非小細胞肺癌患者中約10％在最初診斷時就出現(xiàn)腦轉移（BM），約30％-50％的患者則最終會在治療期間或之后發(fā)展為BM，BM患者死亡率高，治療方案也較為有限。但同時，臨床上觀察到，也有一些晚期肺癌患者即便疾病進展至死亡也不會發(fā)生腦轉移。腦轉移的發(fā)生與不發(fā)生之間到底存在怎樣的差異？

9月27日，在今年的ESMO年會上，來自中國科學院大學附屬腫瘤醫(yī)院（浙江省腫瘤醫(yī)院）的范云教授團隊在大會口頭報告環(huán)節(jié)發(fā)布的研究IntegratedgenomicandDNAmethylationanalysesofnon-smallcelllungcancerpatientswithbrainmetastases（非小細胞肺癌腦轉移患者的基因組和DNA甲基化綜合分析）為我們解密了這一現(xiàn)象背后的機制。在口頭報告中，徐艷珺主任代表團隊進行了匯報。

研究組指出，許多因素（臨床狀況或體細胞突變）可能與BM的發(fā)生有關，但是仍然沒有可預測的生物標志物來確定罹患BM的風險較高的患者。而研究整合基因組突變和DNA甲基化可能有助于識別發(fā)生BM的高風險患者，這正是發(fā)起這項研究的初衷。

在研究設計方面，為了考查為什么有些患者會發(fā)生BM而有些患者不會，研究組設計了三組患者樣本。前兩組分別是發(fā)生BM和軟腦膜轉移（LM）的肺癌患者，第三組則是一直到死亡都從未發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉移的肺癌患者。

研究設計方案

三組患者分別收集了肺部原發(fā)灶組織標本以及對應的腦轉移標本和腦脊液標本（第三組除外），所有的標本都用于分析體細胞突變和DNA甲基化。

在對體細胞突變的分析中，研究組發(fā)現(xiàn)，BM患者有更多的拷貝數(shù)變異（CNV），但是LM患者卻沒有這一現(xiàn)象。

同時，體細胞變異分析并不能很好的區(qū)分患者是否有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉移——

分析顯示，除了KEAP1基因之外，其他的基因在BM、LM和無中樞神經(jīng)轉移的晚期肺癌患者當中區(qū)分度并不明顯。

與體細胞突變不同，DNA甲基化分析得到了讓人期待的結果——

研究組通過對DNA甲基化標志物的分析，共確定BM組和無轉移組相比存在56個不同的DNA甲基化block，LM組和無轉移組相比則存在323個不同的block，BM組和LM組之間又共享16個相同的DNA甲基化block。

研究組又進一步分析了這16個共享block，發(fā)現(xiàn)其中僅有一個的表現(xiàn)在兩者之間出現(xiàn)明顯差異，其余15個block出現(xiàn)一致性——

因此最終結果顯示，這項研究確定了15個DNA甲基化block可以用于將來肺癌晚期患者發(fā)生BM和LM風險的預測。

范云教授團隊在肺癌晚期患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉移方面有著長期的研究和積累，與此相關的研究也已經(jīng)發(fā)表了不少。比如2018年發(fā)表在ClinicalCancerResearch上的這項研究，揭示了NSCLC-LM的基因組變異，展示了遺傳異質性和發(fā)散性，以及細胞周期和DDR（DNA-DamageResponse）通路在NSCLC-LM當中發(fā)揮的作用。

《醫(yī)學界》：請你為我們介紹下該研究，以及研究設計的初衷?

徐艷珺主任：首先感謝你的第一個問題，這個研究是在范云教授的設計、指導下完成的。為什么我們這么關注腦轉移？因為肺癌患者腦轉移的發(fā)生率在初診患者就達到10%到15%，在治療的過程當中它的發(fā)生率又會上升，總體來說晚期患者腦轉移發(fā)生率達到了20%-30%。

所以腦轉移的患者在肺癌人群當中是需要我們去關注的群體，而且它的死亡率很高，治療手段也非常有限。

盡管在TKI出現(xiàn)之后，生存率得到了一定提高，但是EGFR突變的患者一年之內發(fā)生腦轉移的概率在30%以上，三年這個概率就接近了50%，ALK陽性的患者一年腦轉移發(fā)生率可能在20%左右，三年腦轉移的發(fā)生率就明顯提高到了接近60%。

EGFR和ALK陽性的患者，TKI治療獲益很明顯，但是隨著生存期的延長，腦轉移的發(fā)生率越來越高。

所以努力去尋找這些患者的發(fā)病機制，然后從發(fā)病機制當中尋求未來的治療靶點是非常重要的。

腦轉移治療是世界難題，范云教授其實在2017年之前就展開了研究，也有成果發(fā)表在CCR上。在這個基礎上范云教授從之前的研究總結認為，腦轉移雖然有特異性的基因突變圖譜，但是我們從基因突變圖譜當中并不能找到合適的biomarker把這些患者給區(qū)分出來，這代表著可能無法從基因突變的角度去尋找能夠預測腦轉移發(fā)生的靶點。

今年我們希望可以從另外的角度另辟蹊徑，從表觀遺傳學的角度去看腦轉移發(fā)生的機制，所以我們做了這個研究，試著在DNA甲基化層面上找到非常特異性的biomaker。

我們的研究結果在會議發(fā)言中也告訴大家了，我們發(fā)現(xiàn)了一個DNA甲基化的block，它能夠很好的把發(fā)生腦轉移的晚期肺癌患者與不發(fā)生腦轉移的晚期肺癌患者給區(qū)分開。

所以我們初步的研究結果達到了之前預設的研究目的，從DNA甲基化的層面發(fā)現(xiàn)了未來可能用于預測腦轉移高復發(fā)風險人群的方法。