腹水是肝硬化的主要并發(fā)癥之一，也是肝硬化患者住院的主要原因。肝硬化患者發(fā)生體液潴留是其疾病發(fā)展史上的一個重要標(biāo)志。2006年普蘭納斯（Planas）等的研究顯示：發(fā)生腹水后患者1年死亡率達(dá)15%，5年死亡率達(dá)44%，故預(yù)防和控制腹水的發(fā)生和發(fā)展是改善肝硬化患者預(yù)后的關(guān)鍵。

目前的腹水治療

目前腹水治療的手段尚不充分?！睹绹扇烁斡不顾改?012年更新版》給腹水患者推薦了三線治療，但仔細(xì)看這些推薦，大都是“停用”，其推薦用于治療腹水的藥物只有螺內(nèi)酯和呋塞米，聯(lián)合使用，每天一次。歐洲關(guān)于腹水治療的最新指南依舊是2010年版的《肝硬化腹水、自發(fā)性腹膜炎和肝腎綜合征臨床實(shí)踐指南》，歐洲指南對于腹水治療的建議與美國指南類似，主要區(qū)別之一是：對于新發(fā)腹水患者歐洲指南建議單用螺內(nèi)酯，只有螺內(nèi)酯加到最高劑量（400mg/d）無效時才加用呋塞米，腹水治療無效的判斷標(biāo)準(zhǔn)是：每周體重下降小于2kg。歐洲指南用了篇幅專門闡述了單用和聯(lián)用的爭論。雖然呋塞米是強(qiáng)利尿劑，但是對于腹水患者，螺內(nèi)酯更有效，因?yàn)楦顾a(chǎn)生的主要原因是醛固酮分泌增加，使用醛固酮受體拮抗劑是合理選擇。同時歐洲指南認(rèn)為醛固酮的作用很緩慢，故醛固酮拮抗劑螺內(nèi)酯的劑量應(yīng)每7天調(diào)整一次。在中國，像筆者醫(yī)院碰到的腹水患者往往不是新發(fā)的，合并用藥的機(jī)會更多些。

藥物劑量主要根據(jù)患者的體重下降程度來調(diào)節(jié)。如果患者沒有肢體水腫，體重下降不要超過0.5kg/d；如果患者有肢體水腫，體重下降不超過1kg/d。不要隨意增加利尿劑的劑量，因?yàn)槟壳笆褂玫倪@些利尿劑會導(dǎo)致一系列的并發(fā)癥，如：腎衰、肝性腦病、電解質(zhì)紊亂（低鉀、高鉀、低鈉）、男性乳房發(fā)育、肌肉痙攣等。況且目前的治療對于腹水伴有低鈉（接近50%發(fā)生率）基本束手無策，只會使低鈉血癥更嚴(yán)重。

腹水發(fā)生機(jī)制

肝硬化患者腹水往往與其他合并癥如低鈉血癥和腎功能損傷等合并存在且相互關(guān)聯(lián)及連續(xù)發(fā)展。這些并發(fā)癥有共同的病理基礎(chǔ)，肝硬化→門脈高壓→內(nèi)臟動脈擴(kuò)張→有效動脈血容量不足→激活血管收縮系統(tǒng)包括腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RASS）、交感神經(jīng)系統(tǒng)以及血管加壓素（抗利尿激素系統(tǒng)）。這些系統(tǒng)激活最終導(dǎo)致腹水、低鈉血癥和肝腎綜合征。弗羅倫斯·王（FlorenceWong）將肝硬化的自然進(jìn)程做了一個很好的圖示解釋。在肝硬化發(fā)展進(jìn)程中，有兩個重要事件，一是腹水的發(fā)生，標(biāo)志著患者從代償進(jìn)入失代償；另一個是低鈉血癥。肝硬化低鈉血癥是預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測因素，低鈉程度隨肝硬化進(jìn)展而發(fā)生和加重。頑固性腹水患者往往伴有低鈉血癥，而肝腎綜合征患者血鈉水平多半已經(jīng)很低了。

在這一病理發(fā)展過程中，血管加壓素起重要作用。血管加壓素又名精氨酸血管加壓素（AVP）或抗利尿激素（ADH），是唯一主要影響水代謝的激素。肝硬化時，血管加壓素分泌增加；其作用受體有3種，分布于腎臟集合管Ⅱ型受體主要負(fù)責(zé)水代謝。當(dāng)血管加壓素與腎臟集合管細(xì)胞基底膜上的V2受體結(jié)合后，可激活水通道蛋白（APQ2）增加水，特別是自由水的重吸收，可導(dǎo)致血容量增加和稀釋性低鈉血癥。雖然血管加壓素主要調(diào)節(jié)水代謝，但對鈉并非沒有作用。當(dāng)血管加壓素與集合管V2受體結(jié)合后，同時也激活了表皮鈉通道，促進(jìn)鈉的重吸收。

既然血管加壓素在肝硬化腹水形成中有重要作用，那么選擇血管加壓素受體拮抗劑治療腹水應(yīng)該是一種合理選擇。目前這類產(chǎn)品我國只有托伐普坦，下文詳細(xì)探討托伐普坦對肝硬化腹水的作用。

全新血管加壓素受體拮抗劑托伐普坦作用機(jī)制及優(yōu)勢

托伐普坦與目前使用的利尿劑作用機(jī)制完全不同。目前的利尿劑排水均依賴于排鈉，也稱為排鈉利尿劑；而托伐普坦排水利尿作用不依賴于電解質(zhì)的排出，也稱為排水利尿劑，故托伐普坦不會導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂。托伐普坦的排鈉作用與基線血鈉值相關(guān)，當(dāng)血鈉低于132mEq/L時，排鈉不明顯；而基礎(chǔ)血鈉高于132mEq/L時，排鈉作用顯著。

袢利尿劑如呋塞米在近曲小管需要有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（OAT-1，OAT-4）從血管面分泌到管腔面，然后隨濾過液一同轉(zhuǎn)運(yùn)至亨利氏袢升支粗段發(fā)揮作用，故影響呋塞米的因素很多，如：低蛋白血癥、腎血流量下降以及一些藥物等。而V2受體主要分布在腎臟集合管的血管面，托伐普坦受影響的因素就少一些，在低蛋白血癥、腎功能不佳時仍然可以發(fā)揮良好作用。

托伐普坦在微循環(huán)水平也有很大優(yōu)勢。托伐普坦更多排出自由水，水排出去后血漿滲透壓增高，同時血管內(nèi)的靜水壓力降低，二者合力可使血管外溶液向血管內(nèi)移動，這樣可既有利于消除器官充血，同時維持血管內(nèi)容量和血流，不激活神經(jīng)激素。對于血壓偏低（收縮壓＜105mmHg、＞90mmHg）的患者，托伐普坦依然有效，而且不會降低血壓。

托伐普坦肝硬化腹水的主要臨床證據(jù)

托伐普坦肝硬化Ⅲ期數(shù)據(jù)顯示：對于傳統(tǒng)利尿劑（醛固酮+呋塞米）治療效果不佳的肝硬化腹水患者，加用托伐普坦7.5mg/d，患者體重進(jìn)一步下降、腹水量減少、水腫改善。該研究患者的基礎(chǔ)血鈉值都正常[傳統(tǒng)治療組（135.7±4.1）mEq/L，托伐普坦組（135.3±4.5）mEq/L]，傳統(tǒng)治療組在治療過程中，血鈉顯著下降（P=0，006），這提示，目前的傳統(tǒng)治療會引發(fā)及加重低鈉，而肝硬化低鈉是預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測因素。托伐普坦組血鈉較基線顯著增高（P=0.0002），但是并沒有高鈉血癥發(fā)生，這提示，肝硬化腹水加用托伐普坦能防止低鈉血癥的發(fā)生。對于已經(jīng)發(fā)生低鈉血癥的肝硬化腹水，托伐普坦的優(yōu)勢更明顯，不僅能有效糾正低鈉，而且能減輕低鈉導(dǎo)致的腦水腫、改善認(rèn)知、提高生活質(zhì)量。

目前托伐普坦治療肝硬化腹水方面的臨床實(shí)踐最長達(dá)6個月。該研究顯示，6個月后仍然維持比服藥前低的體重，不影響肝腎功能和電解質(zhì)，也沒有高鈉血癥發(fā)生。生物電阻抗分析儀測定證明減去的體重主要為細(xì)胞外水分。

托伐普坦觀察性研究顯示：對于伴有肝癌和肝腎綜合征的肝硬化腹水患者，托伐普坦仍然有很好的療效；與腹腔穿刺治療相比，托伐普坦治療肝腹水可顯著減少腹腔穿刺、住院等額外治療事件（P=0.01）。

安全性數(shù)據(jù)

托伐普坦臨床應(yīng)用安全性良好，口渴和尿頻是其主要不良反應(yīng)，其余不良反應(yīng)與安慰劑相比無明顯差異。托伐普坦在多囊腎臨床試驗(yàn)（劑量60~120mg/d，持續(xù)3年）中顯示有肝損傷風(fēng)險，故令人擔(dān)心其在肝硬化患者中的安全性問題。然而最新的分析結(jié)果顯示，托伐普坦肝損傷是疾病特異性的，目前只發(fā)生在多囊腎患者身上，其他患者包括肝硬化、心衰和低鈉血癥患者使用托伐普坦后沒有發(fā)生肝損傷的傾向。

小結(jié)

預(yù)防和控制腹水的發(fā)生和發(fā)展是改善肝硬化患者預(yù)后的關(guān)鍵，藥物在腹水治療中起主要核心作用。目前美國和歐洲指南推薦用于治療腹水的藥物主要是醛固酮受體拮抗劑如螺內(nèi)酯和袢利尿劑如呋塞米，在腹水治療中螺內(nèi)酯的作用優(yōu)先于呋塞米。

全新血管加壓素受體拮抗劑托伐普坦是一種新型排水利尿劑，能進(jìn)一步減少肝硬化患者的腹水量并改善相關(guān)水腫狀況，對于血漿白蛋白低、伴有肝腎綜合征和肝癌的患者仍然有效。對于低鈉血癥患者，托伐普坦能有效糾正血鈉，并減輕肝硬化低鈉所致腦水腫，繼而改善患者認(rèn)知、提高生活質(zhì)量；對于血鈉正?；颊?，托伐普坦并不導(dǎo)致高鈉血癥。與腹腔穿刺相比，托伐普坦減少事件發(fā)生率；與傳統(tǒng)利尿劑相比，托伐普坦不導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂、腎功能損傷和神經(jīng)激素激活?？傊湍壳皵?shù)據(jù)來看，托伐普坦對于腹水患者是一種新的有效安全的治療選擇。

點(diǎn)評

臨床上，肝硬化腹水特別是伴低鈉血癥的腹水治療非常棘手，托伐普坦是新上市的V2受體拮抗劑，也是目前中國上市的唯一此類藥物。我們參與了其上市前和上市后的臨床研究，其療效肯定。希望在臨床實(shí)踐中積累更多的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)。

這兩年肝炎領(lǐng)域的新藥還是挺多的，但是腹水治療領(lǐng)域很久沒有新藥問世，很高興現(xiàn)在有一個全新、不同機(jī)制的產(chǎn)品問世。我們醫(yī)院參與了其低鈉血癥以及肝硬化水腫臨床試驗(yàn)，對于低鈉和血鈉正常的肝硬化腹水，都有很好的療效和安全性。目前來看，螺內(nèi)酯、呋塞米和托伐普坦這三種產(chǎn)品機(jī)制完全不同，彼此有互補(bǔ)作用，我們要在臨床實(shí)踐中探索最佳應(yīng)用策略。