胃腸道間質(zhì)瘤 野生型不可切除怎么辦?
胃腸間質(zhì)瘤(GIST)是胃腸道最常見的、間葉性腫瘤,好發(fā)于50歲以上的成年人,罕見于兒童。大多數(shù)GIST發(fā)生于胃(60%),部分發(fā)生于小腸(30%),少數(shù)還可發(fā)生于結(jié)直腸、闌尾、食管以及胃腸道外,后者包括大網(wǎng)膜、腸系膜、盆腔或腹膜后。
目前將GIST定義為一種發(fā)生于腹腔內(nèi)(包括胃腸道和胃腸道外)的非上皮性(間葉性)腫瘤,瘤細胞表達C-kit蛋白(CD117)或PDGFR-a蛋白,或顯示有Ⅲ型受體酪氨酸激酶基因(C-kit或PDGFR-a)突變。
GIST的發(fā)病機制多認為是由C-kit或PDGFR-a基因突變所引起的,從而組成活性依賴配體的受體并抑制信號通路,后者導(dǎo)致細胞周期與細胞增殖失控,并抑制細胞凋亡。
C-kit和PDGFR-a基因都在染色體4q12上,均為編碼Ⅲ型酪氨酸激酶家族的跨膜受體,其天然配體為干細胞因子和血小板衍生生長因子。c-kit和PDGFRA基因突變是GIST的主要致病因素,也是大多數(shù)病例發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的重要原因。
分別有60~80%和5~8%的GIST病例攜帶有KIT基因突變和PDGFRA基因突變。但也有8~15%的病例未檢測到KIT/PDGFRA突變,也就是所謂的“野生型GIST”。
大約三分之一的GIST無癥狀,最常見的是不明原因的腹部不適和疼痛、腹部腫塊及消化道出血,其次為急慢性腸梗阻、腹瀉、便秘、貧血等,有的患者以遠處轉(zhuǎn)移為首發(fā)癥狀。
GIST的影像診斷以內(nèi)鏡及CT為主,最終確診要靠標本的病理學(xué)檢查及免疫組織化學(xué)標志物CD117和CD34的檢測,同時,基因突變檢測也十分重要,有助于一些疑難病例的診斷、預(yù)測分子靶向治療藥物的療效和指導(dǎo)臨床治療。
不可切除病灶治療
該患者出現(xiàn)“全身乏力,伴上腹脹痛,化驗Hb46g/L,內(nèi)鏡顯示有潰瘍出血”,同時,結(jié)合胃鏡病理免疫組化結(jié)果,即可診斷為“胃間質(zhì)瘤”。CT結(jié)果顯示,“脾胃及胰腺之間見多發(fā)結(jié)節(jié)狀軟組織影,病灶與胃分界不清,胰腺受壓”,確診為不可切除病灶。
根據(jù)NCCN胃腸道間質(zhì)瘤臨床治療指南,對于確診GIST不可切除、復(fù)發(fā)或廣泛性轉(zhuǎn)移的病灶,可應(yīng)用甲磺酸伊馬替尼3周,評估治療效果,如果病灶無進展,經(jīng)外科會診,考慮是否切除,如果不能切除,考慮是否繼續(xù)伊馬替尼治療。
伊馬替尼的常見不良反應(yīng)有水腫、胃腸道反應(yīng)、白細胞減少、貧血、皮疹、肌肉痙攣以及腹瀉等。大多數(shù)不良反應(yīng)為輕至中度,多在用藥的前8周出現(xiàn),呈一過性和自限性,對癥支持治療即可改善。
基因檢測為野生型GIST
該患者在服藥后5天出現(xiàn)消化道出血,住院對癥治療后好轉(zhuǎn),停藥一個月后,口服伊馬替尼至3個月。再次CT結(jié)果顯示,“胃小彎腫大淋巴結(jié),考慮轉(zhuǎn)移”,伊馬替尼并沒有控制住該患者的病情。因此,該患者進行了基因檢測,結(jié)果為“c-KIT基因未見突變”。
GIST檢測基因突變的位點,至少應(yīng)包括KIT基因的第11、9、13和17號外顯子以及PDGFRA基因的第12和18號外顯子。
根據(jù)中國胃腸間質(zhì)瘤診斷治療專家共識(2011年版),對于病理形態(tài)學(xué)符合GIST、但DOG-1和KIT免疫組化陰性、其他免疫組化結(jié)果又不支持神經(jīng)鞘瘤或平滑肌源性腫瘤診斷者,若檢測出KIT或PDGFRA基因突變,則可確立GIST的診斷。
值得注意的是,即使c-kit和PDGFRA基因無突變,也不能完全排除野生型GIST的可能。根據(jù)基因檢測結(jié)果,該患者為野生型GIST,遂改為口服舒尼替尼治療。
舒尼替尼作為多靶點的分子靶向藥物,可通過抗c-kit/PDGFRA酪氨酸激酶通路作用與抗腫瘤血管生成作用兩條途徑治療GIST,A6181004研究顯示,對于伊馬替尼治療進展或不能耐受的患者,應(yīng)用舒尼替尼二線治療仍然有效,能夠改善疾病進展時間和總生存期。
舒尼替尼的主要不良反應(yīng)包括貧血、粒細胞減少、血小板減少、手足綜合征、高血壓、口腔黏膜炎、乏力以及甲狀腺功能減退等;多數(shù)不良反應(yīng)通過支持對癥治療或暫時停藥可以獲得緩解恢復(fù),但是少數(shù)嚴重者需要停用舒尼替尼。該患者因服藥一個月后出現(xiàn)明顯的消化道反應(yīng)而停藥。
藥物控制后手術(shù)切除
伊馬替尼、舒尼替尼,該患者均不能耐受,而CT結(jié)果顯示,目前不適宜手術(shù),還能有什么方法能夠控制病情?難題擺在了我們面前。2016年10月20日,該患者在多方輾轉(zhuǎn)治療未果的情況下,來到我院,經(jīng)我科MDT討論認為,嘗試口服阿帕替尼治療。
甲磺酸阿帕替尼片是應(yīng)用于晚期胃癌的小分子靶向藥物,其作用機制是高度選擇性競爭細胞內(nèi)VEGFR-2的ATP結(jié)合位點,阻斷下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo),抑制腫瘤組織新血管生成。目前國內(nèi)有一些應(yīng)用阿帕替尼治療晚期胃癌的探索性研究,但是對于間質(zhì)瘤的治療還比較少見。
2017.2.19患者于我院復(fù)查CT示:與2017.1.6上腹CT片比較:胃竇部腫物較前略縮小,邊界較前清晰,內(nèi)部有液化壞死組織,余無著變,再次經(jīng)MDT討論,建議可以進行手術(shù)切除。
遂于2017.3.6在全麻下行胃間質(zhì)瘤切除+遠端胃次全切除+Roux-en-Y吻合術(shù)。
術(shù)后病理:(胃體后壁)多發(fā)胃腸道間質(zhì)瘤(治療后病例,不予復(fù)發(fā)危險性分級),腫瘤主要位于肌壁間,腫瘤內(nèi)可見出血、少量壞死及膠原變性,符合治療后反應(yīng),核分裂像3個/50HPF。
基因檢測:c-KIT基因第9、11、13、17外顯子,PDGFRA基因第12、18外顯子,均未發(fā)現(xiàn)病理性突變。
隨著伊馬替尼的問世,手術(shù)治療GIST所占的地位有所弱化,特別是對于不能完整手術(shù)切除、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的GIST,主張首選伊馬替尼治療,手術(shù)只是為了解決GIST造成的不可控制的并發(fā)癥,如穿孔、出血、梗阻等。但是對于原發(fā)GIST,手術(shù)治療仍是惟一有治愈可能的治療手段。
中國胃腸間質(zhì)瘤診斷治療專家共識(2011年版)對GIST的手術(shù)治療原則,以及胃、小腸、結(jié)直腸以及胃腸外GIST的手術(shù)方式均作了較為詳細的規(guī)定:
總體手術(shù)原則是完整切除腫瘤,不主張清掃胃周圍淋巴結(jié);
對胃GIST而言,根據(jù)腫瘤部位、大小,一般采取局部切除、楔形切除、胃大部切除、全胃切除、聯(lián)合臟器切除;對于小腸GIST應(yīng)酌情掌握淋巴結(jié)清掃范圍;
對于十二指腸GIST可根據(jù)情況行胰十二指腸切除、局部切除等;
對于發(fā)生在直腸的GIST,盡量采取局部切除、前切除,避免腹會陰聯(lián)合切除。
該患者手術(shù)順利,術(shù)后依舊口服阿帕替尼至今,2018.3.1于我院的CT顯示:與2017.11.1CT片比較:總體未見明顯變化,病情目前得到控制,阿帕替尼治療伊馬替尼、舒尼替尼不耐受的野生型GIST的長期療效,還有待進一步隨訪觀察。
治療兒童和成人的胰腺外分泌不足。 胰腺外分泌功能不足常見于(但不限于):囊性纖維化、慢性胰腺炎、胰腺切除術(shù)后、胃切除術(shù)后、胰腺癌、胃腸道旁路重建術(shù)后(如畢Ⅱ式胃大部切除術(shù)后)、胰管或膽總管阻塞(如腫瘤所致)、西蒙-席漢氏綜合癥。
健客價: ¥33本品適用于有胃腸道功能或部分胃腸道功能,而不能或不愿進食足夠數(shù)量的常規(guī)食物以滿足機體營養(yǎng)需求的應(yīng)進行腸內(nèi)營養(yǎng)治療的病人,主要用于: 1.厭食和其相關(guān)的疾病; -因代謝應(yīng)激,如創(chuàng)傷或燒傷而引起的食欲不振 -神經(jīng)性/精神性疾病或損傷 - 意識障礙 - 心/肺疾病的惡病質(zhì) 癌性惡病質(zhì)和腫瘤治療的后期 - 艾滋病病毒感染/艾滋病。 2.機械性胃腸道功能紊亂; - 頜面部損傷
健客價: ¥66能全力適用于有胃腸道功能或部分胃腸道功能,而不能或不愿進食足夠數(shù)量的常規(guī)食物,以滿足機體營養(yǎng)需求的應(yīng)進行腸內(nèi)營養(yǎng)治療的病人。
健客價: ¥68溫中祛寒,健脾止瀉。用于中焦虛寒,寒溫內(nèi)盛,脘腹冷痛,大稀溏或泄瀉;慢性胃腸炎,慢性結(jié)腸炎見上述證候者。
健客價: ¥25芳香化濁,理氣止痛,健胃導(dǎo)滯。用于消化不良引起的腹瀉,腸炎,菌痢,脘腹脹滿,腹痛,食積乳積。
健客價: ¥35益氣活血,理氣通下。用于胃腸手術(shù)后腹脹、胃腸活動減弱,癥見體乏氣短、腕腹脹滿、大便不下;亦可用于老年性便秘及虛性便秘。
健客價: ¥55芳香化濁,理氣止痛,健胃導(dǎo)滯。用于濕濁中阻、食滯不化所致的腹瀉、納差、惡心、嘔吐、腹脹、腹痛;消化不良、腸炎、痢疾見上述證候者。
健客價: ¥51百普素適用于胃腸道功能有損失,而不能或不愿進食足夠數(shù)量的常規(guī)食物以滿足機體營養(yǎng)需求的應(yīng)進行腸內(nèi)營養(yǎng)治療的病人,主要用于: 1.代謝性胃腸道功能障礙:胰腺炎、感染性腸道疾病、放射性腸炎及化療、腸瘺、短腸綜合癥、艾滋病病毒感染/艾滋??;2.危重疾病:嚴重?zé)齻?、?chuàng)傷、膿毒癥、大手術(shù)后的恢復(fù)期;3.營養(yǎng)不良病人的手術(shù)前喂養(yǎng);4.腸道準備。百普素能用于糖尿病病人
健客價: ¥67適用于敏感菌引起的: 1.泌尿生殖系統(tǒng)感染,包括單純性、復(fù)雜性尿路感染、細菌性前列腺炎、淋病奈瑟菌尿道炎或?qū)m頸炎(包括產(chǎn)酶株所致者)。 2.呼吸道感染,包括敏感革蘭陰性桿菌所致支氣管感染急性發(fā)作及肺部感染。 3.胃腸道感染,由志賀菌屬、沙門菌屬、產(chǎn)腸毒素大腸桿菌、親水氣單胞菌、副溶血弧菌等所致。 4.傷寒。 5.骨和關(guān)節(jié)感染。 6.皮膚軟組織感染。 7.敗血癥等全身感染。
健客價: ¥5用于胃酸過多, 胃及十二指腸潰瘍和胃腸道脹氣。
健客價: ¥321.用于防治口角炎、唇干裂、舌炎、陰囊炎、角膜血管化、結(jié)膜炎、脂溢性皮炎等維生素B2缺乏癥。 2.全胃腸道外營養(yǎng)及因攝入不足所致營養(yǎng)不良、進行性體重下降時應(yīng)補充維生素B2。
健客價: ¥3.5用于治療慢性粒細胞白血病(CML)急變期、加速期或α-干擾素治療失敗后的慢性期患者;不能手術(shù)切除或發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤(GIST)患者。
健客價: ¥238適用于敏感菌引起的: 1.泌尿生殖系統(tǒng)感染,包括單純性、復(fù)雜性尿路感染、細菌性前列腺炎、淋病奈瑟菌尿道炎或?qū)m頸炎(包括產(chǎn)酶株所致者)。 2.呼吸道感染,包括敏感革蘭陰性桿菌所致支氣管感染急性發(fā)作及肺部感染。 3.胃腸道感染,由志賀菌屬、沙門菌屬、產(chǎn)腸毒素大腸桿菌、親水氣單胞菌、副溶血弧菌等所致。 4.傷寒。 5.骨和關(guān)節(jié)感染。 6.皮膚軟組織感染。 7.?dāng)⊙Y等全身感染。
健客價: ¥7用于敏感菌引起的: 1、泌尿生殖系統(tǒng)感染,包括單純性、復(fù)雜性尿路感染等。 2、呼吸道感染。 3、胃腸道感染。 4、傷寒。 5、骨和關(guān)節(jié)感染。 6、皮膚軟組織感染。 7、敗血癥等全身感染。
健客價: ¥61.胃腸道運動功能紊亂引起的食欲不振、惡心、嘔吐、噯氣、腹脹、腹鳴、腹痛、腹瀉便秘等癥狀的改善。 2.腸道易激惹綜合癥。
健客價: ¥22風(fēng)濕性疾病、膠原疾病、皮膚疾病、過敏狀態(tài)、眼部疾病、呼吸道疾病、水腫狀態(tài)、胃腸道疾病、神經(jīng)系統(tǒng)、器官移植。(詳見說明書)
健客價: ¥28本品適用于有胃腸道功能或部分胃腸道功能而不能或不愿吃足夠數(shù)量的常規(guī)食物以滿足機體營養(yǎng)需求的腸內(nèi)營養(yǎng)治療的病人,主要用于: 1. 代謝性胃腸道功能障礙 -胰腺炎 -腸道炎性疾病 -放射性腸炎和化療 -腸瘺 -短腸綜合征 -艾滋病病毒/艾滋病 2. 危重疾病 -大面積燒傷 -創(chuàng)傷 -膿毒血癥 -大手術(shù)后的恢復(fù)期 3. 營養(yǎng)不良病人的手術(shù)前喂養(yǎng) 4. 腸道準備 本品能用于糖
健客價: ¥84本品適用于有胃腸道功能或部分胃腸道功能而不能或不愿吃足夠 數(shù)量的常規(guī)的食物以滿足機體營養(yǎng)需求的腸內(nèi)營養(yǎng)治療的病人。 主要用于: 代 1. 謝性胃腸道功能障礙一胰腺炎一腸道炎性疾病一放射性腸炎和化療一腸癌一短腸綜合征一艾滋病病毒/艾滋病2.危重疾病一大面積燒傷一創(chuàng)傷一脹毒血癥一 大手術(shù)后的恢復(fù)期3.營養(yǎng)不良病人的手術(shù)前喂養(yǎng)4.腸道準備本品能用于糖尿病病人。
健客價: ¥92適用于對本品敏感細菌所致的呼吸道感染、泌尿道感染、胃腸道感染、皮膚和軟組織感染。
健客價: ¥5營養(yǎng)不良的腫瘤患者,包括惡病質(zhì)、厭食癥、咀嚼及吞咽障礙等病況,也適用于脂肪或 -3脂肪酸需要量增高的其它疾病患者,為患者提供全部營養(yǎng)或營養(yǎng)補充。病人胃腸道功能應(yīng)適用腸內(nèi)營養(yǎng)。
健客價: ¥481.胃腸道運動功能紊亂引起的食欲不振、惡心、嘔吐、噯氣、腹脹、腹鳴、腹痛、腹瀉便秘等癥狀的改善。 2.腸易激綜合癥。
健客價: ¥17胃腸道平滑肌痙攣,應(yīng)激性腸道綜合征;膽絞痛和膽道痙攣,膽囊炎,膽囊結(jié)石,膽道炎;腎絞痛和泌尿道痙攣,腎結(jié)石,輸尿管結(jié)石,腎孟腎炎,膀胱炎;子宮痙攣,痛經(jīng),先兆流產(chǎn),子宮強直。
健客價: ¥52用于免疫功能低下、反復(fù)呼吸道感染、白細胞減少癥和再生障礙性貧血及腫瘤治療的輔助治療,減輕放、化療對造血系統(tǒng)的副作用和胃腸道反應(yīng)。
健客價: ¥38本品適用于敏感細菌引起的:泌尿生殖系統(tǒng)感染、呼吸道感染、胃腸道感染、傷寒、骨和關(guān)節(jié)感染、皮膚軟組織感染、敗血癥等。 (詳見包裝內(nèi)部說明書)
健客價: ¥26