維A酸類藥物是一類天然或合成的具有維生素A活性的化合物。研究表明，維A酸類藥物不僅參與維持上皮細(xì)胞正常的增殖和分化，還能減輕炎癥反應(yīng)，加速創(chuàng)傷愈合等過(guò)程，在皮膚穩(wěn)態(tài)的維持和免疫調(diào)節(jié)過(guò)程中發(fā)揮作用［1］。目前，維A酸治療許多自身免疫炎癥性疾病，取得良好療效。

　　1維A酸類藥物分類及特點(diǎn)

　　維A酸對(duì)皮膚的許多生理效應(yīng)如細(xì)胞生長(zhǎng)、分化等具有顯著影響，在機(jī)體受到感染時(shí)發(fā)揮抗炎作用［2］。維A酸類藥物分為三類：非芳香烴類，單芳香烴類、多芳香烴類。非芳香烴類是天然存在的，包括視黃醇、視黃醛、全反式維A酸、9順維A酸、13順維A酸等。單芳香烴類包括阿維A酯、阿維A等。多芳香烴類包括芳維A胺、阿達(dá)帕林、他扎羅汀、貝扎羅汀等。維A酸主要通過(guò)與核受體結(jié)合發(fā)揮效應(yīng)，維A酸受體分為維A酸受體（RAR）和維A酸X受體（RXR）兩大類，RAR包括RARα、RARβ和RARγ，RXR包括RXRα、RXRβ和RXRγ［3］。

　　2維A酸的免疫調(diào)節(jié)及抗炎作用

　　2.1天然免疫：

　　2.1.1中性粒細(xì)胞：微生物感染等會(huì)導(dǎo)致多種炎癥因子如白細(xì)胞介素（IL）8和白三烯B4的分泌增加，進(jìn)而刺激中性粒細(xì)胞的活化和遷移?；罨闹行粤＜?xì)胞壽命延長(zhǎng)，中性粒細(xì)胞活化遷移至組織后產(chǎn)生毒性代謝產(chǎn)物致多種組織受損，病變組織中的中性粒細(xì)胞不能有效清除會(huì)導(dǎo)致炎癥的加重或遷延，成為炎癥的致病關(guān)鍵。維A酸類藥物是一類具有抗炎效應(yīng)的親脂性復(fù)合物，實(shí)驗(yàn)顯示，全反式維A酸（ATRA）促進(jìn)中性粒細(xì)胞的凋亡并減少白三烯B4的產(chǎn)生，進(jìn)而加速體內(nèi)炎癥的消除［4-5］。中性粒細(xì)胞聚集產(chǎn)生大量的反應(yīng)活性氧、炎癥因子和彈性蛋白酶損傷血管導(dǎo)致血管炎。一項(xiàng)血管炎小鼠模型實(shí)驗(yàn)表明，維A酸激動(dòng)劑Am80通過(guò)下調(diào)絲裂原活化的蛋白激酶信號(hào)，從而抑制中性粒細(xì)胞反應(yīng)活性氧和彈性蛋白酶的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞的趨化方向并抑制其遷移速度減輕血管炎的炎癥損傷［6］。

　　2.1.2單核/巨噬細(xì)胞：?jiǎn)魏?巨噬細(xì)胞通過(guò)分泌多種炎癥因子，如腫瘤壞死因子（TNF）α、IL-6、IL-8等參與炎癥反應(yīng)過(guò)程，ATRA抑制脂多糖誘導(dǎo)的單核/巨噬細(xì)胞IL-12和TNF-α的產(chǎn)生［7］。一項(xiàng)研究顯示，ATRA可抑制單核細(xì)胞分泌IL-1、IL-8、IL-6和巨噬細(xì)胞集落刺激因子的合成，還表現(xiàn)出抑制脂多糖刺激后小鼠腹膜巨噬細(xì)胞釋放前列腺素E2和環(huán)氧化酶2的效應(yīng)以及下調(diào)單核細(xì)胞釋放TNF-α的作用［8］。

　　2.1.3樹突細(xì)胞：樹突細(xì)胞作為T細(xì)胞初始活化過(guò)程中關(guān)鍵的抗原提呈細(xì)胞，也是維A酸重要的靶細(xì)胞之一。RARα和RXRα在人類單核來(lái)源的樹突細(xì)胞上高度表達(dá)，ATRA可能通過(guò)與RAR結(jié)合上調(diào)樹突細(xì)胞的數(shù)量。研究顯示，ATRA在炎癥情況下可誘導(dǎo)樹突細(xì)胞成熟并加強(qiáng)其抗原提呈能力，而在無(wú)炎癥刺激時(shí)，可誘導(dǎo)樹突細(xì)胞凋亡發(fā)揮抗炎作用［6］。此外，ATRA還具有增強(qiáng)樹突細(xì)胞遷移的特性，進(jìn)而增強(qiáng)感染過(guò)程中抗原提呈能力發(fā)揮抗炎作用［9］。活化的炎癥性樹突細(xì)胞抑制T細(xì)胞活化，非活化的炎癥性樹突細(xì)胞可促進(jìn)T細(xì)胞的活化和Th1/Th17細(xì)胞分化。IL-4和ATRA共同刺激炎癥性樹突細(xì)胞，通過(guò)SOCS3依賴途徑抑制促炎癥因子IL-6、IL-12和TNF-α的產(chǎn)生，誘導(dǎo)CD4+Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分化并抑制Th1/Th17細(xì)胞分化，為自身免疫性炎癥性疾病治療提供新的方向［10］。

　　2.1.4肥大細(xì)胞：皮膚中免疫防御環(huán)境中非常重要的細(xì)胞，對(duì)維A酸有高親和力。肥大細(xì)胞是維A酸作用的重要靶點(diǎn)，維A酸可能通過(guò)與人類皮膚肥大細(xì)胞上RAR受體（RARα、RARβ、RXRβ）結(jié)合上調(diào)其基因如CD43、細(xì)胞間黏附分子3和RARβ的表達(dá)，從而增強(qiáng)肥大細(xì)胞的免疫防御作用［11］。另有研究表明，ATRA刺激可增加皮膚中肥大細(xì)胞的數(shù)量，誘導(dǎo)肥大細(xì)胞表面標(biāo)志物，如類胰蛋白酶β1的增加，使其在機(jī)體遭受寄生蟲等感染時(shí)發(fā)揮更強(qiáng)的防御作用［12］。

　　2.2獲得性免疫：

　　2.2.1T細(xì)胞：維A酸通過(guò)調(diào)節(jié)CD4+細(xì)胞，尤其是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞亞型的分化和歸巢，在獲得性免疫的炎癥防御中發(fā)揮作用。研究發(fā)現(xiàn)，維A酸促進(jìn)初始化T細(xì)胞向Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞轉(zhuǎn)化有效控制腸道炎癥并維持黏膜免疫耐受。維A酸可通過(guò)抑制初始化T細(xì)胞表面IL-6Rα和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β，從而抑制初始化T細(xì)胞向Th17細(xì)胞轉(zhuǎn)化［9］。Th2細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子IL-4和IL-5促進(jìn)其自身分化，ATRA通過(guò)RAR直接及上調(diào)IL-4和IL-5間接誘導(dǎo)Th2細(xì)胞的分化［13］。在過(guò)敏性哮喘的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭校珹TRA可抑制Th2細(xì)胞和Th17細(xì)胞分泌炎癥因子IL-4、IL-5和IL-17A減輕氣道炎癥［14］。ATRA可促進(jìn)T細(xì)胞分泌IL-2誘導(dǎo)其自身增殖［13］，從而在感染和自身免疫性疾病中起到加強(qiáng)T細(xì)胞效應(yīng)的作用。Hall等［15］發(fā)現(xiàn)，維A酸與RARα結(jié)合對(duì)炎癥發(fā)生時(shí)Th1和Th17細(xì)胞分泌促炎癥因子IFN-γ和IL-17A有抑制作用。研究發(fā)現(xiàn)，ATRA通過(guò)誘導(dǎo)α4β7整聯(lián)蛋白CCR9在T細(xì)胞的表達(dá)調(diào)節(jié)T細(xì)胞向腸道遷移［13］。因此，機(jī)體發(fā)生炎癥時(shí)，維A酸可下調(diào)致病性T細(xì)胞在保持免疫平衡過(guò)程中發(fā)揮作用［9］。

　　2.2.2B細(xì)胞：維A酸可增強(qiáng)Toll樣受體刺激B細(xì)胞（來(lái)源多發(fā)性硬化患者）分泌抗炎癥因子IL-10的水平［16］，而B細(xì)胞通過(guò)分泌抗體產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)，是免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)重要的一部分。B細(xì)胞功能異常是風(fēng)濕性疾病和狼瘡發(fā)病的重要原因之一。大量證據(jù)顯示，維A酸在維持成熟B細(xì)胞的發(fā)育和增殖，在促進(jìn)漿細(xì)胞分泌初級(jí)和次級(jí)抗體過(guò)程中發(fā)揮作用［17］。

　　3維A酸類藥物與炎癥性皮膚病

　　3.1銀屑?。恒y屑病患者表皮細(xì)胞富集大量的炎癥介質(zhì)，CD4+CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)并伴有T細(xì)胞標(biāo)志物，如IL-2受體、IL-8受體和TNF-α受體的增加，導(dǎo)致表皮細(xì)胞的活化和角質(zhì)形成細(xì)胞的過(guò)度增殖。單核巨噬細(xì)胞、樹突細(xì)胞和CD4+CD8+T細(xì)胞分泌多種炎癥因子，如IL-12、IL-23、IL-6、IL-8、TNF-α等，從而加重銀屑病炎癥癥狀。阿維A單用或與其他藥物聯(lián)用抑制上述炎癥因子的釋放，治療不同類型銀屑病均有較好療效［18］。有報(bào)道，阿維A與英夫利西單抗聯(lián)用治療全身膿皰性銀屑病療效較好，可能與抑制IL-12和IL-23的分泌有關(guān)［19］。近年研究發(fā)現(xiàn)，IL-1家族成員參與銀屑病的致病過(guò)程，在銀屑病皮損中以及受到促炎癥因子（TNF-α、IL-17和UVB）的刺激時(shí)分泌增加，維A酸通過(guò)抑制這些細(xì)胞因子分泌而減輕炎癥癥狀［20］。

　　3.2痤瘡：研究顯示，痤瘡炎癥發(fā)生較微粉刺形成早，亞臨床的炎癥可能是導(dǎo)致微粉刺形成的始動(dòng)因素。痤瘡丙酸桿菌刺激天然免疫系統(tǒng)上調(diào)Toll樣受體2的表達(dá)，導(dǎo)致單核細(xì)胞分泌促炎癥因子IL-6、IL-1β、IL-8及IL-12等。異維A酸能減少痤瘡丙酸桿菌的定植，下調(diào)單核細(xì)胞表面Toll樣受體2的表達(dá)，抑制炎癥因子的分泌，減輕炎癥癥狀［21］。ATRA亦可下調(diào)Toll樣受體2在單核細(xì)胞的表達(dá)。組織病理發(fā)現(xiàn)，毛囊周圍粉刺有Th17細(xì)胞的浸潤(rùn)，其分泌的IL-17在痤瘡的炎癥中起作用。研究發(fā)現(xiàn)，ATRA可抑制丙酸桿菌引起的Th17細(xì)胞的浸潤(rùn)，減少IL-17的產(chǎn)生。IL-6和IL-1β是Th17細(xì)胞分化的關(guān)鍵因子，ATRA可通過(guò)抑制Toll樣受體2抑制IL-17的生成［22］。

　　3.3扁平苔蘚：一種T細(xì)胞參與的累及皮膚、口腔黏膜的慢性炎癥性皮膚病，可能與Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和Th17細(xì)胞之間的比例失調(diào)有關(guān)［23］。維A酸可能通過(guò)誘導(dǎo)初始化T細(xì)胞向Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞轉(zhuǎn)化，抑制其向Th17細(xì)胞轉(zhuǎn)化，維持Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和Th17細(xì)胞之間的平衡。對(duì)糖皮質(zhì)激素療效不佳的泛發(fā)型扁平苔蘚患者口服阿維A（起始劑量20mg/d，后增加至30mg/d）可獲得較好的療效［24］。

　　3.4其他炎癥性皮膚病：維A酸還可應(yīng)用于多種炎癥性皮膚病，如壞疽性膿皮病和特應(yīng)性皮炎等。壞疽性膿皮病在沒(méi)有微生物感染的情況下，皮損中出現(xiàn)大量中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和炎癥反應(yīng)，可能在許多系統(tǒng)性疾病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和炎癥性腸病或腫瘤及術(shù)后發(fā)生。異維A酸（每天0.5mg/kg）可治療表淺的壞疽性膿皮病，可能是通過(guò)抑制中性粒細(xì)胞的遷移，促進(jìn)其凋亡發(fā)揮抗炎作用的［25］。有報(bào)道，特應(yīng)性皮炎患者皮損中，維A酸類物質(zhì)自穩(wěn)狀態(tài)、代謝和信號(hào)途徑均表現(xiàn)出調(diào)節(jié)異常，局部單用或與其他藥物聯(lián)用維A酸類藥物有助于特應(yīng)性皮炎的緩解［26］。有報(bào)道顯示，阿利維A酸治療嚴(yán)重濕疹有效，6例嚴(yán)重特應(yīng)性皮炎的患者給予阿利維A酸（30mg/d）能顯著緩解病情［27］。

　　除此之外，維A酸的抗炎作用還可用于治療皮脂腺和汗腺相關(guān)的炎癥性皮膚病。Apaydin等［28］和Tagliolatto等［29］分別用異維A酸（每天1mg/kg）治療炎癥性多發(fā)性脂囊瘤和皮脂腺增生有效；還可用于治療脂溢性皮炎、酒渣鼻、化膿性汗腺炎及頭皮穿掘性蜂窩組織炎等；皮膚紅斑狼瘡及人乳頭瘤病毒感染等炎癥性皮膚病［30］。

　　4結(jié)語(yǔ)

　　維A酸類藥物的抗炎機(jī)制與其免疫調(diào)節(jié)作用密不可分，其通過(guò)影響天然免疫和特異性免疫的多種免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子產(chǎn)生抗炎癥作用。維A酸類藥物不僅應(yīng)用于多種系統(tǒng)性自身免疫炎癥性疾病，同樣廣泛應(yīng)用在銀屑病、痤瘡、皮膚紅斑狼瘡及扁平苔蘚等慢性炎癥性皮膚病中，發(fā)揮其抗炎作用，改善相關(guān)的臨床癥狀，提高患者的生活質(zhì)量。