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胃腸道間質(zhì)瘤 野生型不可切除怎么辦?

2018-09-20 來源:醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道  標簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:最常見的是不明原因的腹部不適和疼痛、腹部腫塊及消化道出血,其次為急慢性腸梗阻、腹瀉、便秘、貧血等,有的患者以遠處轉(zhuǎn)移為首發(fā)癥狀。

胃腸道間質(zhì)瘤 野生型不可切除怎么辦?

胃腸間質(zhì)瘤(GIST)是胃腸道最常見的、間葉性腫瘤,好發(fā)于50歲以上的成年人,罕見于兒童。大多數(shù)GIST發(fā)生于胃(60%),部分發(fā)生于小腸(30%),少數(shù)還可發(fā)生于結(jié)直腸、闌尾、食管以及胃腸道外,后者包括大網(wǎng)膜、腸系膜、盆腔或腹膜后。

目前將GIST定義為一種發(fā)生于腹腔內(nèi)(包括胃腸道和胃腸道外)的非上皮性(間葉性)腫瘤,瘤細胞表達C-kit蛋白(CD117)或PDGFR-a蛋白,或顯示有Ⅲ型受體酪氨酸激酶基因(C-kit或PDGFR-a)突變。

GIST的發(fā)病機制多認為是由C-kit或PDGFR-a基因突變所引起的,從而組成活性依賴配體的受體并抑制信號通路,后者導(dǎo)致細胞周期與細胞增殖失控,并抑制細胞凋亡。

C-kit和PDGFR-a基因都在染色體4q12上,均為編碼Ⅲ型酪氨酸激酶家族的跨膜受體,其天然配體為干細胞因子和血小板衍生生長因子。c-kit和PDGFRA基因突變是GIST的主要致病因素,也是大多數(shù)病例發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的重要原因。

分別有60~80%和5~8%的GIST病例攜帶有KIT基因突變和PDGFRA基因突變。但也有8~15%的病例未檢測到KIT/PDGFRA突變,也就是所謂的“野生型GIST”。

大約三分之一的GIST無癥狀,最常見的是不明原因的腹部不適和疼痛、腹部腫塊及消化道出血,其次為急慢性腸梗阻、腹瀉、便秘、貧血等,有的患者以遠處轉(zhuǎn)移為首發(fā)癥狀。

GIST的影像診斷以內(nèi)鏡及CT為主,最終確診要靠標本的病理學(xué)檢查及免疫組織化學(xué)標志物CD117和CD34的檢測,同時,基因突變檢測也十分重要,有助于一些疑難病例的診斷、預(yù)測分子靶向治療藥物的療效和指導(dǎo)臨床治療。

不可切除病灶治療

該患者出現(xiàn)“全身乏力,伴上腹脹痛,化驗Hb46g/L,內(nèi)鏡顯示有潰瘍出血”,同時,結(jié)合胃鏡病理免疫組化結(jié)果,即可診斷為“胃間質(zhì)瘤”。CT結(jié)果顯示,“脾胃及胰腺之間見多發(fā)結(jié)節(jié)狀軟組織影,病灶與胃分界不清,胰腺受壓”,確診為不可切除病灶。

根據(jù)NCCN胃腸道間質(zhì)瘤臨床治療指南,對于確診GIST不可切除、復(fù)發(fā)或廣泛性轉(zhuǎn)移的病灶,可應(yīng)用甲磺酸伊馬替尼3周,評估治療效果,如果病灶無進展,經(jīng)外科會診,考慮是否切除,如果不能切除,考慮是否繼續(xù)伊馬替尼治療。

伊馬替尼的常見不良反應(yīng)有水腫、胃腸道反應(yīng)、白細胞減少、貧血、皮疹、肌肉痙攣以及腹瀉等。大多數(shù)不良反應(yīng)為輕至中度,多在用藥的前8周出現(xiàn),呈一過性和自限性,對癥支持治療即可改善。

基因檢測為野生型GIST

該患者在服藥后5天出現(xiàn)消化道出血,住院對癥治療后好轉(zhuǎn),停藥一個月后,口服伊馬替尼至3個月。再次CT結(jié)果顯示,“胃小彎腫大淋巴結(jié),考慮轉(zhuǎn)移”,伊馬替尼并沒有控制住該患者的病情。因此,該患者進行了基因檢測,結(jié)果為“c-KIT基因未見突變”。

GIST檢測基因突變的位點,至少應(yīng)包括KIT基因的第11、9、13和17號外顯子以及PDGFRA基因的第12和18號外顯子。

根據(jù)中國胃腸間質(zhì)瘤診斷治療專家共識(2011年版),對于病理形態(tài)學(xué)符合GIST、但DOG-1和KIT免疫組化陰性、其他免疫組化結(jié)果又不支持神經(jīng)鞘瘤或平滑肌源性腫瘤診斷者,若檢測出KIT或PDGFRA基因突變,則可確立GIST的診斷。

值得注意的是,即使c-kit和PDGFRA基因無突變,也不能完全排除野生型GIST的可能。根據(jù)基因檢測結(jié)果,該患者為野生型GIST,遂改為口服舒尼替尼治療。

舒尼替尼作為多靶點的分子靶向藥物,可通過抗c-kit/PDGFRA酪氨酸激酶通路作用與抗腫瘤血管生成作用兩條途徑治療GIST,A6181004研究顯示,對于伊馬替尼治療進展或不能耐受的患者,應(yīng)用舒尼替尼二線治療仍然有效,能夠改善疾病進展時間和總生存期。

舒尼替尼的主要不良反應(yīng)包括貧血、粒細胞減少、血小板減少、手足綜合征、高血壓、口腔黏膜炎、乏力以及甲狀腺功能減退等;多數(shù)不良反應(yīng)通過支持對癥治療或暫時停藥可以獲得緩解恢復(fù),但是少數(shù)嚴重者需要停用舒尼替尼。該患者因服藥一個月后出現(xiàn)明顯的消化道反應(yīng)而停藥。

藥物控制后手術(shù)切除

伊馬替尼、舒尼替尼,該患者均不能耐受,而CT結(jié)果顯示,目前不適宜手術(shù),還能有什么方法能夠控制病情?難題擺在了我們面前。2016年10月20日,該患者在多方輾轉(zhuǎn)治療未果的情況下,來到我院,經(jīng)我科MDT討論認為,嘗試口服阿帕替尼治療。

甲磺酸阿帕替尼片是應(yīng)用于晚期胃癌的小分子靶向藥物,其作用機制是高度選擇性競爭細胞內(nèi)VEGFR-2的ATP結(jié)合位點,阻斷下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo),抑制腫瘤組織新血管生成。目前國內(nèi)有一些應(yīng)用阿帕替尼治療晚期胃癌的探索性研究,但是對于間質(zhì)瘤的治療還比較少見。

2017.2.19患者于我院復(fù)查CT示:與2017.1.6上腹CT片比較:胃竇部腫物較前略縮小,邊界較前清晰,內(nèi)部有液化壞死組織,余無著變,再次經(jīng)MDT討論,建議可以進行手術(shù)切除。

遂于2017.3.6在全麻下行胃間質(zhì)瘤切除+遠端胃次全切除+Roux-en-Y吻合術(shù)。

術(shù)后病理:(胃體后壁)多發(fā)胃腸道間質(zhì)瘤(治療后病例,不予復(fù)發(fā)危險性分級),腫瘤主要位于肌壁間,腫瘤內(nèi)可見出血、少量壞死及膠原變性,符合治療后反應(yīng),核分裂像3個/50HPF。

基因檢測:c-KIT基因第9、11、13、17外顯子,PDGFRA基因第12、18外顯子,均未發(fā)現(xiàn)病理性突變。

隨著伊馬替尼的問世,手術(shù)治療GIST所占的地位有所弱化,特別是對于不能完整手術(shù)切除、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的GIST,主張首選伊馬替尼治療,手術(shù)只是為了解決GIST造成的不可控制的并發(fā)癥,如穿孔、出血、梗阻等。但是對于原發(fā)GIST,手術(shù)治療仍是惟一有治愈可能的治療手段。

中國胃腸間質(zhì)瘤診斷治療專家共識(2011年版)對GIST的手術(shù)治療原則,以及胃、小腸、結(jié)直腸以及胃腸外GIST的手術(shù)方式均作了較為詳細的規(guī)定:

總體手術(shù)原則是完整切除腫瘤,不主張清掃胃周圍淋巴結(jié);

對胃GIST而言,根據(jù)腫瘤部位、大小,一般采取局部切除、楔形切除、胃大部切除、全胃切除、聯(lián)合臟器切除;對于小腸GIST應(yīng)酌情掌握淋巴結(jié)清掃范圍;

對于十二指腸GIST可根據(jù)情況行胰十二指腸切除、局部切除等;

對于發(fā)生在直腸的GIST,盡量采取局部切除、前切除,避免腹會陰聯(lián)合切除。

該患者手術(shù)順利,術(shù)后依舊口服阿帕替尼至今,2018.3.1于我院的CT顯示:與2017.11.1CT片比較:總體未見明顯變化,病情目前得到控制,阿帕替尼治療伊馬替尼、舒尼替尼不耐受的野生型GIST的長期療效,還有待進一步隨訪觀察。

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