在人的基因里面，TP53是非常重要的抑癌基因，在正常細胞中低表達，在惡性腫瘤中高表達。TP53基因翻譯的P53蛋白是細胞生長、增殖和損傷修復的重要調節(jié)因子。細胞的DNA受損時，P53蛋白阻止細胞停止于G1/S期，把損傷修復，如不能修復則促進細胞凋亡。關于TP53基因突變常見于各種基因檢測公司的報告，但是指導方面并不全面，癌度匯總最新的文獻報道和基因檢測公司的檢測報告，希望對患者和家屬有助益。

　　1.為什么抑癌基因的靶向藥物開發(fā)較難

　　影響腫瘤發(fā)生的基因分為兩類：

　　一種是原癌基因，如EGFR、ALK、KRAS等，這些基因發(fā)生了激活突變，驅動了腫瘤的增殖，它們可以比作是汽車的油門，正常時候輕微踏上，結果突變的癌細胞是一直踏著，而且松不開了，因此使用相應的靶向藥物去阻斷，達到抗腫瘤的目的。一般原癌基因的突變是只在特點的點發(fā)生突變才能使得蛋白具有更強的活性，不是隨便哪個位點或者那種形式突變都可以的，如EGFR的19del、L858R這些位點，只有這些位點的特點突變形式才能造成EGFR蛋白特定的構象改變，蛋白持續(xù)激活，所以針對這些特定的突變位點開發(fā)靶向藥物稍微容易些。

　　第二種基因是抑癌基因，如TP53、BRAC1或BRAC2、PTEN、RB1和APC等，它們負責調控腫瘤細胞的增殖，就像是汽車的剎車一樣。需要注意的是抑癌基因的突變是比較隨機的，基因的任何位置、不管發(fā)生任何形式的突變，只要這個突變導致該基因失去功能，或者功能降低，都可能影響到腫瘤的發(fā)生。這就導致針對某個抑癌基因開發(fā)直接的靶向藥物非常困難。比如一個提前終止導致的抑癌基因突變，已經(jīng)沒有了這個基因翻譯的功能蛋白了，還能使用什么藥物去阻斷，現(xiàn)在更多的是在信號通路的上下游想辦法，找相應的藥物靶點。

　　2.TP53基因的突變情況

　　TP53是一個抑癌基因，很多患者的基因檢測報告發(fā)現(xiàn)有該基因的突變。該基因的錯義突變、插入或缺失造成的失活突變非常常見。但是如上面所述，TP53的基因突變形式、突變的位點非常復雜，也非常多樣性，不大可能完全一致，錯義突變更多的降低TP53基因的功能，而無義突變則可能把TP53基因完整地廢掉了。原則上TP53的基因突變可以發(fā)生在任何地方，因為只要是突變導致P53蛋白失去了功能即可，如下圖2所示。臨床研究證實腫瘤中95.1%的TP53點突變主要發(fā)生在高度保守的175、245、248、249、273和282位點，圖2的外顯子測序檢測到的突變分別非常零散，但可能很多突變對腫瘤的發(fā)生沒有太大影響。

　　TP53基因可以在多個腫瘤類型里發(fā)生，不同腫瘤類型中TP53基因的突變頻率不同，最高的是子宮癌肉瘤，肺腺癌居中也達到了60%多（見圖3）。TP53基因在約90%的小細胞肺癌（SCLC）和約50%的非小細胞肺癌（NSCLC）中發(fā)生改變。大部分（70%-80%）突變是錯義點突變，絕大多數(shù)影響了DNA結合結構域（5-8號外顯子），偶見純合型缺失。肺癌中TP53突變與吸煙有關，與非吸煙的肺癌患者相比，常在吸煙的肺癌患者中發(fā)現(xiàn)由煙草致癌物質導致的G-T的顛換。當在突變或缺失的P53的肺癌細胞中重新表達野生型的P53時，腫瘤細胞走向凋亡，臨床試驗證實了P53基因治療的抗腫瘤活性、可行性和安全性。

　　一項涵蓋12個腫瘤類型，共計3281例腫瘤的檢測發(fā)現(xiàn)，TP53的平均突變頻率約為42%，所以很多基因檢測報告測出來TP53突變是正常的，因為這個基因突變頻率確實很高。而且研究者已經(jīng)證實，該基因如果發(fā)生突變，腫瘤往往更具侵襲性，預后較差。雖然血液腫瘤里TP53突變突變頻率較低（5%-15%），但是該基因突變與臨床結果相關度最高，TP53基因突變導致異常核型，較差的預后。也有研究報道，如果晚期卵巢漿液性腺癌患者發(fā)生TP53突變，則對化療產(chǎn)生抗性。如果存在TP53基因的失活突變，則頭頸部鱗狀細胞癌的患者進行手術治療的預后較差。與此相反，如果是非小細胞肺癌（NSCLC）存在TP53基因的非失活突變，則生存期較短。癌度需要提醒大家著重注意的是，這些TP53基因突變和預后的研究都是關聯(lián)性分析研究，其實沒有探索清楚里面的機制，權作參考。

　　3.針對TP53基因突變的藥物

　　目前，美國FDA沒有批準任何針對TP53的靶向藥物，針對TP53突變的基因療法、靶向腫瘤疫苗和抗癌藥物正處于臨床試驗早期，這些藥物包含APR-246（PRIMA-1MET）、MK-1775、ALT-801、Kevetrin。也有研究攜帶TP53突變的癌細胞對AuroraA激酶抑制劑Alisertib敏感，該藥用于治療非小細胞肺癌的研究正處于臨床II期研究當中。另外，研究表明TP53基因突變可能會影響放射治療的效果。在腫瘤細胞里導入野生型的TP53基因，重建P53蛋白功能，有助于增加腫瘤對傳統(tǒng)放射治療、化療的敏感性，這也比較好理解，傳統(tǒng)治療破壞DNA，但是DNA損傷的癌細胞會被P53蛋白阻斷，進入凋亡程序，如果P53蛋白失活了，癌細胞就失去了一個檢查點，或者這也可能是為何這么多腫瘤都存在TP53的突變，部分也是一種腫瘤在進化上的選擇。針對TP53的藥物作用機理主要有以下幾種;

　　第一：突變P53蛋白功能再激活，如APR-246（PRIMA-1MET）可以使突變型P53蛋白重新折疊為和野生型P53蛋白相同的構象，有效激活下游信號分子。另外PRIMA-1還可誘導HSP90的表達，HSP90和突變型的P53蛋白形成復合物，具有與野生型P53類似的轉錄激活功能。也有研究表明，PRIMA-1還可以增加腫瘤細胞對藥物的敏感性。需要注意的是PRIMA-1主要是針對TP53基因的點突變，如果是截斷突變就不適合這類藥物。

　　第二：特異性阻斷MDM2/MDM4與P53的相互作用，人體內的P53蛋白活性是被負調控的，MDM2/MDM4就是這樣的負調控蛋白，也有藥物研發(fā)的思路是開發(fā)針對MDM2/MDM4的抑制劑，將P53蛋白的功能給釋放出來。臨床研究表明Nutlins-3單獨使用，或與化療聯(lián)用可有較好的臨床效果。類似的藥物還有MI-63、Kevetrin等。

　　其他的治療措施包含野生型TP53基因導入的基因治療（下面有詳述），以及利用TP53基因的突變，進行協(xié)同致死療法。所謂的協(xié)同致死是既然TP53這么重要的基因在腫瘤細胞里失活了，那么就干脆再敲掉一個關鍵的基因，導致腫瘤細胞凋亡。這個與卵巢癌的靶向藥物奧拉帕尼思路是一樣的。

　　以上的靶向藥物僅限于參考，但是需要明確的是，目前TP53基因突變確實是沒有靶向藥物，即便是臨床藥物，也是針對不同的位點。如APR-246是針對TP53基因的三個熱點突變R273、R175和R248，如果是一個失活突變，或者不是這三個位點，那么選擇參加這種藥物的臨床試驗收益可能會打折扣。當然MK-1775這個藥物是這對TP53基因失活突變的。對于這些藥物，我們一起期待它們的臨床試驗結果，及早上市。

　　4.正常TP53基因進行基因治療

　　大部分腫瘤里TP53基因失去了功能，不管是這個基因是點突變，還是失活突變。因此一個美好的、很容易想到的理想就是把正常的TP53基因導入腫瘤細胞，讓腫瘤細胞重新表達一個正常的P53蛋白，這樣可以促進細胞周期停滯，把那些攜帶大量變異的腫瘤細胞給阻滯在某個細胞周期，腫瘤細胞凋亡。不過需要著重注意的是導入TP53基因的載體不能是逆轉錄病毒，該類病毒只能感染分裂復制的細胞，且會整合入宿主基因組引起惡性轉化。目前較為成熟的基因治療載體是腺病毒載體，其不整合如宿主基因組，可感染分裂期和靜止期細胞。大量的研究表明腺病毒介導的TP53基因感染腫瘤細胞后，沒有明顯的副作用，但是治療效率低，一項I期臨床試驗中，28例非小細胞肺癌患者接受治療，50%的患者有TP53基因表達升高和腫瘤細胞發(fā)生凋亡，但是僅有兩例發(fā)生腫瘤消退現(xiàn)象。

　　世界首個基因治療藥物“重組腺病毒—p53抗癌注射液（今又生）”是2003年獲批的。但目前知曉今又生的醫(yī)生也并不多。一個藥品要想獲得臨床醫(yī)學的認可，必須基于很多的、連續(xù)的臨床試驗數(shù)據(jù)，我們看到很多跨國藥企的靶向藥物，不斷地進行相關的臨床試驗，產(chǎn)生一系列的數(shù)據(jù)，而這恰恰是該藥所欠缺的，該藥所屬公司的內部纏斗可能會是一個原因，錢和注意力都被用來打官司去了。

　　北京大學腫瘤醫(yī)院張珊文教授對該藥評論是：首先，藥廠說明書將“今又生”定義為廣譜抗癌藥物，但從臨床上看，今又生不能單獨用藥起作用，而是和傳統(tǒng)放化療結合來用，這個上面我們也闡釋過了。其次，很多內科大夫習慣與靜脈注射，由于今又生是一種腺病毒制劑，引起的抗原和抗體反應使得藥物沒到腫瘤病灶就被人體免疫消滅了。應該是將藥物直接注射到腫瘤內，如瘤內注射、或經(jīng)肝動脈泵注射或腹腔灌注。張珊文教授的研究表明，42名鼻咽癌患者聯(lián)合使用P53基因藥物和傳統(tǒng)放療。相比40名單獨使用放療的對照組?；颊叩?年生存率提高了7.5%（見下圖，詳情可見第六篇參考文獻）。另外還有研究報道P53結合放療治療局部進展期宮頸癌，5年生存率比單獨放療提高了17.5%。在胰腺癌、癌性腹膜炎等也都有研究報道。

　　除了今又生這個藥物之外，還有一種靶向于突變P53基因的復制選擇性腺病毒Onyx-015，該病毒也稱為融瘤病毒。國內有類似于Onyx-015融瘤病毒H101進入了III期臨床。

　　關于基因治療，導入TP53基因我一直是持懷疑態(tài)度的，因為我一直懷疑導入一個正常TP53是否能恰當表達，而且腫瘤已經(jīng)發(fā)生且基因突變非常復雜，單獨恢復一個抑癌基因的功能似乎于事無補。但是寫任何東西必須客觀，而客觀的依據(jù)是文獻研究數(shù)據(jù)。以及基于科學發(fā)現(xiàn)所能想到的生物學邏輯。所以現(xiàn)在的理解是如果將病毒載體直接導入腫瘤病灶，在恰當?shù)臅r間配合傳統(tǒng)放療、化療是應該可以起到一定效果的，確實也有文獻和數(shù)據(jù)支持。但是單獨靠靜脈注射這種攜帶正常TP53基因的人工改造病毒去治療，是不靠譜的。原因請如上面所闡述。如您有疑問及其他見解歡迎在本文下面回復，我們再進行探討。

　　5.誘發(fā)TP53基因突變的因素

　　假如TP53基因可比作人體的衛(wèi)士，那么就一定多加注意不能讓其突變，或者說減少刺激其突變的因素。這其實也就是一種防癌和預防。有研究表明，一些環(huán)境和飲食等會直接導致TP53基因的突變：

　　1、食物中的黃曲霉素B1，所以一定要注意不要使用發(fā)霉的食物，這些食物里可能都有黃曲霉素。

　　2、乙型肝炎病毒感染，這會導致肝細胞癌，其中也涉及到TP53的變化。

　　3、非黑色素瘤皮膚癌的TP53基因突變與太陽的紫外線接觸有關。

　　4、吸煙可引起TP53突變，與肺癌的發(fā)生相關。