英國(guó)批準(zhǔn)千年公司多發(fā)性骨髓瘤治療藥Velcade上市

2014-05-11 來(lái)源：健客網(wǎng)社區(qū) 標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：硼替佐米是哺乳動(dòng)物細(xì)胞中26S蛋白酶體糜蛋白酶樣活性的可逆抑制劑。26S蛋白酶體是一種大的蛋白質(zhì)復(fù)合體，可降解泛蛋白。泛蛋白酶體通道在調(diào)節(jié)特異蛋白在細(xì)胞內(nèi)濃度中起到重要作用，以維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。

　　Bortezomib是一種蛋白酶體抑制劑，能夠特異性抑制哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)26S蛋白酶體的類胰凝乳蛋白酶（chymotrypsin-like）活性，對(duì)細(xì)胞內(nèi)一連串的信號(hào)發(fā)送產(chǎn)生影響，最終導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。

　　英國(guó)已批準(zhǔn)千年制藥公司的Velcade(bortezomib)注射液用于先前至少已經(jīng)接受過(guò)兩種療法的治療并在最后一次治療后，疾病出現(xiàn)進(jìn)展的多發(fā)性骨髓瘤。

　　●毒理學(xué)

　　　　用中國(guó)倉(cāng)猝鼠卵巢細(xì)胞進(jìn)行體外染色體畸變分析顯示硼替佐米有誘裂活性(染色體結(jié)構(gòu)畸變)。體外誘變性分析(埃姆斯試驗(yàn))和小鼠體內(nèi)小核分析結(jié)果顯示硼替佐米沒(méi)有基因毒性。

　　尚未對(duì)生育影響進(jìn)行研究，但是在一般毒理學(xué)研究中對(duì)生殖組織進(jìn)行了評(píng)價(jià)。6個(gè)月的大鼠毒理研究顯示，劑量≥0.3mg／㎡(臨床推薦劑量的1/4)時(shí)發(fā)現(xiàn)對(duì)卵巢有變性的作用，劑量為1.2mg／㎡時(shí)發(fā)現(xiàn)有變性的改變。本品可能對(duì)男性或女性的生育能力有潛在影響。

　　藥代動(dòng)力學(xué)

　　對(duì)8名多發(fā)性骨髓瘤患者靜脈給予本品1.3mg／㎡，最大血藥濃度中值為509ng／m1(范圍109—1300ng／m1)，肌酐清除率為3l—169ml／min。對(duì)晚期惡性腫瘤患者給予本品1.45—2.00mg／㎡，首劑量后的平均消除半衰期為9—15小時(shí)。作為單藥，推薦劑量的硼替佐米在多發(fā)性骨髓瘤患者體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)尚不完全明確。

　　●代謝

　　利用人體肝微粒體和互補(bǔ)脫氧核糖核酸(cDNA)表達(dá)的細(xì)胞色素P450同工酶進(jìn)行的體外研究顯示，硼替佐米主要通過(guò)細(xì)胞色素P450酶系的3A4、2D6、2C19、2C9和IA2酶氧化代謝。主要代謝途徑是去硼酸化，形成2個(gè)去硼酸化代謝物，再通過(guò)羥基化形成幾個(gè)代謝產(chǎn)物。去硼酸化的硼替佐米代謝產(chǎn)物無(wú)抑制26S蛋白酶體的活性。8名患者給藥后10—30分鐘的血漿數(shù)據(jù)顯示，血漿中代謝產(chǎn)物的濃度比原形藥物低。

　　●藥效學(xué)

　　硼替佐米是哺乳動(dòng)物細(xì)胞中26S蛋白酶體糜蛋白酶樣活性的可逆抑制劑。26S蛋白酶體是一種大的蛋白質(zhì)復(fù)合體，可降解泛蛋白。泛蛋白酶體通道在調(diào)節(jié)特異蛋白在細(xì)胞內(nèi)濃度中起到重要作用，以維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。蛋白水解會(huì)影響細(xì)胞內(nèi)多級(jí)信號(hào)串聯(lián)，這種對(duì)正常的細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的破壞會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞的死亡。而對(duì)26S蛋白酶體的抑制可防止特異蛋白的水解。體外試驗(yàn)證明硼替佐米對(duì)多種類型的癌細(xì)胞具有細(xì)胞毒性。臨床前腫瘤模型體內(nèi)試驗(yàn)證明硼替佐米能夠延遲包括多發(fā)性骨髓瘤在內(nèi)的腫瘤生長(zhǎng)。

　　●分布

　　尚未對(duì)推薦劑量的硼替佐米在多發(fā)性骨髓瘤患者體內(nèi)的分布容積進(jìn)行研究。濃度為100—1000ng／ml時(shí)，硼替佐米與人體血漿蛋白的平均結(jié)合率為83％。

（實(shí)習(xí)編輯：周小芳）

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