晚期治療

今年ASCO并未像之前大會(huì)那樣，有諸多新的大型3期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)亮相，主要是更新了之前幾個(gè)重要研究的亞組數(shù)據(jù)或生存數(shù)據(jù)。同時(shí)也讓我們看到了免疫聯(lián)合抗血管或其他靶向藥的新型組合模式，有可能對(duì)后線患者或免疫耐藥患者帶來(lái)獲益。

1、IMpower150：顯著降低基線肝轉(zhuǎn)移患者疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)（ab9012）

今年ASCO公布了IMpower150研究中基線肝轉(zhuǎn)移NSCLC患者的特征與緩解率。研究將1202例意向性治療（ITT）患者按1:1:1的比例隨機(jī)接受Atezolizumab+貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇（ABCP）、Atezolizumab+卡鉑+紫杉醇（ACP）、貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇（BCP）治療。

主要終點(diǎn)為ITT野生型患者的總生存（OS）與無(wú)進(jìn)展生存（PFS）。

研究中共有162例基線肝轉(zhuǎn)移患者（ABCP組，n=52；ACP組，n=53；BCP組，n=57）。與BCP組相比，ABCP組患者的PFS和OS均有延長(zhǎng)，中位PFS分別為8.2月vs5.4月（HR=0.41），中位OS分別為13.3月vs9.4月（HR=0.52）。肝轉(zhuǎn)移患者接受ABCP、ACP和BCP方案的3-4級(jí)治療相關(guān)不良事件（TRAE）發(fā)生率分別為52.1%、36.5%和54.5%。

目前免疫單藥或聯(lián)合化療在晚期NSCLC患者一線治療中的獲益已經(jīng)明確，而IMpower150證實(shí)了肺癌肝轉(zhuǎn)移人群在化療基礎(chǔ)上接受免疫聯(lián)合抗血管治療優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)的化療聯(lián)合抗血管治療。且不論P(yáng)D-L1表達(dá)及EGFR/ALK狀態(tài)如何，ABCP方案都能顯著降低患者的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)（59%）或死亡風(fēng)險(xiǎn)（48%），意味著驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者也可從ABCP治療方案中得到更多獲益。

2、Keynote189：一線免疫聯(lián)合化療無(wú)需考慮PD-L1表達(dá)水平（ab9013）

Keynote189研究比較帕博利珠單抗+化療對(duì)比單純化療在非鱗NSCLC患者中的療效，經(jīng)過(guò)更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪，研究者發(fā)現(xiàn)，無(wú)論患者PD-L1的表達(dá)水平，一線使用免疫聯(lián)合化療均在轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC中顯示出明顯的生存獲益。

研究受試者發(fā)生疾病進(jìn)展（PD）時(shí)，允許化療組交叉至免疫治療組。PFS2定義為自患者隨機(jī)化至二線治療疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不論P(yáng)D-L1表達(dá)情況如何，帕博利珠單抗聯(lián)合化療效果都優(yōu)于化療。免疫聯(lián)合化療組繼續(xù)顯示出更長(zhǎng)的OS（22.0月vs10.7月，HR0.56，P<0.00001）和PFS（9.0月vs4.9月，HR0.48，P<0.00001）。并且在所有PD-L1TPS組中都觀察到了臨床獲益。

在免疫聯(lián)合組有45%患者接受了二線治療，化療組有59%（其中54%在二線添加了免疫治療）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，一線使用免疫聯(lián)合化療患者二線PFS2仍較長(zhǎng)（17.0月vs9.0月，HR0.49，P<0.00001），不同PD-L1TPS組間沒(méi)有差異。

由此得出，一線使用免疫聯(lián)合化療在轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC的OS數(shù)據(jù)中顯示出明顯的獲益，無(wú)論P(yáng)D-L1TPS如何，帕博利珠單抗都應(yīng)作為一線治療應(yīng)用于臨床實(shí)踐。

3、Keynote001：帕博利珠單抗單藥治療NSCLC患者5年生存率達(dá)到23.2%，PD-L1依然為伴隨診斷（ab9015）

Keynote001是第一項(xiàng)評(píng)估帕博利珠單抗治療晚期NSCLC患者的Ib期研究，共納入未經(jīng)治療或經(jīng)治NSCLC患者550例（未經(jīng)治療101例，經(jīng)治治療初始449例），分別隨機(jī)至2mg/kgq3w、10mg/kgq2w或q3w的給藥方案。

本次ASCO會(huì)議更新了患者5年長(zhǎng)期隨訪結(jié)果，發(fā)現(xiàn)帕博利珠單抗治療初治患者的5年OS率為23.2％，其中PD-L1高表達(dá)患者（TPS≥50%）達(dá)到了29.6%，PD-L1陽(yáng)性患者（TPS1%～49%）達(dá)到了15.7%。對(duì)于非一線治療的患者5年OS率為15.5％，其中PD-L1高表達(dá)的患者達(dá)到25%，而PD-L1陰性的患者（TPS≤1%）只有3.5%。

毋庸置疑，K藥的療效還是依賴于PD-L1這一金指標(biāo)來(lái)預(yù)測(cè)。

圖5總?cè)巳杭安煌琍D-L1TPS組帕博利珠單抗一線及非一線治療的OS率

4、Lung-MAPS1400I：肺鱗癌患者接受納武利尤單抗+Ipilimumab雙免疫聯(lián)合治療未能進(jìn)一步獲益（ab9014）

Lung-MAPS1400I是一項(xiàng)對(duì)比納武利尤單抗聯(lián)合Ipilimumab對(duì)比納武利尤單抗單藥在經(jīng)治IV期肺鱗癌患者的III期臨床研究，結(jié)果顯示，雙免疫聯(lián)合治療肺鱗癌患者的生存預(yù)后未得到明顯改善。

該研究招募未接受過(guò)免疫治療的經(jīng)治肺鱗癌患者，不論P(yáng)D-L1表達(dá)水平，按1：1分配至納武利尤單抗+Ipilimumab組和納武利尤單抗組。研究主要終點(diǎn)是OS，次要終點(diǎn)是研究者評(píng)估的PFS、緩解率和安全性。

研究共納入275例患者，兩組基線特征相似。納武利尤單抗+Ipilimumab組與納武利尤單抗組的中位OS分別為10.0月vs11.0月（HR0.97，P=0.82），中位PFS分別為3.8月vs2.9月（HR0.84，P=0.19）；兩組緩解率分別為18％和17％。基于PD-L1和腫瘤突變負(fù)荷（TBM）亞組的結(jié)果如表2所示。

納武利尤單抗+Ipilimumab組有48例（39％）患者發(fā)生3級(jí)及以上治療相關(guān)的不良事件，納武利尤單抗組有38例（31％）；兩組分別有25％和16％的患者因藥物相關(guān)不良事件導(dǎo)致停藥。

該研究結(jié)果表明，雙免疫聯(lián)合治療未能明顯改善肺鱗癌患者生存預(yù)后，兩組毒性亦無(wú)差異。

5、國(guó)產(chǎn)PD-1卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療EGFR和ALK野生型非鱗NSCLC患者療效顯著，尤其對(duì)于高bTMB患者（ab9112）

該研究為多中心、開放1/2期臨床研究，旨在評(píng)估卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療晚期NSCLC患者的有效性和安全性。初始組接受2種劑量水平的阿帕替尼250mg/d或375mg/d，卡瑞利珠單抗200mgq2w。根據(jù)I期研究結(jié)果，后擴(kuò)展組選用了阿帕替尼250mg/d的劑量。研究納入了96例晚期非鱗NSCLC患者，其中23例接受過(guò)二線及以上的系統(tǒng)治療，73例接受過(guò)一線治療。主要研究終點(diǎn)為ORR。