牙周炎是由菌斑生物膜引起的牙周組織感染，全世界近90%的人口受到牙周炎的影響。腦卒中是多種腦血管疾病的嚴(yán)重表現(xiàn)形式，具有極高的致殘率和較高的致死率，是當(dāng)今世界危害人類生命健康最主要的疾病之一。自從20世紀(jì)80年代，學(xué)者們即已開(kāi)展了大量流行病學(xué)調(diào)查以探求牙周病與腦卒中的關(guān)系。然而，由于實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和技術(shù)手段的差異，二者的確切關(guān)系在學(xué)術(shù)界仍然存在著不同觀點(diǎn)。

　　1.腦卒中及其危險(xiǎn)因素

　　腦卒中（Stroke）又名腦血管意外，是一種腦血管循環(huán)障礙性疾病，發(fā)病突然并嚴(yán)重危害人類健康和生命安全。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全國(guó)每年腦卒中新發(fā)病例在１５０萬(wàn)人以上，且呈逐年上升的趨勢(shì)。腦卒中主要分為兩型，分別是缺血性腦卒中和出血性腦卒中。其中，缺血性腦卒中是腦動(dòng)脈血栓形成或血栓栓塞，使腦組織缺血壞死或灌注失效所致。當(dāng)腦血管破裂，血液滲透進(jìn)入周圍腦組織同樣可以引起腦卒中，即出血性腦卒中。研究表明，高血壓、心房纖顫、冠心病、糖尿病、吸煙、飲酒、高鹽及低鉀攝入、缺乏體育活動(dòng)、肥胖、高膽固醇血癥等均是腦卒中的重要危險(xiǎn)因素。

　　２.牙周炎與腦卒中相關(guān)性研究現(xiàn)狀

　　二十年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者一直試圖為牙周炎對(duì)腦卒中的促進(jìn)作用、危害程度等提供理論依據(jù)，下面就近年來(lái)有關(guān)牙周炎與腦卒中相關(guān)性研究的最新進(jìn)展綜述如下。

　　２．１牙周炎與缺血性腦卒中從最近３項(xiàng)縱向研究［２～４］和４項(xiàng)病例－對(duì)照研究可以看出［５～８］，牙周炎與缺血性腦卒中存在相關(guān)性。Joshipura等通過(guò)對(duì)衛(wèi)生專業(yè)人員追蹤研究（HealthProfessionalsFollow-upStudy，HPFS）的結(jié)果進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，基線牙周病史與缺血性腦卒中相關(guān)。由于牙周炎是牙齒缺失的主要原因之一，因此在流行病學(xué)調(diào)查中，常將牙齒缺失與牙周炎一并考慮以減少誤差。此研究中同時(shí)發(fā)現(xiàn)基線牙數(shù)≤２４受試者比≥２５者腦卒中患病率更高。

　　WuT等和LeeHJ等分別分析了美國(guó)第１次和第３次全國(guó)健康和營(yíng)養(yǎng)檢查（NationalHealthandNutritionExaminationSurvey，NHANES）的結(jié)果。前者發(fā)現(xiàn)，牙周炎是腦血管意外，特別是非出血性腦卒中顯著的危險(xiǎn)因子。與無(wú)牙周病者相比，牙齦炎、牙周炎和無(wú)牙頜發(fā)生非出血性腦卒中的相對(duì)危險(xiǎn)度分別是１．２４、２．１１和１．４１；而LeeHJ等發(fā)現(xiàn)，在僅僅調(diào)整了年齡和抽煙因素的多因素Logistic回歸分析中，牙齒完全缺失者或有明顯附著喪失的部分缺牙者腦卒中病史明顯多于無(wú)明顯附著喪失有牙者。但在進(jìn)一步調(diào)整了盡可能多的重要影響因子后，并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)牙周健康狀況與腦卒中存在有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的關(guān)系?？梢钥闯觯乐懿∨c腦卒中存在聯(lián)系，但牙周炎是否為腦卒中獨(dú)立危險(xiǎn)因子還不明確。

　　以上縱向研究均采用的是自我報(bào)告的方式獲取牙周健康信息，不可避免的造成對(duì)牙周病的錯(cuò)誤判定。而在另外四項(xiàng)病例－對(duì)照研究中，受試者均接受了完善的牙科臨床和／或影像學(xué)檢查。四項(xiàng)研究均顯示牙周炎及其引起的牙齒缺失與缺血性腦卒中存在更為緊密的關(guān)系。DrferＣＥ等對(duì)３０３例缺血性腦卒中或暫時(shí)性腦缺血發(fā)作患者和３００名對(duì)照組進(jìn)行病例對(duì)照研究，在調(diào)整了年齡、性別、牙數(shù)、血管危險(xiǎn)因子和疾病、社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況和生活方式等因子后發(fā)現(xiàn)，平均附著喪失＞６ｍｍ的牙周病患者發(fā)生腦缺血危險(xiǎn)性是非牙周病組的７．４倍。GrauAJ等［６］在DrferCE分組基礎(chǔ)上增設(shè)了１６８名非血管性和非炎癥性神經(jīng)系統(tǒng)疾病醫(yī)院對(duì)照組，結(jié)果顯示，重度牙周炎患者發(fā)生腦血管栓塞的危險(xiǎn)性比輕度牙周炎和牙周健康者高４．３倍；重度牙周炎作為一種危險(xiǎn)因子在年輕者、男性較為明顯。此外，SimSJ等在報(bào)道了牙周炎與非致命性缺血性腦卒中相關(guān)（ＯＲ值5.7）的同時(shí)，還發(fā)現(xiàn)年齡低于６０歲和血壓正常者中這一相關(guān)性更加密切。這可能是由于牙周炎在腦卒中發(fā)病過(guò)程中所發(fā)揮的危險(xiǎn)因子作用存在年齡和性別差異。一項(xiàng)來(lái)自ShirotaniT等的研究同樣發(fā)現(xiàn)，在各年齡組中４０～６５歲年齡組腦缺血患者牙齒數(shù)目明顯少于腦出血組和對(duì)照組。

　?。玻惭乐苎着c出血性腦卒中與缺血性腦卒中相比，出血性腦卒中發(fā)病率相對(duì)較低，且發(fā)病機(jī)制完全不同。近年來(lái)有關(guān)牙周炎與出血性腦卒中相關(guān)性的研究較少，且備受爭(zhēng)議。

　　為了弄清牙周炎與出血性腦卒中的關(guān)系，并鑒別出存在此關(guān)系的危險(xiǎn)人群，KimHD等選擇165例出血性腦卒中患者和214名非腦卒中正常對(duì)照組進(jìn)行病例對(duì)照分析。所有受試者均接受完善的臨床牙周檢查，并通過(guò)結(jié)構(gòu)式問(wèn)卷調(diào)查方式，獲取社會(huì)人口因素、行為因素、全身健康及其家族史等方面的信息。在調(diào)整年齡、性別、收入、教育、高血壓、糖尿病、身體質(zhì)量指數(shù)、心臟疾病、家族性高血壓病史、家族糖尿病史、家族性心臟病史、抽煙、飲酒等因素后，對(duì)牙周炎與出血性腦卒中的關(guān)系進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，附著喪失≥６ｍｍ的牙周炎與出血性腦卒中顯著相關(guān)（ＯＲ值２．５）；這種相關(guān)性在男性、低收入、肥胖和非糖尿病患者更加明顯。SimSJ等在牙周炎與非致命性腦卒中相關(guān)性研究中，同樣也發(fā)現(xiàn)牙周炎與非致命性出血性腦卒中相關(guān)（ＯＲ值２．４）。

　?。玻逞乐苤虏【c腦卒中牙周炎是一種細(xì)菌感染性疾病，具有牙周致病潛力的細(xì)菌主要是一些G-菌，特別是伴放線放線桿菌（Ａａ）和牙齦卟啉單胞菌（Ｐｇ）。芬蘭學(xué)者PussinenPJ等對(duì)參加流動(dòng)性臨床健康調(diào)查（MobileClinicHealthSurvey）的６９５０名４５～６４歲的受試者進(jìn)行為期13年隨訪，在隨訪期內(nèi)共有173名受試者出現(xiàn)腦卒中發(fā)作。其中64名在基線時(shí)即已有腦卒中史，而另外109名為健康受試者。根據(jù)年齡、性別、地區(qū)、疾病狀態(tài)等分別對(duì)兩者設(shè)置非腦卒中對(duì)照組，并用多血清型酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)抗Ａａ和Ｐｇ的血清抗體水平。發(fā)現(xiàn)，基線無(wú)腦卒史的受試者抗Ａａ血清ＩｇＡ陽(yáng)性者發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)是其陰性者的１．６倍?；€有腦卒中史的受試者抗Ｐｇ血清ＩｇＡ陽(yáng)性者發(fā)生復(fù)發(fā)性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)是其陰性者的２．６倍。本研究中病例數(shù)偏少，無(wú)法觀測(cè)到這種相關(guān)性是否存在性別差異。３年后，ＰｕｓｓｉｎｅｎＰＪ等進(jìn)一步根據(jù)芬蘭東部心血管疾病危險(xiǎn)因素調(diào)查結(jié)果將腦卒中病例數(shù)擴(kuò)大到４７０例。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，抗Ｐｇ血清ＩｇＡ陽(yáng)性男性和血清ＩｇＧ陽(yáng)性女性發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)分別是其陰性者的１．６倍和２．３倍［１１］。男性和女性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的Ｉｇ種類不同，顯示了受試者牙周狀態(tài)的特點(diǎn)。ＩｇＡ半衰期短，僅僅在疾病活躍期升高；而ＩｇＧ的半衰期相對(duì)較長(zhǎng)，并不能顯示疾病狀態(tài)而僅僅是牙周炎的持續(xù)或復(fù)發(fā)。

　　３.牙周炎與腦卒中相互關(guān)系的機(jī)制探討

　　動(dòng)脈粥樣硬化是缺血性卒中發(fā)生和發(fā)展的直接原因，牙周炎可以通過(guò)誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣斑塊形成和影響斑塊穩(wěn)定性的方式對(duì)缺血性腦卒中產(chǎn)生影響。牙周致病菌進(jìn)入全身血液循環(huán)可刺激內(nèi)皮細(xì)胞釋放單核細(xì)胞趨化蛋白－１（monocychemoattractantprotein-1，MCP-1），調(diào)節(jié)單核細(xì)胞跨內(nèi)皮遷移，并使其在內(nèi)膜下分化為巨噬細(xì)胞。后者通過(guò)進(jìn)一步吞噬大量氧化型低密度脂蛋白形成泡沫細(xì)胞，泡沫細(xì)胞是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成所必不可少的。QiM等發(fā)現(xiàn)Pg可以增加巨噬細(xì)胞對(duì)低密度脂蛋白（LDL）的攝取，加速泡沫細(xì)胞的形成。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也表明，缺乏ＭＣＰ－１的小鼠有更少的粥樣硬化斑塊形成。此外，Pg中的熱休克蛋白Hsp60和

　　Hsp90可以與人相應(yīng)的Hsp發(fā)生交叉反應(yīng)。Ｔ細(xì)胞和抗體可以識(shí)別二者共有的抗原表位，而Ｔ細(xì)胞反應(yīng)可進(jìn)一步促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成。同時(shí)，牙周炎患者血清白介素-１β（interleukin１β，ＩＬ-１β）、白介素－６（interleukin６，IL-６）、腫瘤壞死因子－α（tumornecrosisfactor-alpha，TNF-α）等水平明顯增高，這些細(xì)胞因子不僅可使血管內(nèi)皮細(xì)胞表面促凝與抗凝失衡，還可促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞（vascularsmoothmusclecell，VSMC）增生，并能增加血管通透性，使血中膽固醇易于穿透內(nèi)膜而在管壁內(nèi)沉積。泡沫細(xì)胞、VSMC及各種基質(zhì)不斷加入初始斑塊，并反復(fù)進(jìn)行即可形成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。

　　動(dòng)脈粥樣硬化斑塊可分為穩(wěn)定性與不穩(wěn)定性２種，斑塊的不穩(wěn)定、易破裂及繼發(fā)血栓形成或栓塞是導(dǎo)致急性缺血性腦卒中發(fā)生的重要高危因素。Ｃ反應(yīng)蛋白（CRP）作為一種急性期反應(yīng)蛋白，在牙周炎患者血清中的含量明顯增高。

　　研究表明，CRP水平較高者其斑塊的穩(wěn)定性較差，發(fā)生缺血性腦卒中的幾率也明顯增加。組織學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，斑塊易破裂的纖維帽肩部含有大量巨噬細(xì)胞，而此處尚集中了大量的基質(zhì)金屬蛋白酶（matrixmetalloproteinases，MMP），它是一類Zn２＋依賴性內(nèi)肽酶，可降解多種胞外基質(zhì)成分，在斑塊不穩(wěn)定性中起重要作用。因此，推測(cè)這些細(xì)胞及其釋放的ＭＭＰ能夠?qū)е掳邏K結(jié)構(gòu)的破壞。對(duì)頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)標(biāo)本進(jìn)行活檢可以發(fā)現(xiàn)粥樣斑塊內(nèi)牙周致病菌的存在，其中主要是Ｐｇ和Ａａ。大量研究證實(shí)Pg及其主要毒力因子脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）均可以誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶，從而促進(jìn)斑塊破裂。此外，部分基質(zhì)金屬蛋白酶尚可破壞腦血管基底膜的完整性，導(dǎo)致嚴(yán)重的血腦屏障損傷，從而在腦出血的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

　?。?結(jié)束語(yǔ)

　　盡管國(guó)內(nèi)外學(xué)者一致認(rèn)為牙周炎與腦卒中存在著廣泛的相關(guān)性，然而牙周炎是否為腦卒中獨(dú)立危險(xiǎn)因子仍然存在爭(zhēng)議。目前，有關(guān)牙周炎與腦卒中相關(guān)性存在２種解釋：１）二者共同促進(jìn)因素長(zhǎng)期作用于患者，在促進(jìn)患者牙周破壞的同時(shí)，誘導(dǎo)腦卒中的發(fā)生。２）牙周炎患者由于長(zhǎng)期處于慢性感染狀態(tài)，增加了機(jī)體發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)。在探究二者關(guān)系的過(guò)程中不可能排除所有共同影響因素，加之機(jī)制探討還比較膚淺。因此，二者確切的關(guān)系還缺乏足夠的證據(jù)。