Stevens-Johnson 綜合征/中毒性表皮壞死松解癥角質(zhì)形成細(xì)胞死亡機(jī)制的研究進(jìn)展

2017-04-22 來源：國(guó)際皮膚性病學(xué)雜志標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）：已有研究發(fā)現(xiàn)，CD94/NKG2C表達(dá)于皰液中的NK細(xì)胞上，通過識(shí)別KC表達(dá)的人白細(xì)胞抗原E受體介導(dǎo)天然免疫，與CD8+T細(xì)胞一樣，通過脫顆粒作用殺傷KC。

　　Stevens-Johnson綜合征（SJS）及中毒性表皮壞死松解癥（TEN）是一組主要與藥物相關(guān)的皮膚黏膜嚴(yán)重受累的疾病。本病雖然少見，但病情嚴(yán)重，死亡率高，確切的發(fā)病機(jī)制尚不明，臨床治療棘手。角質(zhì)形成細(xì)胞（KC）的死亡機(jī)制是發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵，本病早期即出現(xiàn)角質(zhì)形成細(xì)胞的凋亡，并很快形成廣泛的累及表皮全層的壞死。

　　凋亡和壞死既有區(qū)別又有聯(lián)系。大多數(shù)急危重癥中細(xì)胞死亡的主要方式是壞死，導(dǎo)致?lián)p傷級(jí)聯(lián)放大，且發(fā)生較凋亡更為迅速。盡管臨床表現(xiàn)與燒傷相似，TEN發(fā)生的壞死有別于燒傷，后者是一個(gè)在外界壓倒性的物理、化學(xué)損傷下發(fā)生的被動(dòng)的無序性的過程。近來發(fā)現(xiàn)壞死也并非都是無序的，壞死性凋亡是2005年提出的不依賴caspase可調(diào)控的細(xì)胞死亡方式。

　　一、KC的凋亡

　　1.藥物代謝產(chǎn)物：有作者提出親電子的藥物活性代謝產(chǎn)物可通過線粒體的損害導(dǎo)致凋亡。其機(jī)制可能是活性氧簇產(chǎn)生如腫瘤壞死因子（TNF）α等前炎癥因子，損傷細(xì)胞器。

　　2.免疫細(xì)胞：

　　CD8+細(xì)胞毒T細(xì)胞：藥物引起的CD8+T細(xì)胞克隆增殖，通過其細(xì)胞毒作用引起組織損傷被認(rèn)為是TEN的特征性免疫機(jī)制。CD8+T細(xì)胞通過穿孔素-顆粒酶和Fas-FasL兩條途徑引起KC凋亡。

　　自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）：已有研究發(fā)現(xiàn)，CD94/NKG2C表達(dá)于皰液中的NK細(xì)胞上，通過識(shí)別KC表達(dá)的人白細(xì)胞抗原E受體介導(dǎo)天然免疫，與CD8+T細(xì)胞一樣，通過脫顆粒作用殺傷KC。

　　單核細(xì)胞：TEN皮損處浸潤(rùn)的單核細(xì)胞表達(dá)共刺激分子如CD80/86、CD137L，后者與T細(xì)胞表面的受體CD28、CD137結(jié)合，傳遞除T細(xì)胞受體-抗原肽-主要組織相容性復(fù)合物之外的輔助信號(hào)。

　　調(diào)節(jié)T細(xì)胞（Treg細(xì)胞）：Treg細(xì)胞的數(shù)量減少及功能下降可導(dǎo)致T細(xì)胞的活化增殖。研究發(fā)現(xiàn)，在11例TEN患者中，外周血中的CD4+CD25+FoxP3+Treg盡管頻數(shù)上與健康對(duì)照無差異，但功能明顯受損。

　　3.細(xì)胞因子：局部浸潤(rùn)的免疫細(xì)胞還可釋放許多細(xì)胞因子參加免疫反應(yīng)，誘導(dǎo)KC凋亡。TNF-α：已有發(fā)現(xiàn)，TEN中單核細(xì)胞及KC高表達(dá)TNF-α。近年來TNF-α單克隆抗體

　　如英夫利西、益賽普在TEN的治療中顯示了較好的療效，提示深入研究TNF-α作用機(jī)制的必要性。

　　可溶性FasL(sFasL)：免疫細(xì)胞釋放的sFasL可不依賴細(xì)胞接觸作用于靶細(xì)胞。

　　顆粒溶素：有作者在TEN皰液中發(fā)現(xiàn)，高濃度的顆粒溶素，在細(xì)胞模型中清除顆粒溶素可減輕細(xì)胞毒反應(yīng)，在鼠模型中注射顆粒溶素可誘發(fā)TEN樣表現(xiàn)。

　　TNF相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體和TNF相關(guān)弱凋亡誘導(dǎo)分子：兩者均為死亡受體的配體，通過激活死亡結(jié)構(gòu)域，誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡。

　　二、角質(zhì)形成細(xì)胞壞死

　　較之于凋亡，本病KC壞死的研究較少。警報(bào)素是一種內(nèi)源性危險(xiǎn)因子家族，通常在病原體入侵或各種理化及機(jī)械外力等作用下，導(dǎo)致組織細(xì)胞損傷和發(fā)生非程序性死亡時(shí)迅速釋放，但在細(xì)胞凋亡時(shí)不會(huì)產(chǎn)生；也可在病原相關(guān)分子模式和促炎細(xì)胞因子等炎癥介質(zhì)刺激下，誘導(dǎo)固有免疫細(xì)胞合成分泌。在加劇了局部炎癥反應(yīng)的同時(shí)，還放大了全身的免疫反應(yīng)。發(fā)現(xiàn)警報(bào)素家族S100A和α防御素在SJS/TEN的急性期外周血單個(gè)核細(xì)胞中表達(dá)。

　　三、結(jié)語(yǔ)

　　在SJS/TEN中，KC從凋亡到壞死的機(jī)制復(fù)雜，需要指出的是，這些機(jī)制是在特定的遺傳背景下發(fā)生的。此外，缺乏可靠的動(dòng)物模型、臨床病例的異質(zhì)性也使得本病研究更為困難。但本病是目前較為嚴(yán)重的皮膚科疾病之一，且一直缺乏有效治療手段，加強(qiáng)其重視程度和加強(qiáng)研究是非常有必要的。

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