腎臟疾病與腎臟缺氧，到底孰因孰果？

　　近日，澳大利亞墨爾本莫納什大學(xué)的ConnieP.C.Ow和JenniferP.Ngo研究團隊指出：組織缺氧是慢性腎臟病和急性腎損傷病理生理過程中的重要因素，可加重腎小管損傷、腎臟缺血和纖維化，從而形成惡性循環(huán)。

　　兩者之間到底誰是因果，應(yīng)從以下6個方面分析：

　　腎臟疾病總是與組織缺氧有關(guān)嗎？

　　腎臟缺氧是慢性腎臟病常見但不普遍的特征，不管其病因如何，有證據(jù)表明間質(zhì)纖維化、微血管功能障礙是CKD的特征。此外，腎臟缺氧（尤其是髓質(zhì)），是AKI的共同特征。然而，在AKI和CKD中，缺氧的存在并不一定表明它具有病理生理學(xué)作用。而且，組織缺氧的評估方法一直存在局限性，因此，部分研究結(jié)果與真實的人體內(nèi)環(huán)境存在失真。

　　組織缺氧能否通過信號通路導(dǎo)致組織損傷和功能障礙嗎？

　　研究發(fā)現(xiàn)，多種腎臟疾病存在HIFs的上調(diào)，而HIFs可與多個細胞信號通路核心蛋白存在相關(guān)性，如：EPO、VEGF、TGF-β、ET-1、MMP、NOS2和Bcl-2。因此，HIF對細胞活性的影響較為復(fù)雜。缺氧條件下，HIF活化誘導(dǎo)的下游基因激活利弊皆有，有學(xué)者提出，通過調(diào)控HIF-1可能是腎臟疾病治療靶點。但是，這種方法的效果取決于疾病過程中進行干預(yù)的時間，腎臟疾病的特定病理學(xué)特征。

　　組織缺氧是否可導(dǎo)致腎臟疾病？

　　關(guān)于這個問題的現(xiàn)有證據(jù)較少。Friederich-Persson等人使用線粒體解偶聯(lián)劑和甲狀腺激素三碘甲狀腺原氨酸，通過增加腎氧耗量來誘導(dǎo)組織缺氧，不依賴于腎小管的負荷。研究顯示：該模型中的組織缺氧與蛋白尿有關(guān)。另外，他們發(fā)現(xiàn)腎組織即使在沒有混雜糖尿病、高血壓、氧化應(yīng)激或腎小管損傷的情況下，線粒體解偶聯(lián)劑治療缺氧也與腎病有關(guān)。因此，在CKD中，慢性組織缺氧本身可能會驅(qū)動組織損傷，而不依賴于傳統(tǒng)的危險因素。由于大多數(shù)誘導(dǎo)腎病的實驗方法不可避免地誘發(fā)組織缺氧。同時，CKD通常伴有貧血。貧血反過來又減少了腎臟的氧氣輸送，促進腎組織缺氧，然而，通過促紅細胞生成素治療糾正貧血并未延緩CKD進展。因此，難以確定組織缺氧是腎臟疾病的一個原因還是后果，或者兩者兼而有之。

　　組織缺氧會先表現(xiàn)在病理方面嗎？

　　目前，還沒有關(guān)于組織缺氧發(fā)作、早期腎損傷標志物上調(diào)時間點之間的相關(guān)性報道。由于大多數(shù)評估腎臟疾病動物模型中組織氧合的方法具有高度侵入性，腎組織氧合通常僅在單個時間點評估，僅提供疾病自然進展的“快照”。進一步探索新的研究方法，可以更準確詳細的監(jiān)測缺氧、腎臟疾病相關(guān)分子、疾病誘因、腎臟損傷和功能障礙之間的信息，顯得尤為重要。

　　組織缺氧能否與病理共同定位？

　　探索組織缺氧和組織損傷之間的空間，可以更好理解組織缺氧在腎損傷和功能障礙中的作用，Pimonidazole是一種2-硝基咪唑，在體內(nèi)給藥，可在氧張力小于10mmHg的組織中形成復(fù)合物，最后通過免疫組織化學(xué)檢測。但這種方法不利于量化組織缺氧的嚴重程度。另外，在含氧量正常的情況下，一些硝基還原酶的上調(diào)也可能導(dǎo)致吡莫硝胺加合物的沉積。此外，檢測腎皮質(zhì)缺氧的方法相當有限，因為組織PO2低于10mmHg后，可能很少存活。盡管哌替啶加合物免疫組織化學(xué)存在局限性，仍然是目前唯一可用的腎臟細胞缺氧的直接標志物。

　　預(yù)防組織缺氧能預(yù)防腎臟疾病嗎？

　　目前可有效治療組織缺氧的方法較少。一種提議的療法是常壓或高壓氧，增加腎氧供應(yīng)。常壓高氧治療在失血性休克大鼠模型中可減少腎小管損傷并消除細胞缺氧，但加劇了腎臟氧化應(yīng)激。高壓氧應(yīng)用于敗血癥的大鼠模型中，顯著減少腎小管和腎小球的損傷，但沒有導(dǎo)致氧化應(yīng)激。但是，目前研究結(jié)果是在動物模型中獲得，不一定反映人類腎臟疾病。