎn)生的直接影響尚未被適當(dāng)研究?？寡字委熆赡芙档陀纱傺装捉樗卣T發(fā)的神經(jīng)肽的產(chǎn)生。其直接抑制作用仍不明確。

　　T淋巴細(xì)胞

　　黑素細(xì)胞特異性T細(xì)胞

　　在白癜風(fēng)的早期研究中，就已發(fā)現(xiàn)白癜風(fēng)病灶存在T細(xì)胞的浸潤。同健康皮膚相比，白癜風(fēng)患者皮膚中的CD4+至CD8+淋巴細(xì)胞的比例下降，預(yù)示T輔助1細(xì)胞因子模式的主導(dǎo)地位。CD8+淋巴細(xì)胞常見于剩余的黑素細(xì)胞周圍。白癜風(fēng)研究的重大突破是檢測出黑素細(xì)胞特異性T細(xì)胞。在血液中和損傷皮膚周圍，發(fā)現(xiàn)了針對(duì)特異性黑素細(xì)胞的CD8T細(xì)胞抗原。在節(jié)段性白癜風(fēng)中，黑素細(xì)胞特異性T細(xì)胞也被發(fā)現(xiàn)。通過皮膚外植體,表明這些細(xì)胞有能力摧毀白癜風(fēng)皮膚的黑素細(xì)胞。在與黑素瘤相關(guān)的色素脫失中，黑素細(xì)胞特異性T細(xì)胞的額外發(fā)現(xiàn)證實(shí),這種機(jī)制對(duì)皮膚色素脫失的發(fā)展至關(guān)重要。在本文中,人們發(fā)現(xiàn),白癜風(fēng)病灶中CD8T細(xì)胞能夠在體外消除黑色素瘤細(xì)胞。在遺傳性多系統(tǒng)自身免疫性疾?。╒ogt-Koyanagi-Harada綜合癥）中也發(fā)現(xiàn)了黑素特異性淋巴細(xì)胞。

　　T細(xì)胞活性

　　活化標(biāo)記物（例如，CD25，HLA-DR）顯示淋巴細(xì)胞增加。GWAS研究發(fā)現(xiàn)，PTPN22是導(dǎo)致自身免疫性疾病和白癜風(fēng)的危險(xiǎn)因素。PTPN22基因?qū)σ种芓細(xì)胞活性及T細(xì)胞發(fā)展的淋巴蛋白酪氨酸磷酸酶（LYP）進(jìn)行編碼。PTPN22通過與羥基端Src激酶（CSK）結(jié)合抑制T細(xì)胞受體信號(hào)傳導(dǎo)。與疾病有關(guān)的變異導(dǎo)致功能性蛋白減少，從而造成其與LYP-SCK結(jié)合異常。這導(dǎo)致T細(xì)胞活性不受控制。

　　調(diào)節(jié)性T細(xì)胞

　　關(guān)于白癜風(fēng)Tregs細(xì)胞的報(bào)道存在一些相矛盾的數(shù)據(jù)。幾項(xiàng)研究報(bào)道稱循環(huán)中的Tregs細(xì)胞降低。其他研究發(fā)現(xiàn)Tregs數(shù)量未變，一些甚至增加了。然而，近來研究發(fā)現(xiàn)Treg功能受損。Treg抑制試驗(yàn)表明，皮損內(nèi)Tregs細(xì)胞抑制CD8T細(xì)胞的增殖和細(xì)胞毒性的能力受損。CTLA-4是Tregs，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞活性及對(duì)自身抗原的耐受性的表達(dá)。在白癜風(fēng)患者中發(fā)現(xiàn)CTLA-4mRNA水平降低，且遺傳多樣性與CTLA-4減少相關(guān)也被記錄。因此Tregs細(xì)胞正常功能的重組可成為其治療方法。

　　Th17淋巴細(xì)胞

　　在一些炎癥性疾病中，人們研究了Treg/Th17細(xì)胞之間的平衡。在促炎的條件下Tregs細(xì)胞可以分化成Th17細(xì)胞。在白癜風(fēng)患者中，血清和IL17皮損表現(xiàn)都增加。免疫組織化學(xué)研究發(fā)現(xiàn)Th17細(xì)胞白癜風(fēng)的皮膚組織中浸潤。炎癥小體活性及隨后IL-1β的產(chǎn)生促進(jìn)T輔助細(xì)胞（Th17）的分化。UVB治療后發(fā)現(xiàn)IL17減少。這與IL-22的減少有關(guān),因其促進(jìn)了Tregs細(xì)胞分化成Th17細(xì)胞。

　　靶向T淋巴細(xì)胞治療

　　已提出的大多數(shù)白癜風(fēng)治療方法均直接針對(duì)過度的T細(xì)胞活性。糖皮質(zhì)激素仍為降低T淋巴細(xì)胞活性的主要方法。通過干擾基因表達(dá)，糖皮質(zhì)激素可抑制產(chǎn)生多種細(xì)胞因子（IL-1，IL-2,IL-3,IL-4,IL-5,IL-6,IL-8,IL-10,IL-13,GM-CSF,TNF-α和IFN-γ）。白癜風(fēng)體內(nèi)誘導(dǎo)和治療模型可證實(shí)，局部用糖皮質(zhì)激素和局部用免疫調(diào)節(jié)劑減少創(chuàng)傷誘發(fā)的白癜風(fēng)皮損中炎癥性T細(xì)胞浸潤的效果。早期治療的必要性由暫時(shí)性浸潤（Koebner誘導(dǎo)后第10天達(dá)到峰值）決定。在第30天，浸潤性T細(xì)胞自發(fā)減少到僅適度增加的水平。這種暫時(shí)性浸潤可能是系統(tǒng)性免疫抑制藥物對(duì)淋巴細(xì)胞作用有限的原因。

　　他克莫司和吡美莫司可與macrophilin-12（位于淋巴細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)）結(jié)合。該復(fù)合物抑制鈣調(diào)磷酸酶，其可阻斷活化T細(xì)胞的核因子（NF-AT）脫磷酸化。NF-AT誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子（IL-2,IL-3,IL-4,IL-5,GM-CSF和TNF-α）轉(zhuǎn)錄。在一些皮膚?。ㄈ玢y屑病和濕疹性皮炎）中，他克莫司和吡美莫司均可減少T細(xì)胞浸潤。本文體內(nèi)Koebner誘導(dǎo)模型也可證實(shí)，在接受他克莫司或吡美莫司治療后，CD4+和CD8+T細(xì)胞均明顯減少。

　　UVB療法可降低CD8T細(xì)胞的活化、增殖和細(xì)胞毒性能力。窄譜中波紫外線（NB-UVB）療法可引起促炎細(xì)胞因子下調(diào)和IL-10上調(diào)，這可以增強(qiáng)Tregs發(fā)展。然而，其他研究發(fā)現(xiàn)，接受NB-UVB治療后，Tregs數(shù)量減少，但提示其免疫功能改善。

　　在一項(xiàng)小型試驗(yàn)（1/6患者皮損復(fù)色有限）中，口服鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（環(huán)孢素）的效果并不樂觀。雖然此項(xiàng)小型試驗(yàn)并沒有取得良好療效，但這并不能說明強(qiáng)效免疫療法不能減少白癜風(fēng)的炎癥性因子。甲氨蝶呤也可降低T細(xì)胞的活化和增殖能力。一些小型研究已顯示，接受甲氨蝶呤治療后，癥狀無改善。然而，由于這些數(shù)據(jù)有限，從而難以得出定論。這也適用于咪唑硫嘌呤，因?yàn)樵谝豁?xiàng)試驗(yàn)中其增強(qiáng)了PUVA的療效。

　　近來，TNF-α抑制劑治療白癜風(fēng)的效果不盡人意。由于已發(fā)現(xiàn)白癜風(fēng)皮損中TNF-α水平升高，因此TNF-α也被看作很有吸引力的治療靶位點(diǎn)。在其它疾?。ㄈ缯契拍摪挷。┲校褂肨NF-α抑制劑的療效不一。與銀屑病類似，越來越多的證據(jù)可證明漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞（pDCs）產(chǎn)物IFN-α在早期誘導(dǎo)皮損中的作用。TNF-α通常抑制IFN-α產(chǎn)生，并且其抑制作用可能刺激IFN-α介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，從而暴發(fā)其他異常疾病。

　　仍不清楚在白癜風(fēng)中抑制IL-17的可能性，并且至今未對(duì)白癜風(fēng)患者中進(jìn)行試驗(yàn)。盡管尚未闡明白癜風(fēng)的主要發(fā)病機(jī)制，但是已證實(shí)其Th17細(xì)胞升高且有IL-17產(chǎn)生。在其它炎癥性皮膚?。ㄈ玢y屑病）中，IL-17抑制劑已顯示出明顯成效。然而，與白癜風(fēng)相比，在銀屑病早期和慢性階段，中性粒細(xì)胞的參與更為廣泛。盡管黑素細(xì)胞增加釋放IL-8（一種中性粒細(xì)胞趨化因子），但在白癜風(fēng)中仍有少量中性粒細(xì)胞浸潤。

　　正在研究一些自身免疫性疾病中抗原特異性iTregs過繼轉(zhuǎn)移的可能性。一個(gè)白癜風(fēng)小鼠模型顯示此法有效，并且癥狀緩解。其他提高Tregs能力的方法有：使用益生菌、人參酸性多糖，施用IL-5，靶向IL2通路，自身抗原衍生肽，抗CD3抗體以及粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)。

　　抗體

　　發(fā)病機(jī)制

　　數(shù)十年前就已證實(shí)白癜風(fēng)中存在抗黑素細(xì)胞的抗體。已發(fā)現(xiàn)該抗體直接針對(duì)多種抗原。截至目前，其功能相關(guān)性仍存在爭議?？购谒丶?xì)胞相關(guān)抗原的抗體可誘導(dǎo)體外培養(yǎng)的黑素細(xì)胞凋亡。這些抗體識(shí)別的主要抗原為酪氨酸酶，隨后為酪氨酸羥化酶、gp100、TRP-1、、TRP-2。Kroon等人的一項(xiàng)研究僅在43%的白癜風(fēng)患者中觀察到抗黑素細(xì)胞抗原的抗體。抗黑素細(xì)胞抗體與疾病活動(dòng)性或其他臨床特征并不相關(guān)。

　　由于在白癜風(fēng)患者體內(nèi)并未發(fā)現(xiàn)抗Mart-1抗體，因此抗體在白癜風(fēng)中的作用備受質(zhì)疑。相反，在黑素瘤相關(guān)的色素脫失患者中可檢測到抗Mart-1抗體。然而，與其他黑素瘤患者相比，抗黑素細(xì)胞抗體的滴度并未增加，提示功能性作用有限。

　　已明確了甲狀腺疾?。ㄅc白癜風(fēng)密切相關(guān)）中自身抗體的作用。與對(duì)照組(n=100;1%)相比，近來已在白癜風(fēng)患者（n=97）中檢測到非常高的抗T3和T4抗體（97%），這與疾病的活動(dòng)性和持續(xù)時(shí)間有關(guān)。仍有待確定這些抗體確切的致病作用。

　　治療

　　糖皮質(zhì)激素和鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（他克莫司、環(huán)孢菌素…）均會(huì)抑制B細(xì)胞的抗體反應(yīng)。一項(xiàng)小型試驗(yàn)性研究已證實(shí)利妥昔單抗（一種抗CD20抗體）具有一定活性，接受治療的患者中，4/5有復(fù)色跡象。這個(gè)結(jié)果若被證實(shí),則會(huì)再次考慮將B淋巴細(xì)胞作為一個(gè)誘發(fā)因素，對(duì)其進(jìn)行進(jìn)一步研究。

　　樹突細(xì)胞

　　發(fā)病機(jī)制

　　尚未對(duì)白癜風(fēng)中樹突細(xì)胞的作用進(jìn)行廣泛研究。但是，早期白癜風(fēng)皮損中有樹突細(xì)胞浸潤，晚期則被T淋巴細(xì)胞取代。在白癜風(fēng)患者表皮中的殘余黑素細(xì)胞附近可發(fā)現(xiàn)CD8T細(xì)胞。在伴有界面性皮炎的疾病中，I型干擾素通路通常受累。I型干擾素信號(hào)也是伴有急性炎癥反應(yīng)和同形反應(yīng)（如銀屑?。┘膊〉南笳?。pDCs積聚在白癜風(fēng)皮損周圍，并且MxA（一種I型干擾素標(biāo)志物）表達(dá)增加。這表明，pDCs的IFN產(chǎn)物通過釋放趨化因子（如CXCL9），在吸引T細(xì)胞到皮膚的過程中發(fā)揮誘導(dǎo)作用。pDCs的活化可能是由于TLR7或TLR9信號(hào)通路增加以及熱休克蛋白的釋放。

　　治療

　　目前在臨床試驗(yàn)中并未對(duì)特定的干擾素拮抗劑進(jìn)行研究。在白癜風(fēng)研究中，通過靶向JAK-STAT通路來抑制IFN-α下游事件也是一個(gè)未知領(lǐng)域。糖皮質(zhì)激素通過GC受體（GR）抑制促炎細(xì)胞因子產(chǎn)物（包括I型干擾素）來發(fā)揮作用。在特應(yīng)性皮炎中，局部用糖皮質(zhì)激素和吡美莫司均能消除發(fā)炎皮膚中的漿細(xì)胞樣樹突細(xì)胞。然而，培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，使用糖皮質(zhì)激素補(bǔ)充劑后，僅已標(biāo)記的pDC細(xì)胞死亡，而使用吡美莫司后，未見死亡。在接受UV治療后，銀屑病患者的pDC密度和MxA表達(dá)迅速減少。尚不明確UV誘發(fā)pDC消除的作用機(jī)制。

　　結(jié)論

　　白癜風(fēng)仍然是一種令人費(fèi)解的疾病，特別是關(guān)于其成功的治療方法。相對(duì)有據(jù)可查的免疫機(jī)制均伴有黑素細(xì)胞及其周圍角質(zhì)形成細(xì)胞異常。一種抑制炎癥反應(yīng)的有效方法并不足以誘導(dǎo)自發(fā)性復(fù)色。在一類患者中，黑素細(xì)胞池可能被耗盡。在其他患者中，周圍環(huán)境可能并不利于黑素細(xì)胞增殖、移行和黏附。由此便可解釋，與白癜風(fēng)相比，許多系統(tǒng)性免疫抑制療法治療其他炎癥性皮膚疾病更為有效的原因（表2）。然而，需要注意的是，大多數(shù)試驗(yàn)（使用系統(tǒng)性免疫抑制療法）的患者數(shù)量和治療時(shí)間極其有限。免疫療法（抑制特定的細(xì)胞因子或靶向免疫細(xì)胞（如Tregs）亞群）是否能更具說服力，這一點(diǎn)還有待觀察。有前景的靶位點(diǎn)有：IL-1β通路，抑制IL-17，特別是IFN通路。類比近期阿法諾肽的成功，也可考慮其他黑素細(xì)胞生長因子（如bFGF和ET-1）。應(yīng)該注意的是，本文已知的白癜風(fēng)有效治療不僅發(fā)揮了免疫抑制作用，同時(shí)也刺激了黑素細(xì)胞增殖和移行。這種雙重作用對(duì)觀察皮膚有效復(fù)色，以及解釋糖皮質(zhì)激素、他克莫司、吡美莫司和UVB療法的有利效果至關(guān)重要。