新型DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1抑制劑：可抑制癌細(xì)胞

2018-05-21 來源：解碼醫(yī)學(xué) 標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：現(xiàn)有的DNMT1抑制劑主要分為兩類：一類是胞嘧啶類似物。這類化合物的化學(xué)骨架及作用模式都比較相似，即通過模擬胞嘧啶與DNA結(jié)合，捕捉DNMT形成共價復(fù)合物，從而達(dá)到抑制DNMT甲基化修飾的作用。

近日，中國科學(xué)院上海藥物研究所與廣州中醫(yī)藥大學(xué)研究人員合作，發(fā)現(xiàn)一類新型的咔唑類DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMT）1選擇性抑制劑，對人體直腸癌細(xì)胞和胰腺癌細(xì)胞具有較好的增殖抑制作用。

DNA甲基化是最早被發(fā)現(xiàn)的表觀遺傳修飾途徑之一，參與許多重要的細(xì)胞過程，如基因組印記、X染色體滅活、轉(zhuǎn)錄抑制、胚胎發(fā)育等，與精神分裂癥、Rett綜合征、腫瘤等多種疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。DNMT蛋白家族負(fù)責(zé)催化和維持DNA甲基化，研究人員在多種腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)DNMT表達(dá)異常。因此，DNMT被認(rèn)為是一類潛在的治療靶標(biāo)，其小分子抑制劑及調(diào)控機(jī)制的研究，是當(dāng)今表觀遺傳學(xué)藥物化學(xué)及機(jī)制研究的重要內(nèi)容。

現(xiàn)有的DNMT1抑制劑主要分為兩類：一類是胞嘧啶類似物。這類化合物的化學(xué)骨架及作用模式都比較相似，即通過模擬胞嘧啶與DNA結(jié)合，捕捉DNMT形成共價復(fù)合物，從而達(dá)到抑制DNMT甲基化修飾的作用。在這類化合物中，地西他濱（Dacogen）已作為上市藥物，用于骨髓增生異常綜合征及急性髓性白血病等癌癥的治療。然而，這類化合物在體內(nèi)結(jié)合DNA缺乏選擇性，從而產(chǎn)生嚴(yán)重的毒副作用。同時，該類化合物存在藥代性質(zhì)不穩(wěn)定、半衰期短等問題，臨床使用只能作用于非實體瘤。另一類是非胞嘧啶類似物。這類化合物的化學(xué)骨架相對較為多樣，但大多數(shù)選擇性不高，且活性較差。

此次研究人員運用計算藥物設(shè)計手段、藥物化學(xué)合成、結(jié)合生物活性測試方法，發(fā)現(xiàn)了一類新型的咔唑類DNMT1選擇性抑制劑。研究發(fā)現(xiàn)，其對人體直腸癌細(xì)胞和胰腺癌細(xì)胞表現(xiàn)出較好的增殖抑制作用。研究人員還進(jìn)一步結(jié)合理論模擬和實驗驗證結(jié)果，對該類化合物進(jìn)行了構(gòu)效關(guān)系分析，為DNMT1抑制劑的后續(xù)研究提供了指導(dǎo)。

據(jù)悉，《Nature》旗下著名評論期刊《SciBX》將此項工作列為世界疾病治療領(lǐng)域一周中最為重要的研究成果之一進(jìn)行了專題亮點報道。

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