黑素細胞位于表皮基底層，被大約5個角質形成細胞包圍，通過多個樹突延伸和另外的35～40個角質形成細胞接觸，構成表皮黑素單位。當角質形成細胞暴露于陽光時，將信號傳遞給和其相連接的黑素細胞，并啟動黑素合成和黑素小體形成的路徑，隨后，黑素小體通過樹突連接從黑素細胞轉移到角質形成細胞，聚集形成皮膚上的一個臨時的微型遮陽傘。黑素吸收紫外線（UV）并消除高度活性的氧自由基，為皮膚提供UV照射損傷的一線防御。完全分化的黑素細胞時刻暴露于UV中，足夠量的損害后細胞無力自我修復，可通過凋亡途徑被清除，由黑素干細胞（MSC）進行補充和更替。累積突變的MSC與黑素瘤的形成密切相關。

　　一、黑素干細胞

　　MSC是產(chǎn)生黑素細胞前體具有自我更新能力的細胞，其特征是表達多巴色素互變異構酶，存在于鼠和人的毛囊隆突區(qū)，給毛發(fā)和緊鄰的周圍皮膚提供黑素細胞。MSC確保表皮基底層維持適量的黑素細胞，使得角質形成細胞接受足夠的黑素顆粒，保護皮膚免受太陽射線的損傷。MSC產(chǎn)生黑素細胞應對外源性損傷，并取代失去功能的衰老黑素細胞。

　　二、黑素瘤起源于MSC的機制

　　1.紫外線照射和DNA損傷：UVA誘導的DNA損傷是皮膚干細胞區(qū)域中一種重要的致癌因素。通過產(chǎn)生活性氧、過氧化氫和超氧陰離子，MSC中DNA和蛋白質受損。。

　　2.DNA修復：UVA加速DNA損傷，主要表現(xiàn)在黑素細胞譜系，包括MSC和（或）黑素細胞前體。隨著年齡的增加，細胞失去DNA損傷修復的能力，加之紫外線照射帶來的氧化性應激，威脅了干細胞的功能。。

　　3.黑素干細胞的突變：研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生于幼童期嚴重的曬傷，進入成人期后發(fā)生黑素瘤的風險增加。接到表皮黑素細胞更替需求信號的MSC，通過真皮和接合部的移行階段，終止于表皮基底層的樹突狀階段。這個過程中，破壞壁龕的正常生理功能的任何因素，可能觸發(fā)級聯(lián)效應，中斷調節(jié)MSC的正常穩(wěn)態(tài)機制，導致細胞不受控制的增殖和異常分化。

　　4.黑素瘤起源細胞：隨著癌癥干細胞的研究進展，人們在黑素瘤中識別出惡性黑素瘤起源細胞（MMIC），這些細胞具有體外自我更新和體內形成腫瘤的能力。MMIC缺乏常規(guī)黑素瘤細胞的表面標記，但表達ATP結合蛋白B家族成員5（ABCB5）、干細胞標記CD133、神經(jīng)嵴神經(jīng)生長因子受體CD271等，顯示干細胞的性質。推測黑素瘤起源細胞為突變積累的MSC或者前體細胞，驅動黑素瘤的發(fā)生。

　　三、黑素瘤發(fā)生的模型

　　黑素干細胞在到達表皮基底層之前，要經(jīng)過不同的成熟階段，從MSC經(jīng)過黑素細胞前體到成熟的黑素細胞。

　　分化路徑中存在不同階段的黑素細胞前體，可解釋在不同皮膚區(qū)域內黑素瘤的惡性程度不同。例如，侵襲性黑素瘤可能反映致癌作用發(fā)生在分化過程更原始階段。在修復和防御過程中，已經(jīng)積累了較多突變但尚未發(fā)生轉化的黑素細胞前體，在向表皮基底層移行的過程中，當經(jīng)受紫外線照射時，可能發(fā)生轉化，發(fā)生黑素瘤。一些黑素細胞可能會到達表皮，但缺乏具有抵抗力的基因、信號蛋白和抗氧化路徑，當暴露于高流量的UVA/UVB照射時，也易于轉化，形成黑素瘤。