5大類腫瘤標志物整理，來，吃下這波干貨！

肝細胞癌(HCC)是消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，在世界范圍內(nèi)占所有癌癥發(fā)病率的第5位，且發(fā)病率仍在逐年上升，死亡率居第3位。

腫瘤標志物的實驗室檢測對于HCC的早期監(jiān)測、治療監(jiān)督和預后判斷有著極大的指導意義。

1.蛋白類腫瘤標志物

AFP

AFP是目前全世界應用最廣泛的HCC腫瘤標志物，診斷HCC的敏感度為39%～65%，特異度為76%～94%。其敏感度和特異度均不令人十分滿意，尤其在具有小腫塊的HCC早期階段，80%的患者血清AFP并未見明顯升高，在腫塊直徑＜3cm和＞3cm的HCC患者中，AFP的檢測敏感度分別為25%和52%。

高爾基體蛋白73(GP73)

GP73在正常人的肝細胞中表達量極低或者不表達，而在HCC患者血清中明顯升高，盡管肝炎和脂肪肝也可導致GP73水平升高，但其升高程度遠遠低于HCC患者。研究顯示在低水平AFP小肝癌患者中，GP73檢測敏感度和特異度分別為72.0%和94.0%。故GP73是一個較好的小肝癌的輔助診斷標志物。

甲胎蛋白異質(zhì)體3(AFP-L3)

AFP-L3是AFP異質(zhì)體的一種，常用AFP-L3與AFP的百分比作為HCC早期診斷的標志物。AFP-L3為肝癌細胞特有，AFP-L3在肝癌惡性程度評估、治療效果和預后判定方面有著重要的意義，尤其對低水平AFP肝癌或小肝癌的早期診斷意義較大。

磷脂?；嫉鞍拙厶?(GPC-3)

GPC-3是一種細胞膜表面的硫酸乙酰肝素糖蛋白，在正常人肝臟中并不表達，在HCC患者中明顯高于良性肝臟疾病患者，因此其有助于HCC的早期診斷和良惡性肝腫瘤的鑒別診斷。目前，GPC-3的敏感度和特異度分別為36%～65%、65%～100%，且在小肝癌的檢測方面敏感度優(yōu)于AFP。

熱激蛋白27(HSP27)

研究表明HSP27的表達可通過線粒體死亡胱天蛋白酶依賴的途徑從而誘導腫瘤細胞凋亡作用，特別是在HCC細胞中。因而HSP27對診斷HCC具有潛在價值。

骨橋蛋白(OPN)

OPN是一種分泌型鈣結(jié)合磷酸化糖蛋白，存在于人體多種組織細胞中，尤其是惡性轉(zhuǎn)化的上皮細胞，HCC患者血清OPN水平明顯高于良性慢性肝病患者，用于診斷HCC的特異度為26%，敏感度為92.5%。OPN與HCC大小、臨床分期、有無肝內(nèi)外轉(zhuǎn)移及癌栓等密切相關(guān)，其對于HCC的預后判斷及術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移的預測也有重要意義。

血清鐵蛋白(SF)

SF主要在肝臟合成，以維持體內(nèi)鐵的供應和血紅蛋白的相對穩(wěn)定。目前認為SF的測定可以作為HCC輔助診斷及療效監(jiān)控和預后判斷的手段之一，特別是對于AFP陰性的患者尤有意義，但其特異度較低。

CD166

CD166是免疫群蛋白超級家族的細胞表面構(gòu)件，其表達被視為有價值腫瘤指標，與HCC疾病進展情況、疾病預后有一定聯(lián)系。CD166是一種精確的血清標志物，用于肝癌的診斷和復發(fā)監(jiān)測，靈敏度和特異性高于AFP。

2.細胞因子類

轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGFβ1)

研究發(fā)現(xiàn)HCC患者血清TGFβ1和TGFβ1mRNA水平均明顯高于正常對照組和肝臟良性疾病對照組。但由于TGFβ1在肝外腫瘤、傷口愈合、血管再生和纖維化中均會升高，從而導致其特異度降低。

胰島素樣生長因子Ⅱ(IGF-Ⅱ)

血液中的IGF-Ⅱ主要由肝臟合成。研究表明IGF-Ⅱ與HCC的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。HCC患者血清中IGF-Ⅱ明顯升高，其對HCC有一定的輔助診斷、預后判斷價值。

肝細胞生長因子(HGF)

HGF的檢測對HCC早期診斷、療效觀察及預后判斷均有一定意義。但是，除了HCC之外，其他疾病也可表現(xiàn)為HGF水平的升高，包括食管鱗癌、淋巴瘤、冠脈綜合征、主動脈夾層、肺血栓栓塞、腦梗死及敗血癥等。因此，需要進一步的研究來探討炎性改變和惡性腫瘤二者與HGF濃度升高程度的相關(guān)性。

腫瘤特異性生長因子(TSGF)

TSGF是一種在腫瘤生長時由腫瘤細胞及周邊血管產(chǎn)生的物質(zhì)。TSGF可用于早期HCC診斷，且在監(jiān)測療效、轉(zhuǎn)移及復發(fā)中也有一定應用價值。有研究報道TSGF用于HCC檢測的敏感度為82.4%，特異度為75.3%，其與AFP、α-L-巖藻糖苷酶(AFU)和IL-8聯(lián)合檢測的敏感度和特異度均可達100%。

3.酶類標志物

異常凝血酶原(DCP)

DCP是一種維生素K缺乏所致的異常凝血酶原蛋白，在惡性腫瘤細胞中由于凝血酶原前體翻譯后羧基化缺陷而產(chǎn)生。其敏感度和特異度可達86%和93%，明顯優(yōu)于AFP和AFP-L3，被日本、韓國及印度批準作為HCC的有效標志物，尤其是判斷肝內(nèi)轉(zhuǎn)移和預后。

α-L-巖藻糖苷酶(AFU)

有研究報道AFU用于診斷HCC的敏感度為72.4%，特異度為63.8%。但AFU在糖尿病、胰腺炎、甲狀腺功能減低癥時也會有一定程度的升高。因此，AFU對HCC的早期診斷特異度不高，需與其他腫瘤標志物聯(lián)合檢測才能有效對HCC進行準確檢測。

血清GGT

有臨床資料表明GGT是診斷HCC的敏感指標之一，對HCC的早期診斷有一定的意義；GGT升高幅度與癌組織大小及范圍有關(guān)，動態(tài)觀察可監(jiān)測療效、判斷預后。

基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)

有研究發(fā)現(xiàn)HCC患者血清MMP1水平明顯升高，MMP是腫瘤發(fā)展微環(huán)境中改變的主要介質(zhì)，可以作為早期診斷HCC的生物學標志物。MMP1從肝硬化患者中區(qū)分出HCC患者的敏感度和特異度比AFP和OPN高，MMP1能準確辨別AFP水平低于20ng/ml的HCC。

4.抗體和抗原類

鱗狀細胞癌抗原(SCCA)

SCCA是絲氨酸蛋白酶抑制劑家族的一員，在HCC患者組織和血清中SCCA過度表達。研究發(fā)現(xiàn)血清SCCA診斷HCC的敏感度為18%～84%，特異度為27%～73%，而血清SCCA-IgM可能是診斷HCC更加有希望的生物標志物。

其他

常用于HCC診斷的抗原還有CEA、CA19-9、CA12-5、CA50、CA15-3等，但檢測單個抗原對HCC診斷的特異度較低，多個抗原抗體的組合檢測可能會提高HCC的診斷效率。

5.循環(huán)基因和細胞類標志物

microRNAs

循環(huán)標志物由于便于獲取而成為HCC預后判斷的首選標志物。HCC患者的外周血循環(huán)遺傳標志物如AFPmRNA、TGFβ1mRNA和IGF-ⅡmRNA等用于監(jiān)測遠端轉(zhuǎn)移或HCC術(shù)后復發(fā)。

循環(huán)腫瘤細胞(CTC)

CTC已作為預測腫瘤復發(fā)和轉(zhuǎn)移有前途的候選標志物。有研究表明上皮細胞黏附分子陽性CTC可作為肝癌術(shù)后的預后指標，但它們的臨床有效性依然需要驗證。

人宮頸癌基因(HCCR)

HCCR主要在肝癌細胞的質(zhì)膜和胞漿中表達，正常組織為陰性；在從肝硬化到HCC的疾病進程中，HCCR作為診斷標志物優(yōu)于AFP，尤其是診斷早期HCC及小肝癌患者。此外，有研究顯示HCCR的過量表達與HCC的早期發(fā)生關(guān)系密切，并且與HCC的侵襲和轉(zhuǎn)移有一定的關(guān)系，HCCR在低分化肝癌細胞中表達明顯高于高分化肝癌細胞。

AFP-mRNA

AFP-mRNA源于脫落入血的HCC細胞，可在HCC患者外周血清中檢測到，可作為HCC的血清腫瘤標志物。AFP-mRNA可用于HCC早期轉(zhuǎn)移的診斷，且其特異性極高，可有效排除假陽性患者。

P53

P53是一個重要的抗癌基因，其與細胞周期的調(diào)控、修復、細胞分化、細胞凋亡等生物學功能有關(guān)，功能異?？蓪е录毎L異常。HCC患者最常見為P53突變，P53通過影響beta-catenin信號通路發(fā)揮對EMT的調(diào)控作用，降低P53表達能夠促進betacatenin的細胞核內(nèi)積累及轉(zhuǎn)錄活性，抑制beta-catenin信號通路可減弱P53降低所促進的肝癌細胞EMT、細胞遷移和腫瘤轉(zhuǎn)移，其P53突變預示較差的預后。

SALL4

SALL4在HCC細胞的陽性率為81.67%，顯著高于癌旁組織的25%，此外SALL4高表達患者的3年生存率低于SALL4低表達者。因而SALL4與HCC有著密切的臨床聯(lián)系，對判斷患者預后有一定臨床價值。

肝腸-鈣粘連蛋白(CDH17)

CDH17是鈣黏蛋白超家族的新成員，在正常組織中，CDH17的表達局限于小腸和結(jié)腸的上皮細胞；其參與細胞間識別、粘附過程，在組織發(fā)育維持形態(tài)有不可替代的功能。CDH17是診斷消化系統(tǒng)腺癌的有用的免疫組織化學標記。

腫瘤標志物對HCC的診斷起著至關(guān)重要的作用，特別是對于早期無癥狀的微灶腫瘤，影像學無法發(fā)現(xiàn)時，腫瘤標志物的異常起著重要的參考價值。

雖然AFP仍然應用非常廣泛，但是更多的時候是通過與其他腫瘤標志物聯(lián)合使用。通過聯(lián)合檢測腫瘤標志物能在早期，甚至在更早期進行診斷肝癌，從而進行更早的干預，這對于提高患者的生存率、改善患者的預后有重要意義。

腫瘤標志物的聯(lián)合檢測已經(jīng)成為臨床工作中的趨勢，但是在不同地區(qū)、不同醫(yī)院，聯(lián)合檢測的項目仍然不同，到底哪一種聯(lián)合檢測既能兼顧患者的經(jīng)濟利益，又能提高診斷效果，目前仍然沒有統(tǒng)一結(jié)論。