系統性硬皮?。⊿Sc）是一種多系統性自身免疫性疾病，其病理基礎為微血管異常、免疫異常激活，并最終導致了皮膚及內臟器官的過量纖維化。系統性硬皮病有著不同的、相互重疊且分界并不清楚的許多亞型，臨床上，根據皮膚的受累程度，系統性硬皮病可以分為兩個主要亞型：局限性系統性硬皮病以及彌漫的系統性硬皮病。兩種亞型都可以累及內臟器官。

　　SSc確切的發(fā)病機制尚未完全明確，但SSc的發(fā)病是在遺傳易感的基礎上，接觸特定環(huán)境因子的機制被大多數人所認同，這些特定的環(huán)境因子可以在表觀層面引起改變，繼而導致了一系列的分子層面的改變，最終導致SSc。

　　1、SSc的遺傳學研究

　　在有SSc家族史的人群中，SSc的發(fā)病率高于一般人群的發(fā)病率，提示SSc的確是一種遺傳易感的疾病。但是，SSc并非孟德爾遺傳的單基因病，而是一種復雜的多基因疾病。陽性的家族史會增加人群的相對危險度，相對危險度在同胞中會增加15~19倍，而一級親屬中會增加13~15倍。SSc具有明顯的種族差異性，歐洲SSc的發(fā)病率要明顯高于亞洲人群。

　　2、與SSc關聯的人類白細胞抗原（HLA）基因

　　HLA系統的種類是可以遺傳的，并已經被證明與包含SSc的很多免疫疾病的發(fā)病有關。

　　在統計學上，HLA抗原（A23、B18、DR11）與SSc患者相關，雖然其沒有與某種亞型直接相關，但其產生卻與更加嚴重的臨床表現有關。國外已經針對系統性硬皮病進行了多次全基因組關聯分析研究，發(fā)現多個HLA相關基因及非人類白細胞抗原相關基因。最近的全基因組關聯分析（GWAS）研究顯示，HLA-DQB1（ACA+）、HLA-DPA1/B1（ATA+）及NOTCH4（ACA+）與SSc及其自身抗體出現相關。

　　3、與SSc相關的非HLA基因

　　有研究發(fā)現，在SSc患者的基因中SNP位點都有改變。在GWAS研究中發(fā)現，IRF8基因的位點rs11642873和GRB10基因的位點rs12540874均可能與局限性SSc發(fā)病相關。骨橋蛋白在SSc患者中高度表達并在皮膚纖維化中起作用。巨噬細胞遷移抑制因子在炎癥及免疫反應中都有重要作用，有文獻報道，Toll樣受體基因也和SSc的致病有所關聯。

　　4、SSc的遺傳易感性研究前景

　　近年來在自身免疫性疾病中，對基因拷貝數變異的研究也進行了大量工作，針對SSc患者的基因拷貝數變異研究或許能為SSc的易感性研究開辟一條新的思路。表觀遺傳學研究是目前探討基因與環(huán)境相互作用導致疾病的重要方向。對于SSc患者，有作者報道了FLI1基因的甲基化和組蛋白乙?；赡芘cSSc的發(fā)病有關，并在體外成纖維細胞培養(yǎng)中得到證實。

　　目前研究確定了遺傳因素在SSc生理病理過程中占有重要地位。作為一種多因素疾病，某些位點的多態(tài)性可能是導致疾病發(fā)病的危險因素。然而，這些簡單多態(tài)性的影響有限，當相關性研究在更廣泛的群體中進行，疾病不同表型的復制模型更加精確時，或對SSc易感基因和該病生理病理過程的揭示帶來新的幫助。