2017年6月17日/生物谷BIOON/---在健康人體內(nèi)，在胃體腺（corpusgland）底部發(fā)現(xiàn)的主細胞（chiefcell）產(chǎn)生消化酶。然而，根據(jù)一項新的研究，如果腸道經(jīng)歷損傷或基因突變，那么這些主細胞能夠轉(zhuǎn)化為導(dǎo)致胃癌產(chǎn)生的干細胞。相關(guān)研究結(jié)果于2017年6月5日在線發(fā)表在NatureCellBiology期刊上，論文標題為“Lgr5-expressingchiefcellsdriveepithelialregenerationandcancerintheoxynticstomach”。

　　論文通信作者、新加坡科技研究局醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究所癌癥與干細胞研究專家NickBarker說，“這是首次明確證實一部分主細胞容易發(fā)生癌變，而且能夠作為胃癌的起源。”

　　不過，胃癌形成細胞的身份一直是充滿爭議的，而且并不是所有的人都信服Barker的研究已解決了這一爭論。

　　腸胃病學(xué)上長期存在的一種理論是胃部中的干細胞是在胃峽（isthmus）中產(chǎn)生的。胃峽是位于胃體腺中間附近的一個區(qū)域。這些干細胞遷移到胃體腺的頂部和底端，補充丟失的細胞，從而維持胃部動態(tài)平衡。很多科學(xué)家認為，這些干細胞發(fā)生的突變能夠?qū)е掳┣安∽?，如組織化生（metaplasia，即組織中的異常變化）。

　　然而，近年來，一種新的假設(shè)出現(xiàn)了。基于對表達解痙多肽的化生組織（spasmolyticpolypeptide-expressingmetaplasia,SPEM）的觀察結(jié)果，美國范德堡大學(xué)的JamesGoldenring和同事們已提出胃部中的這種特定的組織化生起源自已轉(zhuǎn)化為或轉(zhuǎn)分化為一種不同細胞類型的主細胞。Barker說，“觀察到這種情形發(fā)生是非常困難的，而且人們對它是否真地在人體中發(fā)生提出質(zhì)疑。它是充滿爭議的。”

　　比如，在2015年，美國哥倫比亞大學(xué)胃腸病學(xué)家TimothyWang領(lǐng)導(dǎo)的一個研究團隊報道了當他們利用一種白喉毒素殺死小鼠胃部中的主細胞時，剩余的細胞發(fā)生的突變?nèi)匀粚?dǎo)致組織化生和癌癥。Barker說，“他的結(jié)論是主細胞不能夠是這種癌癥的細胞起源。”

　　為了進一步解決這個問題，Barker和同事們構(gòu)建出一種模式小鼠。在它們當中，他們發(fā)現(xiàn)通常在多種組織的成體干細胞中表達的Lgr5基因僅對一部分主細胞（大約40%）進行選擇性標記。Barker說，這就對Wang的研究作出的結(jié)論產(chǎn)生質(zhì)疑，這是因為那項研究僅清除表達Lgr5的主細胞，這意味著其他的主細胞保持完整，從而不可能得出主細胞不會產(chǎn)生組織化生的結(jié)論。

　　通過進一步開展實驗，Barker團隊發(fā)現(xiàn)這些表達Lgr5的主細胞當遭受損傷時能夠?qū)е挛干掀ぜ毎偕?。此外，當他們引入與胃癌相關(guān)的突變時，這些由主細胞轉(zhuǎn)化而來的干細胞導(dǎo)致胃部中的組織化生。論文第一作者、新加坡科技研究局醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究所研究員MarcLeushacke說，“在正常條件下，這些細胞是作為已分化的主細胞發(fā)生作用，然而，如果你讓胃部組織遭受損傷，那么它們就被激活，而且它們作為干細胞發(fā)揮功能。”

　　Goldenring（未參與這項新的研究）告訴《科學(xué)家》雜志，“我對這些發(fā)現(xiàn)并不感到吃驚，這是因為它們基本上支持我們在過去15年發(fā)現(xiàn)的一切。這讓我們意識到主細胞就是SPEM的起源。”然而，Wang并沒有被說服。他說，還需更多的證據(jù)來證實這種主細胞假說是正確的。比如，重要的是，應(yīng)當研究整個胃體腺而不僅是胃體腺的底端（位于主細胞區(qū)）來證實這些干細胞并不來自胃體腺中的較高的地方（比如干細胞通常所在的胃峽區(qū)）。他補充道，觀察這個過程發(fā)生的更加詳細的時間進程和發(fā)現(xiàn)闡明再生主要是起源自何處的標志物是有用處的。阻斷胃峽干細胞或主細胞的清除研究也是有用處的。

　　其他人針對這些作者聲稱他們的研究證實胃癌起源自主細胞的結(jié)論持保留態(tài)度。英國巴茨癌癥研究所干細胞生物學(xué)家StuartMcDonald（未參與這項研究）說，“他們聲稱這是胃癌的細胞起源，但是這篇論文根本未涉及胃癌。因此，針對他們使用的模式小鼠，它們產(chǎn)生胃部中的組織化生，但是據(jù)我所知，它們并未患上胃癌。”

　　Goldenring說，胃部中的組織化生與胃癌之間存在的確切關(guān)聯(lián)性仍然未在動物和人體研究中得到證實。他補充道，其中一個原因是人們迄今為止還未培育出真正的胃癌模式小鼠。

　　解決這個爭論可能對預(yù)防和治療胃癌產(chǎn)生重要的影響。比如，Barker說，如果科學(xué)家們能夠確信主細胞是胃癌的細胞起源，那么他們會嘗試著闡明導(dǎo)致胃癌產(chǎn)生的機制，并且潛在地阻止這些機制在更可能患上胃癌的人體中發(fā)生。此外，Wang說，“我們認為這些干細胞在早期會因致癌性損傷而發(fā)生增殖，而且這是胃癌風險的一種早期的生物標志物。”

　　研究人員同意這種爭論遠沒有結(jié)束，而且還需開展更多的研究來充分地理解胃癌如何發(fā)生。McDonald說，“我認為這篇論文起到的一種作用是它有助引發(fā)人們對胃部的干細胞生物學(xué)產(chǎn)生興趣，這是因為我們明顯地才剛開始理解這其中發(fā)生了什么。”