系統(tǒng)性硬皮病（SSc）是一種自身免疫性疾病，其確切病因不明，可能與微血管病變、免疫反應(yīng)、細(xì)胞外基質(zhì)合成過多相關(guān)。有作者提出活性氧（ROS）過量產(chǎn)生與SSc發(fā)病機(jī)制有關(guān)，SSc患者體內(nèi)存在異常的氧化還原狀態(tài)，即氧化和抗氧化狀態(tài)失衡，這種失衡最終會使體內(nèi)ROS等活性產(chǎn)物增多，大量研究表明，這些活性產(chǎn)物可能是導(dǎo)致SSc發(fā)生發(fā)展的重要因素。

　　1、氧化應(yīng)激的概念

　　氧化應(yīng)激由ROS介導(dǎo)。氧在機(jī)體組織正常代謝過程中，可以形成自由基。生理?xiàng)l件下機(jī)體內(nèi)產(chǎn)生的ROS能被抗氧化防御體系清除，從而保持ROS產(chǎn)生與清除平衡，限制其對細(xì)胞的損害。任何原因引起體內(nèi)ROS過量生成和（或）機(jī)體抗氧化系統(tǒng)受損，進(jìn)而導(dǎo)致活性氧及其相關(guān)代謝產(chǎn)物過量聚集、引起組織損傷的過程，即為氧化應(yīng)激。

　　2、SSc中過度氧化應(yīng)激存在的證據(jù)

　　近年來，有文獻(xiàn)報(bào)道，氧化應(yīng)激標(biāo)志物8異前列腺素F2α，為自由基催化的花生四烯酸過氧化產(chǎn)物在SSc患者體液中升高。研究發(fā)現(xiàn)，8異前列腺素F2α與SSc微血管損傷嚴(yán)重性正相關(guān)，與一氧化碳彌散功能負(fù)相關(guān)，并隨著肺損害的加重而增加。有研究表明，抗氧化治療可以改善纖維化。在統(tǒng)計(jì)學(xué)上，HLA抗原（A23、B18、DR11）與SSc患者相關(guān)，雖然其沒有與某種亞型直接相關(guān)，但其產(chǎn)生卻與更加嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)有關(guān)。國外已經(jīng)針對系統(tǒng)性硬皮病進(jìn)行了多次全基因組關(guān)聯(lián)分析研究，發(fā)現(xiàn)多個(gè)HLA相關(guān)基因及非人類白細(xì)胞抗原相關(guān)基因。最近的全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）研究顯示，HLA-DQB1（ACA+）、HLA-DPA1/B1（ATA+）及NOTCH4（ACA+）與SSc及其自身抗體出現(xiàn)相關(guān)。

　　3、SSc中過度氧化應(yīng)激產(chǎn)生的機(jī)制

　　目前，微血管病變被認(rèn)為是SSc發(fā)病的始動因素之一，亦是SSc發(fā)病機(jī)制的中心環(huán)節(jié)。SSc患者早期可出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象，即當(dāng)遇冷或情緒激動時(shí)，手指及腳趾會變白、變紫，最后變紅，長期反復(fù)發(fā)生容易造成指（趾）尖部位的缺血、潰瘍及壞死，其病理改變是肢端小動脈持續(xù)性痙攣導(dǎo)致毛細(xì)血管灌注緩慢，血流減少或缺乏，待痙攣緩解后又出現(xiàn)血流再灌注現(xiàn)象。缺血再灌注是ROS產(chǎn)生并且導(dǎo)致組織損傷的一個(gè)重要原因。

　　4、氧化應(yīng)激在SSc纖維化過程中的作用

　　一些學(xué)者提出，在系統(tǒng)性硬皮病發(fā)生的初始階段，患者體內(nèi)激活的成纖維細(xì)胞能產(chǎn)生大量的活性氧，使機(jī)體處于一種過度的氧化應(yīng)激狀態(tài)，在這一狀態(tài)下，大量產(chǎn)生膠原蛋白Ⅰ，促使組織纖維化。研究發(fā)現(xiàn)，Toll樣受體（TLR）與SSc的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系，能夠激活與適應(yīng)性免疫有關(guān)的基因，同時(shí)也是連接非特異性免疫和特異性免疫的橋梁，氧化應(yīng)激所產(chǎn)生的ROS等內(nèi)源性分子能夠激活TLR；細(xì)胞外基質(zhì)合成增多并過量沉積是SSc的重要病理特征之一，有作者通過原位雜交證明，SSc中部分成纖維細(xì)胞表達(dá)Ⅰ型、Ⅲ型前膠原mRNA明顯增多，說明有高膠原產(chǎn)量的成纖維細(xì)胞亞群的存在；ROS能夠通過調(diào)節(jié)蛋白激酶和蛋白磷酸酶受體途徑來調(diào)節(jié)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，促進(jìn)炎癥因子如血小板衍生因子、TGF-β表達(dá)，產(chǎn)生級聯(lián)放大效應(yīng)，導(dǎo)致纖維化的產(chǎn)生；在SSc疾病發(fā)生發(fā)展的過程中，成纖維細(xì)胞起重要作用，成纖維細(xì)胞可分泌大量的膠原蛋白，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)沉積，過量的細(xì)胞外基質(zhì)沉積導(dǎo)致各器官纖維化的發(fā)生，ROS能夠刺激成纖維細(xì)胞增殖。

　　5、結(jié)語

　　越來越多的證據(jù)表明，SSc患者體內(nèi)存在過度的氧化應(yīng)激狀態(tài)，這種狀態(tài)是通過特定的病理途徑產(chǎn)生，并能激活人體內(nèi)一系列的信號通路產(chǎn)生級聯(lián)放大效應(yīng)，從微血管損傷、免疫反應(yīng)以及細(xì)胞外基質(zhì)等方面導(dǎo)致各系統(tǒng)的纖維化，啟動和促進(jìn)了疾病的發(fā)生與發(fā)展。研究氧化應(yīng)激在SSc纖維化發(fā)生機(jī)制中的作用，不僅有助于深入探討其發(fā)病機(jī)制，也為臨床治療提供了新的思路。