乳腺癌是女性發(fā)病率最高、死亡率居第二的惡性腫瘤，其中，HER-2陽(yáng)性的乳腺癌約占所有類(lèi)型的四分之一，兇險(xiǎn)之處在于侵襲性更強(qiáng)、進(jìn)展更快、惡性程度更深，手術(shù)治療后仍易快速發(fā)生復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。

幸運(yùn)的是，一系列靶向HER2的藥物不斷問(wèn)世，尤其是克星藥物曲妥珠單抗大顯神威，大幅度提高了該類(lèi)型乳腺癌患者的生存期。

近年來(lái)，免疫治療成為腫瘤治療的熱點(diǎn)。相較于黑色素瘤、肺癌等，乳腺癌的療效不盡如人意，學(xué)術(shù)界認(rèn)為其原因在于乳腺癌細(xì)胞沒(méi)有免疫原性，對(duì)免疫療法不敏感。今年的ESMO乳腺癌年會(huì)上公布的一些數(shù)據(jù)，讓我們看到一些別樣的風(fēng)景。

聊數(shù)據(jù)之前，我們先了解乳腺癌免疫的兩個(gè)重要概念。一個(gè)是腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞，另一個(gè)是腫瘤微環(huán)境。

腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞

腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TILs）在腫瘤免疫治療中是一個(gè)重要概念，是指聚集在腫瘤病灶區(qū)域內(nèi)的淋巴細(xì)胞。

既往研究顯示在多種實(shí)體瘤中TILs具有潛在的療效評(píng)估和預(yù)后價(jià)值，乳腺癌也不例外。從分型上說(shuō)，三陰性乳腺癌的TILs水平最高，HER2陽(yáng)性乳腺癌次之，激素受體陽(yáng)性/HER2陰性型TILs水平相對(duì)最低。同一類(lèi)型的乳腺癌，TILs水平越高，免疫治療的效果和預(yù)后越好。

腫瘤微環(huán)境

萬(wàn)事須有“度”，免疫系統(tǒng)也不例外。免疫系統(tǒng)也會(huì)受加油和剎車(chē)兩個(gè)踏板的控制，在正常情況下能穩(wěn)步前進(jìn)，也會(huì)不超速引起過(guò)敏。腫瘤的發(fā)生打破這一穩(wěn)定，它猛踩剎車(chē)迫使免疫系統(tǒng)“減速”。

在乳腺癌病灶中，免疫系統(tǒng)以T淋巴細(xì)胞為主（70%-80%），其次是B淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）以及呈遞抗原的樹(shù)突狀細(xì)胞。以上各類(lèi)細(xì)胞攻擊腫瘤的步伐就會(huì)被“限速”，腫瘤就能逃逸和進(jìn)展。

那么免疫治療的目的，就是猛加油門(mén)，驅(qū)動(dòng)更多的正義部隊(duì)T淋巴細(xì)胞打入敵軍，遷移并滲透到腫瘤微環(huán)境中，識(shí)別腫瘤特異性抗原，最終殺傷腫瘤細(xì)胞。

免疫療法應(yīng)用于

HER2陽(yáng)性乳腺癌的證據(jù)

證據(jù)一，HER2陽(yáng)性的乳腺癌細(xì)胞周?chē)鷷?huì)存在大量TILs。

證據(jù)二，在乳腺癌中，PD-L1主要表達(dá)于TILs上，而不在腫瘤細(xì)胞上，所以周?chē)奂罅縏ILs的HER2陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞應(yīng)該也對(duì)PD-1類(lèi)抗體敏感。

證據(jù)三，抗HER2的曲妥珠單抗本來(lái)就能通過(guò)免疫機(jī)制殺傷乳腺癌細(xì)胞。因此曲妥珠單抗與PD-1抗體的聯(lián)合應(yīng)用很可能有加成作用。

證據(jù)四，乳腺癌的腫瘤突變負(fù)荷（TMB）水平位于所有腫瘤的中等水平，理論上對(duì)免疫療法應(yīng)該是有一定響應(yīng)的。

所以，如果選擇合適的乳腺癌亞型，合適的方案在合適的時(shí)機(jī)實(shí)施免疫療法，就會(huì)增加勝算。最近在歐洲臨床腫瘤協(xié)會(huì)年會(huì)（ESMO）乳腺癌分會(huì)上，參會(huì)的Evandro教授為我們總結(jié)了免疫療法應(yīng)用于HER2陽(yáng)性乳腺癌的一些啟示和指引。

1）PD-1抑制劑僅對(duì)PD-L1陽(yáng)性的亞型有效。

2）PD-1抑制劑對(duì)TILs高水平的亞型有效。

■K藥+曲妥珠單抗對(duì)PD-L1陽(yáng)性患者療效顯著

一項(xiàng)針對(duì)HER2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一期及二期PANACEA研究顯示，PD-1單抗K藥(Keytruda，默沙東)+曲妥珠有協(xié)同作用，其客觀緩解率達(dá)15%，中位隨訪達(dá)13.6個(gè)月。其中PD-L1陽(yáng)性患者客觀緩解率為15.2%。疾病控制率為24%。PD-L1陽(yáng)性患者的中位疾病控制持續(xù)時(shí)間為11個(gè)月，5例患者仍接受治療，截至統(tǒng)計(jì)時(shí)，仍未出現(xiàn)疾病進(jìn)展。但對(duì)PD-L1陰性患者臨床受益不明顯。

■阿特珠單抗聯(lián)合T-DM1對(duì)PD-L1陽(yáng)性及TILs高水平亞型有效

一項(xiàng)針對(duì)200名HER2陽(yáng)性的局部晚期及轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的隨機(jī)II期臨床試驗(yàn)顯示：

阿特珠單抗（Atezolizumab）與T-DM1聯(lián)合方案對(duì)于PD-L1陽(yáng)性亞型的中期無(wú)進(jìn)展生存期從6.8個(gè)月延長(zhǎng)至8.2個(gè)月，對(duì)TILs高水平亞型的患者，中期無(wú)進(jìn)展生存期從5.3個(gè)月延長(zhǎng)至8.5個(gè)月，但對(duì)PD-L1陰性及TIL低水平亞型的患者沒(méi)有明顯收益。

總之，免疫治療是HER2陽(yáng)性乳腺癌患者可期待的新治療策略，尤其是PD-1/PD-L1抗體取得了令人欣喜的研究成果。對(duì)于免疫治療機(jī)制的探索有助于對(duì)乳腺癌免疫基礎(chǔ)的了解，而各類(lèi)治療策略的治療潛力仍須進(jìn)一步研究。了解免疫治療的反應(yīng)模式、探究聯(lián)合治療的療效及安全性、確定可靠的免疫標(biāo)志物是未來(lái)的研究方向。