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Janus酪氨酸激酶及其抑制劑與皮膚病的研究進(jìn)展

2017-04-20 來源:國(guó)際皮膚性病學(xué)雜志  標(biāo)簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護(hù)膚
摘要:IFN-α已經(jīng)用來治療惡性黑素瘤,其對(duì)于黑素瘤患者的無復(fù)發(fā)生存率及總生存率均有較好的療效。IFN-α主要是通過JAK-STAT途徑發(fā)揮其作用。

   1、銀屑病

  蛋白質(zhì)磷酸化和去磷酸化是細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要機(jī)制之一,蛋白激酶是催化蛋白磷酸化的關(guān)鍵酶,在T細(xì)胞活化的早期對(duì)其特異性抑制,阻斷細(xì)胞信號(hào)通路是抗銀屑病藥物研發(fā)的重要思路之一。托法替尼是新型的口服JAK抑制劑,能發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用,短期口服托法替尼對(duì)中/重度斑塊狀銀屑病均有良好的療效。INCB018424是一種局部使用的選擇性JAK1、JAK2抑制劑,局部應(yīng)用能明顯改善斑塊的厚度、紅腫及脫屑情況。
 
  2、特應(yīng)性皮炎
 
  目前認(rèn)為,IL-4主要作用于JAK1、JAK3/STAT6的途徑影響Th2細(xì)胞的分化,在特應(yīng)性皮炎中,IL-4是一個(gè)關(guān)鍵的調(diào)節(jié)介質(zhì),其能通過JAK-STAT信號(hào)途徑,促使Th2細(xì)胞分化。胸腺基質(zhì)淋巴生成素也有促進(jìn)Th2細(xì)胞分化的作用,與特應(yīng)性皮炎關(guān)系密切,其通過JAK1、JAK2/STAT1、STAT3、STAT5發(fā)揮作用。
 
  3、SLE
 
  SLE患者JAK-STAT信號(hào)通路,存在多個(gè)環(huán)節(jié)的多個(gè)相關(guān)基因表達(dá)水平的改變。這些基因涉及到信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞凋亡、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)及免疫應(yīng)答等多個(gè)方面,阻斷或抑制JAK-STAT通路的藥物可能成為治療SLE新的治療方法。活動(dòng)期SLE患者的CD3+T細(xì)胞的JAK1、JAK2/STAT1、STAT2基因表達(dá)明顯活躍,選擇性JAK1和JAK2抑制劑可能是阻斷SLE病情發(fā)生發(fā)展的重要靶點(diǎn)。使用另外一種JAK2抑制劑,CEP-33779治療狼瘡腎的療效好于地塞米松和環(huán)磷酰胺,能改善生存率、降低蛋白尿、減少dsDNA抗體及產(chǎn)生抗體的漿細(xì)胞。
 
  4、黑素細(xì)胞瘤
 
  IFN-α已經(jīng)用來治療惡性黑素瘤,其對(duì)于黑素瘤患者的無復(fù)發(fā)生存率及總生存率均有較好的療效。IFN-α主要是通過JAK-STAT途徑發(fā)揮其作用。通過該JAK-STAT途徑,IFN-α可以發(fā)揮抗血管生成、免疫調(diào)節(jié)、分化誘導(dǎo)、促進(jìn)凋亡、抗黑素瘤細(xì)胞增殖等作用。
 
  5、嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征
 
  嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征是一組病因不明,以骨髓、外周血和組織中,嗜酸性粒細(xì)胞增多為特點(diǎn)。IL-5主要由造血細(xì)胞、T細(xì)胞等產(chǎn)生,其能通過JAK-STAT等通路刺激嗜酸性粒細(xì)胞生長(zhǎng),體內(nèi)過度表達(dá)的IL-5能明顯增高嗜酸性粒細(xì)胞的數(shù)量,抑制IL-5的活性可能是治療過敏性疾病的一個(gè)靶點(diǎn)。

  6、其他皮膚病
 
  研究提示,JAK也參與了白癜風(fēng)的發(fā)病過程。研究發(fā)現(xiàn),Vogt-小柳綜合征與針對(duì)自身黑素細(xì)胞自身免疫相關(guān)。
 
  7、JAK抑制劑的研制現(xiàn)狀
 
  托法替尼:主要阻斷JAK3、JAK1,輕度阻斷JAK2,基本不阻斷Tyk2。目前除了作為移植免疫移植治療以外,還用來嘗試治療銀屑病等。不良反應(yīng)主要是感染、高脂血癥等。
 
  魯索利替尼:是一種口服的、選擇性強(qiáng)的JAK1和JAK2抑制劑。已經(jīng)被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療骨髓纖維化和真性紅細(xì)胞增多癥。主要的毒副作用是血小板減少和貧血。研究發(fā)現(xiàn),魯索利替尼可以局部應(yīng)用治療輕度/中度的銀屑病以及特應(yīng)性皮炎。
 
  Tyk2抑制劑:Tyk2在所有細(xì)胞具有表達(dá),Tyk2不能單獨(dú)傳導(dǎo)信號(hào),需要和JAK1或JAK2共同作用。研究認(rèn)為,Tyk2可以成為治療銀屑病的靶點(diǎn)。
 
  MLS-2384:是一個(gè)新的6溴靛紅衍生物,具有對(duì)JAK/src雙抑制作用,能抑制多種腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。MLS-2384對(duì)JAK1、2、3均有很強(qiáng)的抑制作用。
 
  oclacitinib:是JAK1選擇性抑制劑,能抑制JAK1參與炎癥反應(yīng),并能抑制IL-31所誘導(dǎo)的瘙癢。最常見的不良反應(yīng)為胃腸道不適,但均輕微,很少因不良反應(yīng)而停藥。
 
  pyridone6:是一種pan-JAK抑制劑,其能抑制JAK2、Tyk2、JAK3、JAK1,但對(duì)其他蛋白酪氨酸激酶的結(jié)合力明顯較弱。
 
  8、結(jié)語
 
  使用JAK抑制劑治療主要是基于:①JAK能介導(dǎo)多種細(xì)胞因子相關(guān)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo),如IL-4、IL-12、IL-23和IFN-γ等的信號(hào)傳遞需要JAK的參與,這些細(xì)胞因子參與了皮膚炎癥性疾病的發(fā)病過程,抑制正常的JAK功能具有免疫抑制作用;②JAK基因突變可以出現(xiàn)功能失活,也可出現(xiàn)激酶活性增強(qiáng),后者會(huì)導(dǎo)致功能獲得性突,多種骨髓增生性疾病和腫瘤與該機(jī)制有關(guān);③V617F突變會(huì)導(dǎo)致JAK2假激酶結(jié)構(gòu)域的異常,干擾了其正常的自身抑制作用,導(dǎo)致JAK2/STAT5信號(hào)通路的持續(xù)活化。目前大部分JAK抑制劑選擇性較低,既對(duì)固有免疫有影響也對(duì)適應(yīng)性免疫有作用。目前針對(duì)某一疾病的特異性的JAK抑制劑仍處在開發(fā)之中。

 

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