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PAI-1與抑郁癥:來自動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究的新發(fā)現(xiàn)

摘要:為探索血清PAI-1能否作為抑郁癥的生物學(xué)標(biāo)記物,我們收集了17例未服用任何抗抑郁劑的抑郁癥患者,和17例與其在性別、年齡、教育年限上匹配良好的健康對(duì)照)(P<0.05)。

  抑郁癥是最常見的精神障礙之一,2014年《自然》雜志推出抑郁特刊指出,全球約有3.5億人患抑郁癥。作為最常見的致殘性疾病之一,世界衛(wèi)生組織(WHO)預(yù)測(cè)其在2030年將居于全球疾病負(fù)擔(dān)的首位。然而抑郁癥的病理機(jī)制尚不清楚。

  纖溶酶原激活抑制劑-1(PAI-1)近年來被發(fā)現(xiàn)在抑郁癥病理機(jī)制中有重要的作用。PAI-1在抑郁樣大鼠的腦內(nèi)表達(dá)升高。PAI-1基因(SERPINE1)的兩個(gè)等位基因突變位點(diǎn)(rs2227684-G和rs7242-T)在抑郁癥患者中比健康對(duì)照有更高的頻率。

  稍等片刻,PAI-1是何物?看名字好像和纖溶系統(tǒng)有關(guān)?它又是如何參與抑郁癥的呢?下面進(jìn)行一一解答。

  PAI-1是組織型纖溶酶原激活物(tPA)的主要抑制劑。已知tPA/纖溶酶裂解系統(tǒng)對(duì)血栓溶解有重要的作用,tPA通過將無活性的纖溶酶原裂解為有活性的纖溶酶,溶解纖維蛋白,進(jìn)而促進(jìn)血栓溶解。最近研究發(fā)現(xiàn),tPA/PAI-1系統(tǒng)與應(yīng)激反應(yīng)和抑郁癥關(guān)系密切。tPA敲除鼠呈現(xiàn)抑郁樣和焦慮樣表現(xiàn)。tPA/纖溶酶對(duì)前體腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(proBDNF)的裂解作用對(duì)海馬的長(zhǎng)時(shí)程可塑性是必須的。運(yùn)動(dòng)(具有抗抑郁作用)可增加tPA和成熟體腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(mBDNF)的水平。已知proBDNF在纖溶酶等的作用下裂解為成熟mBDNF,但proBDNF具有與mBDNF截然不同的生理功能:mBDNF會(huì)促進(jìn)突觸的生長(zhǎng)、維持神經(jīng)元生存;proBDNF主要抑制突觸的生長(zhǎng)和導(dǎo)致神經(jīng)元的凋亡。因此,PAI-1可能通過tPA/纖溶酶系統(tǒng)和proBDNF的裂解參與抑郁癥。然而,目前關(guān)于抑郁相關(guān)腦區(qū)中PAI-1水平是否受抗抑郁劑的調(diào)節(jié)以及PAI-1能否做為抑郁癥的生物學(xué)標(biāo)記物的研究極少。最近袁勇貴和張志珺教授課題組在ScientificReport上發(fā)表的文章從基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)到臨床研究探討了PAI-1在抑郁癥中的作用。

  在本研究中,使用慢性輕度不可預(yù)見性輕度刺激(CUMS)做為抑郁癥的動(dòng)物模型(圖1),我們檢測(cè)了大鼠抑郁相關(guān)腦區(qū)(內(nèi)側(cè)前額葉系統(tǒng))、腦脊液和血液中PAI-1在應(yīng)激狀態(tài)下和艾司西酞普蘭治療4周后的水平。此外,為探索血清PAI-1能否作為抑郁癥的生物學(xué)標(biāo)記物,我們收集了17例未服用任何抗抑郁劑的抑郁癥患者,和17例與其在性別、年齡、教育年限上匹配良好的健康對(duì)照)(P<0.05)。我們檢測(cè)了血清PAI-1在抗抑郁劑治療8周患者前后的表達(dá)情況。

  我們發(fā)現(xiàn)在應(yīng)激大鼠中,PAI-1在內(nèi)側(cè)前額葉回路的扣帶回1區(qū)(Cg1)(P<0.01)和前邊緣皮層(PrL)(P<0.01),海馬的齒狀回(DG)(P<0.01)和海馬角(CA3)(P<0.01)表達(dá)增加,且可被艾司西酞普蘭治療所逆轉(zhuǎn)(P<0.01)(圖2)。與正常組相比,應(yīng)激大鼠腦脊液中PA1-1表達(dá)增加(P<0.01),血清中PAI-1具有升高的趨勢(shì)(P=0.068)(圖3)。艾司西酞普蘭治療后血清中PAI-1水平明顯下降(P<0.01),而腦脊液中PA1-1表達(dá)無明顯改變。與健康對(duì)照相比,抑郁癥患者血清PAI-1明顯增加(P=0.004),但治療后無明顯改變(圖4)。

  我們的結(jié)果提示,PAI-1在抑郁癥的病理機(jī)制中有重要的作用,它既可能是抗抑郁治療的調(diào)節(jié)因子,也可能是抑郁診斷的生物標(biāo)記物。

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