自1970年鋰鹽被美國食品藥品管理局（U.S.FoodandDrugAdministration,US-FDA）批準(zhǔn)用于躁狂發(fā)作的急性期治療以來，已有11種藥物被US-FDA批準(zhǔn)治療躁狂發(fā)作，3種藥物治療雙相抑郁發(fā)作，6種藥物適應(yīng)于雙相障礙維持期治療。由于國內(nèi)雙相障礙臨床研究匱乏，新版中國雙相障礙防治指南中藥物治療推薦循證醫(yī)學(xué)證據(jù)大多來自國外，尤其在雙相抑郁治療方面。為幫助臨床醫(yī)生合理使用治療指南推薦的藥物，我們就現(xiàn)有的較大樣本隨機(jī)雙盲安慰劑或活性藥物對照研究進(jìn)行綜述，少數(shù)目前尚未被US-FDA批準(zhǔn)治療雙相障礙，但是循證醫(yī)學(xué)證據(jù)充分的藥物也被納入討論，希望為臨床決策提供科學(xué)依據(jù)。

　　一、躁狂發(fā)作藥物治療

　　現(xiàn)有的隨機(jī)雙盲安慰劑對照研究結(jié)果顯示，氯丙嗪、鋰鹽、雙丙戊酸鈉（腸溶片和緩釋片）、卡馬西平緩釋片、卡利拉嗪、氟哌啶醇、奧氮平、喹硫平（速釋片和緩釋片）、阿塞那平、利培酮、帕利哌酮、齊拉西酮、阿立哌唑等單藥治療躁狂發(fā)作和（或）混合發(fā)作療效均明顯優(yōu)于安慰劑，并且不同研究結(jié)果具有一致性。但是綜觀這些研究發(fā)現(xiàn)，各種藥物的臨床有效率有所高低，尤其是一項(xiàng)雙丙戊酸鈉緩釋片的研究結(jié)果為陰性，這不能排除病例納入標(biāo)準(zhǔn)、療效評估工具及判斷標(biāo)準(zhǔn)等混雜因素的影響。在上述藥物中，除氟哌啶醇和帕利哌酮外，其他藥物已被US-FDA批準(zhǔn)治療躁狂發(fā)作；除氯丙嗪、鋰鹽、雙丙戊酸鈉和喹硫平速釋片外，其他藥物還獲批治療雙相障礙混合發(fā)作。由于研究顯示拉莫三嗪和加巴噴丁治療效果未優(yōu)于安慰劑，其他抗驚厥藥治療躁狂發(fā)作的療效有待今后大樣本隨機(jī)雙盲安慰劑對照試驗(yàn)繼續(xù)驗(yàn)證。

　　雖然國內(nèi)一項(xiàng)為期4周的研究提示喹硫平單藥治療雙相障礙急性躁狂有效率明顯高于鋰鹽，但是國外隨機(jī)雙盲活性藥物對照研究并未發(fā)現(xiàn)抗精神病藥與心境穩(wěn)定劑之間、不同抗精神病藥之間，或心境穩(wěn)定劑之間療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這包括阿立哌唑與氟哌啶醇、阿立哌唑與鋰鹽、阿塞那平與奧氮平、奧氮平與氟哌啶醇、奧氮平與雙丙戊酸鈉、帕利哌酮與喹硫平、喹硫平與鋰鹽、喹硫平與氟哌啶醇等。國內(nèi)外研究結(jié)論不一致的原因可能在于研究周期的差異，后者研究多數(shù)為期12周（少數(shù)為6周），眾所周知鋰鹽起效速度（尤其控制興奮激越癥狀）與抗精神病藥相比較慢。此外，國內(nèi)該項(xiàng)研究中鋰鹽治療組因不良事件中止研究的發(fā)生率高（喹硫平治療組未發(fā)生）也會影響研究結(jié)果的解釋。

　　在藥物聯(lián)合治療方面，隨機(jī)雙盲安慰劑對照試驗(yàn)結(jié)果支持多數(shù)抗精神病藥（阿立哌唑、阿塞那平、奧氮平、帕利哌酮緩釋片、喹硫平速釋片或緩釋片、利培酮）與心境穩(wěn)定劑聯(lián)合治療效果均優(yōu)于心境穩(wěn)定劑單藥治療，但齊拉西酮聯(lián)合心境穩(wěn)定劑與心境穩(wěn)定劑單藥（鋰鹽或雙丙戊酸鈉）比較差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，加巴噴丁聯(lián)合鋰鹽和（或）丙戊酸鈉治療躁狂／輕躁狂或混合發(fā)作與安慰劑相比也沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?；谶@些循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，對于上述推薦的心境穩(wěn)定劑或抗精神病藥單藥治療無效的躁狂發(fā)作患者，心境穩(wěn)定劑與抗精神病藥聯(lián)合治療、以及鋰鹽＋（雙）丙戊酸鹽可以作為藥物序貫治療的后序選擇，但是齊拉西酮或加巴噴丁的增效治療方案需要進(jìn)一步研究驗(yàn)證。其中，奧氮平、喹硫平和利培酮與鋰鹽／丙戊酸鈉的聯(lián)合治療已被US-FDA批準(zhǔn)治療躁狂發(fā)作。

　　臨床治療藥物選擇必須綜合考慮療效與安全性的利弊，平衡二者關(guān)系。有2項(xiàng)多治療薈萃分析對抗躁狂藥的有效性與安全性進(jìn)行平衡分級。一項(xiàng)早期的多治療薈萃分析顯示，氟哌啶醇、利培酮、奧氮平、鋰鹽、喹硫平、阿立哌唑、卡巴咪嗪、阿塞那平、丙戊酸鈉和齊拉西酮的抗躁狂效果與安慰劑比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差值為0.20~0.56），而加巴噴丁、拉莫三嗪和托吡酯與安慰劑比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；其中氟哌啶醇與安慰劑差異性最顯著，頭對頭比較其療效也明顯優(yōu)于其他藥物（利培酮、奧氮平除外）；而利培酮與奧氮平療效相似，但是二者療效均優(yōu)于丙戊酸鈉、齊拉西酮、拉莫三嗪、托吡酯和加巴噴丁等療效相對較差的5種藥物；再用任何原因脫落率作為安全性標(biāo)準(zhǔn)來衡量，奧氮平、利培酮和喹硫平比鋰鹽、拉莫三嗪、安慰劑、托吡酯和加巴噴丁具有較好的可接受性。然而，最近一項(xiàng)多治療薈萃分析顯示，這些藥物與安慰劑之間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差值為0.32~0.66），但是除利培酮療效明顯優(yōu)于阿立哌唑和丙戊酸鈉，其他藥物之間療效差異比較并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在安全性方面，阿立哌唑、奧氮平、喹硫平、利培酮和丙戊酸鈉的耐受性比其他藥物好。

　　由于氟哌啶醇、第2代抗精神病藥和心境穩(wěn)定劑的抗躁狂效果位列伯仲之間，大多數(shù)US-FDA批準(zhǔn)治療躁狂發(fā)作的藥物療效相近；除嚴(yán)重病例外，在選擇2種或更多藥物聯(lián)合治療之前，臨床實(shí)踐中我們應(yīng)該首先嘗試鋰鹽、雙丙戊酸鈉、卡馬西平或抗精神病藥單藥治療。與此同時(shí)，急性躁狂／混合發(fā)作的藥物選擇也應(yīng)基于藥物的短期和長期不良反應(yīng)，以及維持期治療效果。如果躁狂癥狀非常嚴(yán)重，心境穩(wěn)定劑和抗精神病藥聯(lián)合治療可以作為首選。電抽搐療法根據(jù)患者病情的嚴(yán)重程度和對藥物的反應(yīng)而定，它可用于躁狂發(fā)作治療的任何階段。

　　二、雙相抑郁發(fā)作藥物治療

　　相對于躁狂發(fā)作，雙相抑郁發(fā)作藥物治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)明顯遜色。迄今為止，僅喹硫平（包括速釋片和緩釋片）、奧氮平-氟西汀合劑和魯拉西酮（單藥或與鋰鹽／丙戊酸鈉聯(lián)合治療）3種藥物被US-FDA批準(zhǔn)用于雙相抑郁的治療，而在國內(nèi)均未獲批適應(yīng)證。但是，隨機(jī)雙盲安慰劑對照研究證實(shí)，部分非US-FDA批準(zhǔn)的藥物有效率明顯高于安慰劑，它們包括雙丙戊酸鈉、拉莫三嗪、奧氮平，以及鋰鹽與拉莫三嗪聯(lián)合治療。盡管R-莫達(dá)非尼（Armodafinil）治療難治性雙相抑郁的既往研究結(jié)果不一致，但是近期2項(xiàng)薈萃分析支持它的有效性，而且轉(zhuǎn)躁率非常低。

　　抗抑郁藥治療雙相抑郁一直存在爭議，不過現(xiàn)有證據(jù)不支持帕羅西汀用于治療雙相抑郁，這也是迄今為止抗抑郁藥治療雙相抑郁是否有效的最佳證據(jù)。在一項(xiàng)喹硫平和帕羅西汀治療雙相抑郁的為期8周隨機(jī)雙盲安慰劑對照試驗(yàn)中，喹硫平速釋劑（600mg/d和300mg/d）緩解雙相障礙Ⅰ型和Ⅱ型患者的抑郁癥狀明顯優(yōu)于安慰劑，但帕羅西?。?0mg/d）與安慰劑的療效比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與之結(jié)果一致，在雙相障礙系統(tǒng)治療強(qiáng)化項(xiàng)目中，心境穩(wěn)定劑治療雙相抑郁無效患者隨機(jī)增加帕羅西汀、安非他酮或安慰劑，結(jié)果顯示2種抗抑郁藥并未達(dá)到增效治療目的。最近一項(xiàng)薈萃分析也提示抗抑郁藥治療雙相抑郁并不優(yōu)于安慰劑或其他藥物。此外，與安慰劑相比，左乙拉西坦、托吡酯、加巴噴丁、甲狀腺素、ω-3脂肪酸聯(lián)合或單藥治療雙相抑郁亦無明顯優(yōu)勢。雖有小樣本研究顯示普拉克索、氯胺酮[一種非競爭性N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate,NMDA）受體拮抗劑]和東莨菪堿治療雙相抑郁有效，但有待大樣本隨機(jī)雙盲安慰劑對照試驗(yàn)予以驗(yàn)證。

　　綜合現(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，魯拉西酮單藥或聯(lián)合治療、拉莫三嗪單藥或聯(lián)合鋰鹽可以作為雙相抑郁的一線治療藥物。對于伴有失眠和焦慮的患者，魯拉西酮和喹硫平治療可能獲益更多。從安全性角度出發(fā)，喹硫平單藥和奧氮平-氟西汀合劑可以作為次選方案。丙戊酸鈉／雙丙戊酸鈉、拉莫三嗪與其他藥物合用應(yīng)作為二線藥物選擇。對上述藥物治療無效的患者，可考慮使用心境穩(wěn)定劑聯(lián)合抗抑郁藥治療，也可考慮使用睡眠促醒劑（R-莫達(dá)非尼，莫達(dá)非尼）、普拉克索增效治療。電抽搐療法同樣根據(jù)患者病情的嚴(yán)重程度和對藥物的反應(yīng)而定，可用于雙相抑郁治療的任何階段。

　　三、雙相障礙維持期藥物治療

　　絕大多數(shù)雙相障礙維持期治療的研究采用復(fù)發(fā)預(yù)防（relapseprevention）設(shè)計(jì)，研究僅納入急性期治療有效的患者，被隨機(jī)分配至同一藥物或安慰劑和（或）另一種活性藥物（一般選擇標(biāo)準(zhǔn)藥物對照）。這類研究設(shè)計(jì)的嚴(yán)重不足之處在于只有少數(shù)開放期的患者進(jìn)入隨機(jī)化階段（符合研究定義的病情穩(wěn)定標(biāo)準(zhǔn)），而隨機(jī)化分組后又僅有少數(shù)患者能夠完成研究觀察時(shí)間，因此其研究結(jié)論不能在臨床中被普遍推廣和應(yīng)用。此外，復(fù)發(fā)預(yù)防研究納入的臨床相（躁狂/抑郁／混合發(fā)作）也不盡相同，這對于未來復(fù)發(fā)的臨床相預(yù)測及療效有一定影響，因此需要區(qū)分不同維持期研究的起始臨床相。迄今為止，鋰鹽、拉莫三嗪、喹硫平和部分雙丙戊酸鈉的研究包括了起始發(fā)作為躁狂相和抑郁相，奧氮平、阿立哌唑、帕利哌酮和利培酮長效針劑僅納入起始發(fā)作為躁狂相。

　　維持期治療研究通常使用從研究開始至任一臨床相復(fù)發(fā)（躁狂/輕躁狂/混合／抑郁發(fā)作）的時(shí)間作為主要觀察指標(biāo)，而分別至躁狂/混合或抑郁復(fù)發(fā)的時(shí)間作為次要觀察指標(biāo)。這些時(shí)間數(shù)據(jù)不僅能夠顯示在指定時(shí)期內(nèi)有多少次復(fù)發(fā)事件發(fā)生，也能提示每個(gè)復(fù)發(fā)事件何時(shí)發(fā)生。以往研究顯示，喹硫平單藥或其與鋰鹽／丙戊酸鹽聯(lián)合治療能夠有效延遲雙相障礙患者的抑郁和躁狂/混合發(fā)作時(shí)間，使抑郁和躁狂/混合復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)均降低70％左右；鋰鹽、阿立哌唑和利培酮長效針劑降低躁狂復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的比例與之接近。鋰鹽和奧氮平也能防止抑郁的復(fù)發(fā)，但它們在預(yù)防躁狂／混合復(fù)發(fā)方面優(yōu)于預(yù)防抑郁復(fù)發(fā)；而拉莫三嗪僅能使抑郁和躁狂復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)降低36%，預(yù)防躁狂復(fù)發(fā)效果明顯不及上述其他藥物。

　　對于雙相障礙維持期優(yōu)化治療應(yīng)考慮患者起始發(fā)作形式。上述證據(jù)表明每種藥物對預(yù)防不同臨床相復(fù)發(fā)的療效不盡相同，每種藥物的耐受性和長期不良反應(yīng)也存在差異性。由于急性期治療的藥物很可能被延續(xù)至維持期，如何選擇急性期治療的藥物顯得尤為重要；而且，大部分患者維持期的治療是從急性躁狂發(fā)作開始，這會增加抑郁復(fù)發(fā)預(yù)防的藥物選擇難度。已被US-FDA批準(zhǔn)用于雙相障礙維持期治療藥物包括阿立哌唑、拉莫三嗪、鋰鹽、奧氮平單藥治療，以及喹硫平、齊拉西酮與鋰鹽／丙戊酸鈉聯(lián)合治療。

　　四、藥物治療安全性與監(jiān)測

　　總體而言，躁狂發(fā)作患者對所有藥物具有良好的耐受性，盡管某些不良反應(yīng)如第2代抗精神病藥所致嗜睡的發(fā)生率明顯高于安慰劑，但不良反應(yīng)很少導(dǎo)致治療中止。與躁狂發(fā)作患者相比，雙相抑郁患者對抗精神病藥的耐受性較差。另外，不同抗精神病藥治療雙相抑郁的不良反應(yīng)存在差異性，例如奧氮平導(dǎo)致≥7％體重增加比例最高，阿立哌唑引起靜坐不能比例最高，而喹硫平和奧氮平引起嗜睡／過度鎮(zhèn)靜比例最高。相比而言，拉莫三嗪、雙丙戊酸鈉和鋰鹽所致的不良反應(yīng)比第2代抗精神病藥物少。由于抗抑郁劑、睡眠促醒劑（普拉克索）有增加轉(zhuǎn)躁狂或輕躁狂的風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)使用這些藥物時(shí)應(yīng)首選強(qiáng)效心境穩(wěn)定劑，譬如鋰鹽、雙丙戊酸鈉或第2代抗精神病藥，并密切監(jiān)測轉(zhuǎn)躁狂/輕躁狂的可能性。長期應(yīng)用第2代抗精神病藥需要監(jiān)測代謝指標(biāo)、催乳素和錐體外系癥狀等。鋰鹽治療需進(jìn)常規(guī)監(jiān)測甲狀腺功能和腎功能，丙戊酸鈉治療需常規(guī)監(jiān)測肝功能。因?yàn)椴煌幬锏牟涣挤磻?yīng)、同一藥物在雙相障礙不同治療期的不良反應(yīng)存在差異，所以治療開始前需權(quán)衡利痹并告知患者，以降低停藥率和治療不依從性。

　　五、總結(jié)與展望

　　對于急性躁狂發(fā)作，不管是單藥治療還是聯(lián)合治療，已有多種方案可供選擇；但是，雙相抑郁以及雙相障礙維持期的藥物治療仍存在挑戰(zhàn)性。首先，超適應(yīng)證的藥物將會繼續(xù)用于治療雙相抑郁，但需權(quán)衡獲益與風(fēng)險(xiǎn)。其次，由于每項(xiàng)研究的入組標(biāo)準(zhǔn)較為嚴(yán)格，以及制藥公司資助的研究是以療效為目的，現(xiàn)有研究結(jié)論仍存在一定局限性。迄今為止，僅有少數(shù)藥物在"真實(shí)世界"的雙相障礙患者中進(jìn)行了大樣本研究。本文所提及的研究中，大多數(shù)有共病的患者（尤其是共病物質(zhì)濫用患者）都被排除在外。譬如，有研究顯示鋰鹽、丙戊酸鈉和拉莫三嗪3種藥物聯(lián)合治療快速循環(huán)型雙相障礙共病物質(zhì)濫用的效果與鋰鹽、丙戊酸鈉和安慰劑聯(lián)合治療效果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。喹硫平治療雙相抑郁共病患者的療效與安慰劑比較差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。再者，除了輔助治療外，所有雙相障礙藥物臨床試驗(yàn)沒有采取序貫治療設(shè)計(jì)，這意味著在首選治療失敗后，如何選擇第2種或第3種藥物就難以決策。因此，雙相障礙藥物治療需要根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)和循證證據(jù)以尋求個(gè)體化的治療方案。